库欣综合征诊治进展课件

库欣综合征库欣综合征诊治进展和阜外经验诊治进展和阜外经验马文君国家心血管病中心 高血压诊治中心中国医学科学院阜外心血管病医院1库欣综合征诊治进展和阜外经验马文君1目录uCS定义、遗传及流行病学uCS病因uCS诊断和治疗目录CS定义、遗传及流行病学跨界的神外之父lMedscape“历史上50位最有影响力的医生”第16位l“在他之前，动脑外科手术的病人十有八九都要丧命，而在他之后，十有八九都能得救。”l担任库欣秘书多年的MadelineStanton：垂体是“老爷子的初恋，也是他唯一的真爱”l最早将血压计引进美国医学界的人l1926年凭威廉奥斯勒爵士的传记（其导师，No.1）获普利策奖（HarveyCushing，18691939）跨界的神外之父Medscape“历史上50位最有影响力的医库欣综合征定义l是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征41932年，库欣发表论文垂体嗜碱细胞腺瘤及其临床表现（垂体嗜碱细胞增生）“一种综合征，包括令人痛苦的肥胖、多毛、闭经、第二性征过度发育，伴有轻度脑积水和脑压增高”。库欣综合征定义是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，库欣综合征可包含于以下疾病uMEN1u家族性孤立性垂体腺瘤(AIP)uMcCune-Albrightsyndrome(GNAS)uCarneycomplex(PRKAR1A)uMEN4(CDKN1B)FrontEndocrinol(Lausanne).2016Aug30;7:111库欣综合征可包含于以下疾病MEN1FrontEndocri遗传及流行病学l年发病率为2-3/106，其患病率约40/106l约75的Cushing综合征患者有高血压l常显；PDE11A、PDE8B、PRKAR1A、ARMC5、AIP、MEN1遗传及流行病学年发病率为2-3/106，其患病率约40/10病因分类和相对患病率病因分类患病率一、内源性CS1、ACTH依赖性CS垂体性CS（库欣病）60%-70%异位ACTH综合征15%-20%异位CRH综合征罕见2、ACTH非依赖性CS肾上腺皮质腺瘤10%-20%肾上腺皮质腺癌2%-3%ACTH非依赖性大结节增生（AIMAH）2%-3%原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）罕见二、外源性CS1、假CS大量饮酒抑郁症肥胖症2、药源性CS病因分类和相对患病率病因分类患病率一、内源性CS1、ACTHCS诊断思路重点筛查人群筛查试验LDSTACTHHDST影像学检查12CS诊断思路重点筛查人群筛查试验ACTH12库欣综合征重点筛查人群年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；具有CS的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；肾上腺意外瘤。库欣综合征重点筛查人群1414库欣综合征儿童发育异常AgrowthchartdiagnosticofpatientwithCushingsyndrome:thereisnootherpediatricdiseasewhereprogressiveaccelerationofsignificantweightgainisaccompaniedbyadeclineofgrowthvelocitydowntocompletestagnationofgrowth(whileweightgaincontinuesunabated).Thechallengeistodiagnosethediseaseintheearlyphasesofthesegrowthchartchanges.15库欣综合征儿童发育异常Agrowthchartdiag老年库欣一例老年库欣一例老年库欣一例老年库欣一例l李XX，女，29岁l肥胖3年，活动后气促伴浮肿1月，加重2周l银屑病10年l近3年月经不规律，7/1-6月l父患高血压lPE：BP160/100(双)，HR72bpm，律齐，双肺清，体貌特征见图Case：特殊体征：特殊体征18李XX，女，29岁Case：特殊体征18Case：特殊体征：特殊体征19Case：特殊体征19库欣筛查流程2008国际内分泌学会22库欣筛查流程2008国际内分泌学会22假性皮质醇增多症可能有库欣综合征的部分临床表现妊娠抑郁和其他精神状态酒精依赖糖皮质激素抵抗肥胖并发症糖尿病控制不良无库欣综合征的任何临床特征生理应激营养不良、神经性厌食慢性激烈运动下丘脑性闭经皮质醇结合球蛋白过剩（血清而非尿皮质醇水平升高）尽管库欣综合征在上述情况中存在的可能性不大，但在罕见情况下亦是可以存在的。若患者的临床可疑指数高（尤其是第一组患者），仍须进行筛查及确诊试验假性皮质醇增多症可能有库欣综合征的部分临床表现妊娠抑郁和其他24小时尿游离皮质醇小时尿游离皮质醇检测方法：检测方法：l留取24h全部尿量进行皮质醇水平检测。记录24h总尿量,混匀后留取约510ml尿液送检。l告知患者不要过多饮水。l留尿期间避免使用包括外用软膏在内的任何剂型的肾上腺糖皮质激素类药物。（72h）l因UFC变异很大,故至少应该检测2次24hUFC。24小时尿游离皮质醇检测方法：24小时尿游离皮质醇小时尿游离皮质醇u结果分析：结果分析：l推荐使用各实验室的正常上限做为阳性标准。