抗磷脂综合征发病机制和治疗课件

抗磷脂综合征发抗磷脂综合征发病机制和治疗病机制和治疗抗磷脂综合征发病机制和治疗已完成的研究抗磷脂综合征抗磷脂综合征(APS):(APS):反复动脉、静脉血栓反复动脉、静脉血栓 习惯性流产习惯性流产 血小板减少血小板减少 抗磷脂抗体抗磷脂抗体 (aPL)(aPL)a.a.抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体 (aCL)(aCL)b.b.狼疮抗凝物狼疮抗凝物 (LAC)(LAC)已完成的研究抗磷脂综合征(APS):抗磷脂综合征发病机制和治疗课件抗磷脂综合征发病机制和治疗课件抗磷脂综合征发病机制和治疗课件抗磷脂综合征发病机制和治疗课件历史回顾历史回顾HughesHughes等（等（等（等（19831983）报道）报道）报道）报道BFP-STSBFP-STSBFP-STSBFP-STS、LALA与与与与APSAPS临床表现相关，建立了临床表现相关，建立了临床表现相关，建立了临床表现相关，建立了ELISAELISA方法检测方法检测方法检测方法检测aPLaPL19551955年发现年发现年发现年发现 狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（LA)LA)1952年发现梅毒血清学试验假阳性（BFP-STS）19871987年正式命名年正式命名APSAPS19061906年发现心磷脂年发现心磷脂19901990年发现年发现 2-GP2-GP目前发现多种与磷脂目前发现多种与磷脂结合的血浆蛋白结合的血浆蛋白带负电、两性、中性等带负电、两性、中性等多种磷脂多种磷脂19861986年一度被称为年一度被称为抗心磷脂抗体综合征抗心磷脂抗体综合征历史回顾Hughes等（1983）报道BFP-STS、LA与抗磷脂抗体概念的演变抗磷脂抗体概念的演变n n1952年发现梅毒血清学试验假阳性n n19551955年发现狼疮抗凝物（年发现狼疮抗凝物（LA)LA)n n心磷脂心磷脂 (1983 Harris)(1983 Harris)n n19901990年年B B2 2糖蛋白糖蛋白-1-1 n n凝血酶原凝血酶原 /凝血酶凝血酶n n蛋白蛋白 C,C,蛋白蛋白 S S 和和ThrombomodulinThrombomodulinn n其他血浆凝血因子其他血浆凝血因子抗磷脂抗体概念的演变1952年发现梅毒血清学试验假阳性流行病学 n n在正常志愿者中，在正常志愿者中，10%10%可出现一过性低滴度的抗心磷脂可出现一过性低滴度的抗心磷脂抗体，少于抗体，少于1%1%存在中到高滴度抗心磷脂抗体或狼疮抗存在中到高滴度抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物试验阳性。随着年龄增长，凝物试验阳性。随着年龄增长，aPLaPL阳性率有所增加。阳性率有所增加。10%10%40%40%的的SLESLE患者以及将近患者以及将近20%20%的的RARA患者抗磷脂抗患者抗磷脂抗体试验阳性。体试验阳性。n n有研究结果显示有研究结果显示:在在aPLaPL阳性而无症状（无既往血栓事阳性而无症状（无既往血栓事件或异常妊娠）的患者血栓年发生率为件或异常妊娠）的患者血栓年发生率为0 04%4%；其中合；其中合并其他自身免疫性疾病如并其他自身免疫性疾病如SLESLE时，患者血栓事件的发生时，患者血栓事件的发生率较高。抗磷脂抗体滴度越高，发生血栓的危险性也越率较高。抗磷脂抗体滴度越高，发生血栓的危险性也越大，存在遗传性或获得性血栓易发因素的患者形成血栓大，存在遗传性或获得性血栓易发因素的患者形成血栓的风险也更大。的风险也更大。10%10%的初次血栓患者存在抗磷脂抗体阳的初次血栓患者存在抗磷脂抗体阳性，尤其是年轻患者，阳性率可达性，尤其是年轻患者，阳性率可达29%29%，有过，有过3 3次或次或3 3次次以上流产史的女性患者以上流产史的女性患者20%20%为抗磷脂抗体阳性。为抗磷脂抗体阳性。14%14%反反复静脉血栓的患者存在抗磷脂抗体复静脉血栓的患者存在抗磷脂抗体。流行病学 在正常志愿者中，10%可出现一过性低滴度的抗心磷可能的发病机制可能的发病机制n naPL对EC的影响n naPL促进凝血可能的发病机制aPL对EC的影响n n抗磷脂抗体的主要抗原并非磷脂，而是血浆中一种磷脂结合蛋白抗磷脂抗体的主要抗原并非磷脂，而是血浆中一种磷脂结合蛋白 2 2GPIGPI（即载脂蛋白（即载脂蛋白HH）。）。2 2GPIGPI在人体循环中的正常浓度为在人体循环中的正常浓度为200mg/ml200mg/ml，属于补体属于补体调控蛋白家族成员，有调控蛋白家族成员，有5 5个重复功能区和不同等位基因。第个重复功能区和不同等位基因。第5 5功能区的八肽结功能区的八肽结构和各功能区的半胱氨酸键为结合磷脂以及产生抗原性所必需的结构；第构和各功能区的半胱氨酸键为结合磷脂以及产生抗原性所必需的结构；第1 1功功能区具有激活血小板的功能位点。在体内能区具有激活血小板的功能位点。在体内 2 2GPIGPI与活化或者凋亡细胞（包括与活化或者凋亡细胞（包括滋养层细胞、血小板和内皮细胞）的细胞膜上磷脂酰丝氨酸结合，从而可能滋养层细胞、血小板和内皮细胞）的细胞膜上磷脂酰丝氨酸结合，从而可能在清除凋亡细胞以及生理抗凝中发挥作用。在清除凋亡细胞以及生理抗凝中发挥作用。n n抗磷脂抗体还针对一些相对特异性不高的抗原，（凝血酶原、膜联蛋白抗磷脂抗体还针对一些相对特异性不高的抗原，（凝血酶原、膜联蛋白V V、蛋白蛋白C C、蛋白、蛋白S S、高和低分子量激肽原、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、凝血因、高和低分子量激肽原、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、凝血因子子VIIVII、凝血因子、凝血因子XIXI、凝血因子凝血因子XIIXII、补体成分、补体成分C4C4和补体因子和补体因子HH）。）。n n通过分子模拟，感染因素可诱导易感人群形成致病性自身免疫性抗磷脂抗通过分子模拟，感染因素可诱导易感人群形成致病性自身免疫性抗磷脂抗体。而梅毒、非梅毒螺旋体、伯氏疏螺旋体、人类免疫缺陷病毒体。而梅毒、非梅毒螺旋体、伯氏疏螺旋体、人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)、钩端、钩端螺旋体及寄生虫等感染诱导形成的抗磷脂抗体通常能与磷脂直接结合，为螺旋体及寄生虫等感染诱导形成的抗磷脂抗体通常能与磷脂直接结合，为 2 2GPIGPI非依赖性抗体。药物（如氯丙嗪、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、苯妥英）和非依赖性抗体。药物（如氯丙嗪、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、苯妥英）和恶性肿瘤（如淋巴增生性疾病）诱导产生的抗磷脂抗体也为恶性肿瘤（如淋巴增生性疾病）诱导产生的抗磷脂抗体也为 2 2GPIGPI非依赖性。非依赖性。相反，自身免疫性抗磷脂抗体（如抗心磷脂抗体），通过结合相反，自身免疫性抗磷脂抗体（如抗心磷脂抗体），通过结合 2 2GPIGPI或其他磷或其他磷脂结合蛋白而与带负电荷的磷脂结合，为脂结合蛋白而与带负电荷的磷脂结合，为 2 2GPIGPI依赖性抗磷脂抗体。依赖性抗磷脂抗体。抗磷脂抗体的主要抗原并非磷脂，而是血浆中一种磷脂结合蛋白抗磷脂抗体很可能通过多种机制参与血栓形成的发生，当血小抗磷脂抗体很可能通过多种机制参与血栓形成的发生，当血小板、内皮细胞、滋养层细胞活化或凋亡时，带负电荷的磷脂酰板、内皮细胞、滋养层细胞活化或凋亡时，带负电荷的磷脂酰丝氨酸从细胞膜内侧移行到原本电中性的细胞膜外侧。之后，丝氨酸从细胞膜内侧移行到原本电中性的细胞膜外侧。之后，循环中的循环中的 2 2GPIGPI与磷脂酰丝氨酸结合，然后抗磷脂抗体与与磷脂酰丝氨酸结合，然后抗磷脂抗体与 2 2GPIGPI二聚体结合。二聚体结合。抗磷脂抗体与抗磷脂抗体与 2 2GPIGPI二聚体结合后，能激活胞外补体系统；二聚体结合后，能激活胞外补体系统；C5aC5a和抗磷脂抗体可能通过结合膜表面和抗磷脂抗体可能通过结合膜表面C5aC5a和和 2 2GPIGPI受体，促发受体，促发胞内信号转导；进而招募和活化炎症效应细胞，包括单核细胞、胞内信号转导；进而招募和活化炎症效应细胞，包括单核细胞、中性粒细胞以及血小板，导致释放促炎症因子，如肿瘤坏死因中性粒细胞以及血小板，导致释放促炎症因子，如肿瘤坏死因子（子（TNFTNF）、氧化剂、蛋白酶等，诱导出现血栓前状态。能与）、氧化剂、蛋白酶等，诱导出现血栓前状态。能与 2 2GPIGPI结合蛋白偶联，并将偶联信号从细胞膜传导至细胞核的结合蛋白偶联，并将偶联信号从细胞膜传导至细胞核的受体仍未明确，而且不同细胞中介导信号转导的受体也可能存受体仍未明确，而且不同细胞中介导信号转导的受体也可能存在差异。目前认为可能的信号转导膜受体包括载脂蛋白在差异。目前认为可能的信号转导膜受体包括载脂蛋白ER2ER2（低密度脂蛋白受体超家族成员）、膜联蛋白（低密度脂蛋白受体超家族成员）、膜联蛋白A2A2和和TollToll样受体。