l因大多数儿童患者的体重接近成人体重(45kg),故成人的24hUFC的正常范围也适用于儿童患者。l饮水量过多(5L/d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态（见表）都会使UFC升高而出现假阳性结果。lGFR95、特异性约80；*中国库欣病诊治专家共识(2015)/中国垂体腺瘤协作组过夜1mgDST需要2天时间，第1天晨8：00取血(对照)后特殊人群孕中晚期孕中晚期UFC高于正常上限高于正常上限3倍倍-CS孕期地米对血和尿皮质醇抑制减弱，推荐应用孕期地米对血和尿皮质醇抑制减弱，推荐应用UFC抗癫痫药物通过抗癫痫药物通过CYP3A4诱导肝酶对地塞米松的清除增诱导肝酶对地塞米松的清除增加而导致加而导致DST假阳性假阳性对严重肾功能衰竭的患者筛查时建议用对严重肾功能衰竭的患者筛查时建议用1mg过夜地塞过夜地塞米松抑制试验而非米松抑制试验而非UFC皮质醇水平升高幅度较小，皮质醇水平升高幅度较小，UFC可能正常，应选可能正常，应选DST或午夜血清或者唾液皮质醇或午夜血清或者唾液皮质醇2011库欣综合征专家共识特殊人群孕中晚期UFC高于正常上限3倍-CS抗癫痫药物通过C病因诊断u血浆促肾上腺皮质激素浓度（ACTH）：鉴别ACTH依赖性和非依赖性CS；u大剂量DST：鉴别库欣病和异位ACTH综合征。u促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验：鉴别库欣病和异位ACTH综合征u去氨加压素（DDAVP）兴奋试验：CRH兴奋试验的替代试验，但诊断敏感性和特异性均低于前者。病因诊断血浆促肾上腺皮质激素浓度（ACTH）：鉴别ACTH依ACTH8：00（9：00）am：uACTH20pgml(4pmoLL)则提示为ACTH依赖性库欣综合征ACTH8：00（9：00）am：亚临床库欣userumcortisol1.8g/dL（日本既往3.0）afterapositiveresponsetoa1-mgdexamethasonesuppressiontestualowmorningadrenocorticotropichormone(ACTH)level(10pg/mL)ualossofthediurnalserumcortisolrhythm.InternMed.2018Sep1;57(17):2467-2472.亚临床库欣serumcortisol1.8g/dL亚临床库欣NewdiagnosticcriteriaofadrenalsubclinicalCushingssyndrome:opinionfromtheJapanEndocrineSocietyuSerumcortisol5g/dLaftera1-mgDSTaloneisconsideredsufficienttojudgeautonomouscortisolsecretionforthediagnosisofSCSuClinicalevidencesuggeststhatserumcortisol1.8-2.9g/dLaftera1-mgDSTisnotalwaysnormal,socaseswhomeetthecutoffvalueaswellasabasalACTHlevel10pg/mL(orpoorACTHresponsetoCRH)andnocturnalserumcortisol5g/dLareproposedtohaveSCS.usurgeryifcasesshowserumcortisol5g/dLaftera1-mgDST(oraredisheartenedbytreatment-resistantproblems)orsuspiciouscasesofadrenalcancerEndocrJ.2018Apr26;65(4):383-393亚临床库欣Newdiagnosticcriteria大剂量DST方法u(1)口服地塞米松2mg，每6小时1次，服药2天，即8mg天2天的经典大剂量DST，于服药前和服药第二天测定24hUFC或尿17一OHCS；u(2)单次0:00点口服8mg地塞米松的过夜大剂量DST；u(3)静脉注射地塞米松47mg的大剂量DST法；u后两种方法于用药前、后测定血清皮质醇水平进行比较u该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征大剂量大剂量DST大剂量DST方法(1)口服地塞米松2mg，每6小时1次，服大剂量大剂量DST-结果判断结果判断u如用药后如用药后24hUFC、24h尿尿17一一OHCS或血皮或血皮质醇水平被抑制超过对照值的质醇水平被抑制超过对照值的50则提示为库则提示为库欣病，反之提示为异位欣病，反之提示为异位ACTH综合征综合征大剂量DST-结果判断如用药后24hUFC、24h尿定位检查u鞍区鞍区MRI：正常人群中：正常人群中MRI检出垂体瘤的比例亦有检出垂体瘤的比例亦有10%u肾上腺肾上腺CT：增强、三维重建：增强、三维重建u双侧岩下窦插管取血双侧岩下窦插管取血(bilateralinferiorpetrosalsinussampling，BIPSS)：u异位异位ACTH综合征病灶定位的特殊检查综合征病灶定位的特殊检查定位检查鞍区MRI：正常人群中MRI检出垂体瘤的比例亦有1018F-FDGPETCTu正常垂体位于本底较低的鞍区，正常垂体组织对18F-FDG的摄取较低,垂体腺瘤对其摄取高于周围组织u怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时，或在术后复发而CT、MRI很难与术后改变区分时，可选用中国库欣病诊治专家共识(2015).