样受体。核因子核因子BB和和p38p38丝裂原活化蛋白激酶可能参与细胞内信号级联丝裂原活化蛋白激酶可能参与细胞内信号级联放大反应放大反应。抗磷脂抗体很可能通过多种机制参与血栓形成的发生，当血小板、内抗磷脂综合征发病机制和治疗课件抗磷脂综合征发病机制和治疗课件抗磷脂综合征发病机制和治疗课件N Engl J Med 2013;368:1033-44N Engl J Med 2013;368:1033-44.N Engl J Med 2013;368:1033-44.临床表现临床表现抗磷脂综合征发病机制和治疗课件 APS APS的血栓临床表现的血栓临床表现 累及血管累及血管累及血管累及血管 临床表现临床表现临床表现临床表现 静脉静脉静脉静脉 肢体肢体肢体肢体 深静脉血栓深静脉血栓深静脉血栓深静脉血栓;血栓性静脉炎血栓性静脉炎血栓性静脉炎血栓性静脉炎 脑脑脑脑 中枢静脉窦血栓中枢静脉窦血栓中枢静脉窦血栓中枢静脉窦血栓 肝脏肝脏肝脏肝脏 大静脉大静脉大静脉大静脉 Budd-ChaiarisBudd-ChaiarisBudd-ChaiarisBudd-Chaiaris综合证综合证综合证综合证 小静脉小静脉小静脉小静脉 肝肿大肝肿大肝肿大肝肿大;酶升高酶升高酶升高酶升高 肾脏肾脏肾脏肾脏 肾静脉血栓肾静脉血栓肾静脉血栓肾静脉血栓 肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺 中央静脉血栓中央静脉血栓中央静脉血栓中央静脉血栓;出血出血出血出血;梗死梗死梗死梗死 AddisonsAddisonsAddisonsAddisons病病病病;肾上腺机能减退肾上腺机能减退肾上腺机能减退肾上腺机能减退 肺肺肺肺 肺血管栓塞肺血管栓塞肺血管栓塞肺血管栓塞;毛细血管炎毛细血管炎毛细血管炎毛细血管炎;肺出血肺出血肺出血肺出血;肺高压肺高压肺高压肺高压 大静脉大静脉大静脉大静脉 上上上上/下腔静脉综合征下腔静脉综合征下腔静脉综合征下腔静脉综合征 皮肤皮肤皮肤皮肤 网状青紫网状青紫网状青紫网状青紫;皮下结节皮下结节皮下结节皮下结节 眼眼眼眼 视网膜静脉血栓视网膜静脉血栓视网膜静脉血栓视网膜静脉血栓 APS的血栓临床表现 动脉动脉动脉动脉 肢体肢体 缺血缺血;坏疽坏疽 脑脑 大血管大血管 中风中风;短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作;Sneddons;Sneddons 综合征综合征 小血管小血管 急性缺血性脑病急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆多发性脑梗塞性痴呆 心脏心脏 大血管大血管 心肌梗塞心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞静脉搭桥术后再梗塞 小血管小血管 急性急性 循环衰竭循环衰竭;心脏停搏心脏停搏 慢性慢性 心肌肥厚心肌肥厚;心律失常心律失常;心动过缓心动过缓 肾脏肾脏 大血管大血管 肾动脉血栓肾动脉血栓;肾梗塞肾梗塞 小血管小血管 肾血栓性微血管病肾血栓性微血管病 肝脏肝脏 肝梗塞肝梗塞 主动脉主动脉 主动脉弓主动脉弓 主动脉弓综合征主动脉弓综合征 腹主动脉腹主动脉 跛行跛行 皮肤皮肤 指端坏疽指端坏疽;慢性下肢溃疡慢性下肢溃疡;类血管炎样斑类血管炎样斑 眼眼 视网膜动脉和小动脉血栓视网膜动脉和小动脉血栓 动脉抗磷脂综合征发病机制和治疗课件抗磷脂综合征发病机制和治疗课件23232323研究内容研究内容研究内容研究内容研究内容研究内容C4dC4dC4dC4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓研究结果研究结果研究结果研究结果 n n免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。图图2 2 补体片段补体片段C4dC4d肾小球沉积的光镜下表现肾小球沉积的光镜下表现 400400A A：肾小球无：肾小球无C4dC4d沉积；沉积；B B：轻度到中度肾小球：轻度到中度肾小球C4dC4d沉积；沉积；C C：重度肾小球：重度肾小球C4dC4d沉积沉积2323研究内容C4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓研究2424研究内容研究内容研究内容研究内容研究内容研究内容 LN LN患者肾小球患者肾小球患者肾小球患者肾小球C4dC4d沉积与血清沉积与血清沉积与血清沉积与血清IgGIgG型抗型抗型抗型抗2GPI2GPI抗体抗体抗体抗体2424Shen Y,Yang CD,et al.Shen Y,Yang CD,et al.Lupus,2010Lupus,201024研究内容 LN患者肾小球C4d沉积与血清IgG型抗实验室诊断实验室诊断n naCLn nLAn nAnti-b2GP1n nAbtoThrombin/PT,Plasmin,t-PA,ProteinC.实验室诊断aCLAPSAPS的分类的分类n n原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS)n n继发性抗磷脂抗体综合征（SAPS)n n恶性抗磷脂综合征（）APS的分类原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS)APSAPSAPSAPS的分类标准（的分类标准（的分类标准（的分类标准（SapporoSapporoSapporoSapporo修正标准）修正标准）修正标准）修正标准）（2006200620062006年年年年SydneySydneySydneySydney-11-11-11-11thththth international APS international APS international APS international APS）临床标准临床标准临床标准临床标准血管栓塞血管栓塞血管栓塞血管栓塞 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1 1 1 1次；由影像次；由影像次；由影像次；由影像/多普勒多普勒多普勒多普勒/组织病理证实的血栓形组织病理证实的血栓形组织病理证实的血栓形组织病理证实的血栓形成（浅表成（浅表成（浅表成（浅表V V V V血栓除外）；组织病理证实血栓除外）；组织病理证实血栓除外）；组织病理证实血栓除外）；组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变血栓形成的血管无明显的炎症改变血栓形成的血管无明显的炎症改变血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠异常妊娠异常妊娠异常妊娠 a)a)a)a)1 1 1 1次无法解释的形态学正常（次无法解释的形态学正常（次无法解释的形态学正常（次无法解释的形态学正常（B B B B超超超超/胎儿直接检验）的胎儿在妊娠胎儿直接检验）的胎儿在妊娠胎儿直接检验）的胎儿在妊娠胎儿直接检验）的胎儿在妊娠10101010周以后死亡，周以后死亡，周以后死亡，周以后死亡，b b b b）3434周由于严重的先兆子痫周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生胎盘功能不全而发生1 1次的早产（胎儿次的早产（胎儿 相态正常）相态正常）c c）3 3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因体的原因实验室检查实验室检查实验室检查实验室检查 1 1 1 1）IgG-aCL/IgM-aCL IgG-aCL/IgM-aCL IgG-aCL/IgM-aCL IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平（中、高水平（中、高水平（中、高水平40GP/MP40GP/MP40GP/MP40GP/MP）2 2次，时间间隔次，时间间隔6 6周；周；2 2）LALA阳阳性性 狼疮抗凝物狼疮抗凝物狼疮抗凝物狼疮抗凝物(LA)(LA)(LA)(LA)阳性阳性阳性阳性2 2次，时间间隔次，时间间隔6 6周周;3);3)IgG/IgMIgG/IgM类类anti-Beta2-GP1(+)anti-Beta2-GP1(+)确诊条件确诊条件确诊条件确诊条件 1 1 1 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标APS的分类标准（Sapporo修正标准）标准的附注标准的附注n n诊断时要避免诊断时要避免aPLaPL阳性与临床表现间的时间少于阳性与临床表现间的时间少于1212周或大于周或大于5 5年年n