中华医学杂志，2016，96（11）JNeurosurg.2015Apr;122(4):791-718F-FDGPETCT正常垂体位于本底较低的鞍区，正常18F-FDGPETCTOncolLett.2016Jul;12(1):69-72.4218F-FDGPETCTOncolLett.201618F-FDGPETCTRevEspMedNuclImagenMol.2016Mar-Apr;35(2):118-20.18F-FDGPETCTRevEspMedNucl生长抑素受体显像(SRS)u异位分泌ACTH的神经内分泌肿瘤组织高度表达SSTR，将放射性核素标记的奥曲肽/喷曲肽引人体内，能与肿瘤细胞表面的SSTR特异性、高亲和力结合，使异位肿瘤显像。BMCCancer.2006Apr27;6:108生长抑素受体显像(SRS)异位分泌ACTH的神经内分泌肿瘤周期性库欣（CyclicCS）u1956年发现,非常罕见u目前发现的周期性CS的周期由12小时到86天不等uCCS目前尚无统一的诊断标准,一般认为CCS的诊断应符合以下3点:至少1次发作时能达到CS的诊断标准;皮质醇水平呈周期性波动,且至少观察到3个波峰和2个波谷(波峰时皮质醇水平应超过正常值高限);排除其他病因(假性CS、医源性CS等)u所有引起皮质醇增多症的病因,均可以表现为CCSu病因不明周期性库欣（CyclicCS）1956年发现,非常罕见周期性库欣（CyclicCS）检测u午夜唾液皮质醇(nocturnalsalivarycortisol,NSC)稳定性好,可在室温、4及-20分别保存7天、1月以及3个月以上u清晨尿皮质醇/肌酐连续留取24hUFC标本的操作费时费力,Atkinson等建议连续28天留取晨尿标本检测尿皮质醇/肌酐值u头发节段皮质醇根据头发长度的不同,可以检测出过去数月甚至数年的皮质醇水平ClinEndocrinol(Oxf).2011Jul;75(1):27-30周期性库欣（CyclicCS）检测午夜唾液皮质醇(noctLegendsindicatethedatesthehairsampleswerecollected,theretrospectivetimecourseisassignedbasedonanassumedaveragehairgrowthrateof1cm/month.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010Feb;118(2):133-8KoreanJInternMed.2016Jan;31(1):184-7周期性库欣（CyclicCS）检测清晨尿皮质醇/肌酐 48Legendsindicatethedatesthe库欣综合征治疗u手术治疗手术治疗u放射治疗：放射治疗：分次体外照射治疗或立体定向放射治疗后分次体外照射治疗或立体定向放射治疗后35年内可使约年内可使约50一一60患者的高皮质醇血症得到患者的高皮质醇血症得到控制控制库欣综合征治疗手术治疗药物进展类固醇生成抑制剂和糖皮质激素拮抗剂u甲吡酮，酮康唑u米非司酮uLCI699(osilodrostat)类似metyraponeufluconazole，类似酮康唑u酮康唑左旋对映异构体III期临床POMCPOMC转录抑制因子转录抑制因子u生长抑素类似物帕西瑞肽与多巴胺类似物卡麦角林u维甲酸药物进展类固醇生成抑制剂和糖皮质激素拮抗剂库欣综合征诊治进展课件同时分泌过量ALD和CORFH-III合并Cushing综合征 病史病史l患者2岁发现严重高血压、低血钾症l20岁时发现醛固酮增多、皮质醇增多l双侧肾上腺皮质增生，接受了左肾上腺切除术 Panel Panel基因检测基因检测l我们报导了同时具有严重的原发性醛固酮增多症和Cushing综合征的FH-III新表型，患者携带KCNJ5的杂合性胚系突变 p.Glu145Gln，而 患 者 肾 上 腺ARMC5,PRKAR1A,PDE8B,PDE11A,和PRKACA基因、-catenin，以及P53免疫活性都均正常。52Tong Anli,Cai Jun et al.JClinEndocrinolMetab.2016Nov;101(11):4290-4297.同时分泌过量ALD和COR病史52TongAnli,分别分泌过量ALD（R）和COR（L）EndocrinolMetab2015;30:607-613女，31y，因高血压及双肾上腺占位入院无Cushing体貌特征ARR+，盐水负荷+过夜+，LDST+右侧部分切除BP，K，ALD-左侧全切COR-分别分泌过量ALD（R）和COR（L）Endocrinol同时分泌过量ALD和COR同时分泌过量ALD和COR小结小结重视全面查体，抓住蛛丝马迹重视全面查体，抓住蛛丝马迹注意各种检查手段适用范围和局限性，合理选择注意各种检查手段适用范围和局限性，合理选择严格按照诊断流程进行，矛盾就是亮点严格按照诊断流程进行，矛盾就是亮点高度怀疑患者，单次检查阴性应随访复查高度怀疑患者，单次检查阴性应随访复查57小结重视全面查体，抓住蛛丝马迹57THANKS58THANKS58