n有关血栓的定义：注明有关血栓的定义：注明(a)(a)存在存在(b)(b)不存在其他遗传不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素或获得性的致血栓的因素如有以下因素应标明：男如有以下因素应标明：男5555；女；女6565；高血压；高血压；糖尿病；高糖尿病；高LDLLDL；低；低HDLHDL；吸烟；吸烟；BMI30;BMI30;微量微量白蛋白尿；白蛋白尿；GFR60;GFR11实验标准；实验标准；IIa:LA;IIa:LA;IIb:ACLIIb:ACL；IIcIIc：anti-beta2-GP1anti-beta2-GP1标准的附注诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周SydneySydney-11-11-11-11thththth international APS international APS international APS international APS的有一些观点的有一些观点的有一些观点的有一些观点n n建议不用SecondaryAPS.因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdiseasen nProbableAPS:1）aPL（+）无诊断标准上的临床表现2）有临床表现但无标准上的aPL(+),其他种aPL(+)Sydney-11th international APS的问题1-1-非非APSAPS分类标准的症状？分类标准的症状？n n尽管没被列入分类标准，有以下情况应考虑APS可能：n n心脏瓣膜病网状青斑血小板减少肾脏病神经精神症状问题1-非APS分类标准的症状？问题2-APS2-APS是独立的疾病？是独立的疾病？n nAPS绝大多数是继发于SLE，许多原发性APS在以后出现SLE的表现n n我们115例APS的分析，83.5%-SLE13.5%为原发（其中今年又有3例符合SLE）n nAPS为SLE的forerunner?PrimaryantiphospholipidsyndromeastheforerunnerofPrimaryantiphospholipidsyndromeastheforerunnerofsystemiclupuserythematosusLupus2007;16systemiclupuserythematosusLupus2007;16；324-328324-328问题2-APS是独立的疾病？APS绝大多数是继发于SLE，许问题3-3-针对凝血相关因子的抗体的意义？针对凝血相关因子的抗体的意义？n naCL、B2GP1抗体均未较合理的解释Ab-血栓的机制n n针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实-Ab可以诱发血栓Yang CD,et al.J Immunol 2004.165;243-258Yang CD,et al.J Immunol 2004.165;243-258Chen XX,Yang CD et at.J Immunol 2007,178Chen XX,Yang CD et at.J Immunol 2007,178Wen Ao,Cheng-de Yang et alWen Ao,Cheng-de Yang et al Rheumatol Int.2010,13;Rheumatol Int.2010,13;）问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义？aCL、B2GP1抗体SydneySydney-11-11-11-11thththth international APS international APS international APS international APS的有一些观点的有一些观点的有一些观点的有一些观点n n原发和继发APS在APS方面的表现上无明显区别n n建议不用SecondaryAPS.因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdiseaseSydney-11th international APS的抗磷脂综合征发病机制和治疗课件抗磷脂综合征发病机制和治疗课件Case 1Case 1Case 1CAPS CAPS 的分类标准的分类标准AshersonAshersonAshersonAsherson，Lupus Lupus Lupus Lupus(2003)12,530534.(2003)12,530534.(2003)12,530534.(2003)12,530534.1)1)累及累及3 3个或以上的器官个或以上的器官/组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升肌酐上升50%50%或或BP180/100mmHgBP180/100mmHg或尿或尿Pro0.5g/24hPro0.5g/24h）2)2)同时或一周内相继出现同时或一周内相继出现3)3)至少有至少有1 1个器官个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据组织的小血管阻塞的组织病理依据4)aPL4)aPL阳性的实验室依据（标准同阳性的实验室依据（标准同APSAPS的标准）的标准）确诊的确诊的CAPSCAPS:符合符合4 4条条可能的可能的CAPSCAPS:1)41)4条，除了累及器官为条，除了累及器官为2 2个个2)42)4条，除了实验室检查的条，除了实验室检查的aPLaPL（）次间隔（）次间隔 1W 1W 但在但在1 1月内月内CAPS 的分类标准Asherson，Lupus(200CAPSCAPS发生发生前前-血栓累及的部位血栓累及的部位CAPS发生前-血栓累及的部位CAPS血栓累及的部位nPeripheral thrombosisPeripheral thrombosis 34%34%nCerebral 60%Cerebral 60%nCardiac 52%Cardiac 52%nPulmonary 66%Pulmonary 66%nAbdominal 86%Abdominal 86%nSkin 47%Skin 47%nOther manifestations 25%Other manifestations 25%CAPS血栓累及的部位Peripheral thrombos可能的诱发因素可能的诱发因素可能的诱发因素APS的妇产科表现APS的妇产科表现n n 在复发性流产的妇女中，抗磷脂抗体阳性比例在在复发性流产的妇女中，抗磷脂抗体阳性比例在10100 0之间；之间；n n由于抗磷脂综合征而发生复发性流产的孕妇，由于抗磷脂综合征而发生复发性流产的孕妇，妊娠失败率高达妊娠失败率高达 以上。而以上。而正常的生育年龄妇女检测结果的阳性率仅；正常的生育年龄妇女检测结果的阳性率仅；n n 5%5%的女性的女性 APSAPS患者有异常妊娠史患者有异常妊娠史,常伴有严重的妊娠并发症及不良的胎儿预后常伴有严重的妊娠并发症及不良的胎儿预后,如胎儿宫内发育迟缓、如胎儿宫内发育迟缓、妊娠高血压综合征、妊娠高血压综合征、妊娠胆汁淤积综合征、妊娠胆汁淤积综合征、胎盘早剥、胎盘早剥、胎胎盘功能减退、羊水过少等；盘功能减退、羊水过少等；M iyakis sp Lockshin MD.A tsum i T,et a.l International consensus statement on all update of the classification criteria M iyakis sp Lockshin MD.A tsum i T,et a.l International consensus statement on all update of the classification criteria for definite an-tiphespholipid syndrome J.J Thromb Haemost,2006,4:295-306 for definite an-tiphespholipid syndrome J.J Thromb Haemost,2006,4:295-306 APSAPS并发病态妊娠的流行病学并发病态妊娠的流行病学并发病态妊娠的流行病学并发病态妊娠的流行病学 在复发性流产的妇女中，抗磷脂抗体阳性比例在100之n n抗心磷脂抗体是强效凝血活性物质，抗心磷脂抗体是强效凝血活性物质，激活血小板和促进凝血，导致激活血小板和促进凝血，导致血栓形成。由于蜕膜血管内血栓形成，血栓形成。由于蜕膜血管内血栓形成，胚胎血供受阻，抑制胎儿发胚胎血供受阻，抑制胎儿发育，导致流产。育，导致流产。n n抗心磷脂抗体对于早期病理妊娠的影响是多方面的抗心磷脂抗体对于早期病理妊娠的影响是多方面的:抑制细胞滋养细抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，胞分化为合体滋养细胞，使胎盘性激素合成和分泌减少使胎盘性激素合成和分泌减少;抑制滋养细抑制滋养细胞增殖及降低滋养细胞的种植能力，胞增殖及降低滋养细胞的种植能力，干扰子宫动脉血管重铸等，干扰子宫动脉血管重铸等，这这些因素可以通过干扰细胞滋养层与合体细胞滋养层的融合及羊膜的生些因素可以通过干扰细胞滋养层与合体细胞滋养层的融合及羊膜的生长发育而导致妊娠的失败。长发育而导致妊娠的失败。APL导致病理妊娠的机制导致病理妊娠的机制郝莉郝莉,曹佩霞曹佩霞.封闭抗体低下反复自然流产中医药治疗研究封闭抗体低下反复自然流产中医药治疗研究J.J.辽宁中医药大学学报辽宁中医药大学学报,2010,2010,12(11):258 12(11):258 259259抗心磷脂抗体是强效凝血活性物质，激活血小板和促进凝血，导致通过下调信号转导蛋白及转录因子通过下调信号转导蛋白及转录因子5 5（Stat5Stat5）的激活，抗磷）的激活，抗磷脂抗体也可抑制胎盘催乳素和胰岛素生长因子结合蛋白脂抗体也可抑制胎盘催乳素和胰岛素生长因子结合蛋白1 1的的产生产生3333，干扰合体滋养层细胞形成、胎盘脱落以及滋养层细，干扰合体滋养层细胞形成、胎盘脱落以及滋养层细胞浸润胞浸润而上述所有过程为胎盘发挥正常功能所必需的。而上述所有过程为胎盘发挥正常功能所必需的。抗磷脂抗体介导血栓形成的另一可能机制为，抑制磷脂催抗磷脂抗体介导血栓形成的另一可能机制为，抑制磷脂催化的凝血级联反应（如激活促凝蛋白、抑制蛋白化的凝血级联反应（如激活促凝蛋白、抑制蛋白C C和蛋白和蛋白S S活化），诱导单核细胞表达组织因子（凝血的生理引发剂），活化），诱导单核细胞表达组织因子（凝血的生理引发剂），减少纤维溶解，以及影响膜联蛋白减少纤维溶解，以及影响膜联蛋白V V在胎盘上的抗凝作用。在胎盘上的抗凝作用。抗磷脂抗体引起胚胎吸收，并使损伤诱导的静脉和动脉血抗磷脂抗体引起胚胎吸收，并使损伤诱导的静脉和动脉血栓体积增大、持续时间延长。通过抑制补体激活可阻止栓体积增大、持续时间延长。通过抑制补体激活可阻止aPLaPL诱导的胎儿死亡和血管生成调节异常相关的胎盘发育异常及诱导的胎儿死亡和血管生成调节异常相关的胎盘发育异常及子痫前期，而子痫前期，而C5C5基因敲除小鼠在基因敲除小鼠在aPLaPL存在下妊娠正常，表明存在下妊娠正常，表明补体效应机制是补体效应机制是aPLaPL诱导流产的必要条件。而补体激活是实诱导流产的必要条件。而补体激活是实验诱导血栓形成的重要条件。验诱导血栓形成的重要条件。aPLaPL能够诱导肝素相关表皮生能够诱导肝素相关表皮生长因子样的生长因子减少，由此导致有缺陷的胎盘形成长因子样的生长因子减少，由此导致有缺陷的胎盘形成。抗磷脂综合征发病机制和治疗课件流产流产典型的抗磷脂综合征患者流产多发生在妊娠的10周以后，也有早于10周发生的患者，这些早期流产（3.0INR3.0出血风出血风险增加。险增加。n n华法令可以通过胎盘，妊娠期使用会导致胎儿华法令综华法令可以通过胎盘，妊娠期使用会导致胎儿华法令综合征，使用时还需注意药物的相互作用，合征，使用时还需注意药物的相互作用，n n华法令过量可用维生素华法令过量可用维生素k k治疗。治疗。常用药物-华法令华法令是维生素k的拮抗剂，使肝仅能合成凝血因阿斯匹林阿斯匹林n n血小板被激活是APS病人高凝状态的发生机制之一。n n75-325mg/d的小剂量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低风险的孕妇中用小剂量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能预防母亲妊娠期血栓的发生。其它还可以选用潘生丁、噻氯匹定和血小板b/a受体拮抗剂等。阿斯匹林血小板被激活是APS病人高凝状态的发生机制之一。肝素或低分子量肝素肝素或低分子量肝素n n肝素在体内外均抗凝作用，对凝血的每一步几乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即发生，血液凝固时间、凝血酶时间和凝血酶原时间都被延长。低分子量肝素是一种有较好应用前景的药物,其疗效至少与一般肝素相同,且每日一次,极少引起出血,不需用实验室指标监测,因其不能通过胎盘屏障,对胎儿影响极小。肝素或低分子量肝素肝素在体内外均抗凝作用，对凝血的每一步几乎羟基氯喹羟基氯喹n n可能可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法为0.2-0.4/d。该药物在治疗继发性APS时，特别是在继发于系统性红斑狼疮和狼疮样疾病(lupus like disease)时，可以有助于控制疾病的活动。羟基氯喹可能可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法为抗CD20 单抗抗CD20 单抗 血栓的治疗血栓的治疗n n急性期急性期(早期早期)、器官血循环重建、和预防血栓再、器官血循环重建、和预防血栓再形成的治疗。形成的治疗。-类同其他相关学科的原则类同其他相关学科的原则n n急性期急性期(早期早期)可应用肝素阻断血栓的继续形成可应用肝素阻断血栓的继续形成,常采用皮下注射肝素每常采用皮下注射肝素每6 6小时小时5000U,5000U,或静脉间歇或静脉间歇性应用肝素性应用肝素5000U,5000U,使患者血液的部分凝血活酶时使患者血液的部分凝血活酶时间维持在正常值的间维持在正常值的22.522.5倍倍,n n尽早采取溶栓治疗尽早采取溶栓治疗,其对于心脑等重要器官的功能其对于心脑等重要器官的功能恢复尤为重要。在病情得到及时控制后恢复尤为重要。在病情得到及时控制后,可根据累可根据累及的器官情况而采取不同的介入治疗如血管成型及的器官情况而采取不同的介入治疗如血管成型术或冠状动脉搭桥术等。术或冠状动脉搭桥术等。n n预防血栓的再形成预防血栓的再形成 血栓的治疗急性期(早期)、器官血循环重建、和预防血栓再形成抗磷脂综合征发病机制和治疗课件流产的治疗流产的治疗n naPL(+)aPL(+)而无任何临床症状的初孕妇，一般主张给而无任何临床症状的初孕妇，一般主张给予小剂量阿斯匹林治疗予小剂量阿斯匹林治疗n naPL(+)aPL(+)且既往有血栓史的初孕妇，主张给予阿斯且既往有血栓史的初孕妇，主张给予阿斯匹林加肝素治疗匹林加肝素治疗n nAPS APS 引起多次流产患者引起多次流产患者-阿斯匹林及肝素阿斯匹林及肝素,一般认一般认为为APSAPS的诊断确立后的诊断确立后(孕前孕前)即可用阿斯匹林治疗即可用阿斯匹林治疗,一但确认妊娠即用阿斯匹林一但确认妊娠即用阿斯匹林75mg/d75mg/d及小剂量肝素及小剂量肝素(25005000U(25005000U皮下注射皮下注射2 2次次/d),/d),使凝血酶原时间延使凝血酶原时间延长长1.51.5倍。维持到分娩前倍。维持到分娩前24482448小小 时时.如无效可联如无效可联合应用合应用IVIgGIVIgG。流产的治疗aPL(+)而无任何临床症状的初孕妇，一般主张给予APSAPS伴中、高滴度伴中、高滴度aPLaPL患者的治疗方案患者的治疗方案引自引自Lockshin MD.Antiphospholipid syndromeLockshin MD.Antiphospholipid syndrome（KelleyKelley风湿病学第风湿病学第6 6版），略作修改。版），略作修改。注：注：ASAASA：阿斯匹林；：阿斯匹林；INRINR：国际标准化比率：国际标准化比率APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案引自Lockshin 病理妊娠病理妊娠既往因抗磷脂综合征而有过流产史的抗磷脂抗体阳性的妇女，再次妊娠时可以使用肝素抗凝治疗。由于华法林具有致畸性，在美国，怀孕时只能使用普通肝素或低分子量肝素；而在其他国家，妊娠三个月后使用华法林已逐渐被接受70。目前大部分医生更倾向于使用低分子量肝素用于降低发生血小板减少和骨质疏松的风险。有过10周后流产史的患者应预防性使用肝素（依诺肝素3040mg，每日1次，皮下注射），联合使用小剂量阿司匹林；这样可以使胎儿存活率从50%（未治疗）升至80%71,72。之前有过血栓形成的妇女妊娠期必须全程抗凝治疗（依诺肝素1mg/kg，每日2次，皮下注射；或依诺肝素1.5mg/kg，每日1次，皮下注射），这是因为妊娠期间和产后再发血栓的风险显著增高。即使经过治疗，流产及胎儿生长受限仍可能发生。氯吡格雷和其他新型抗凝药是否可用于妊娠还不清楚，但是，对那些不能使用肝素或肝素治疗无效的患者，联合使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及羟氯喹是值得考虑的。既往有血栓史的抗磷脂抗体阳性妇女，在怀孕前或者可能的情况下在初次月经结束后，将华法林转换为肝素或低分子量肝素。无血栓史的抗磷脂抗体阳性妇女，在确认怀孕后使用肝素，直到预产前48小时（以便进行硬膜外麻醉），产后继续使用812周。一些医生建议怀孕前使用肝素治疗，未经过临床试验证实其有效性，并且长时间使用肝素治疗的风险也应予以考虑。虽然在大多数已发表的系列研究中患者进行肝素治疗时加用小剂量阿司匹林，但额外加用阿司匹林的益处并不清楚。鉴于产后血栓的风险性，应继续抗凝治疗至产后812周，然后逐渐减量至停药。如果患者想改药，产后12周肝素可改成华法林。使用肝素和华法林时可进行哺乳。目前还不能确定对于那些抗磷脂抗体阳性的初次妊娠妇女、有过极早期流产史的妇女以及抗磷脂抗体为一过性或低滴度的妇女，妊娠时进行治疗是否合理。虽然如此，对于此类患者一般使用小剂量阿司匹林。病理妊娠如何预防继发血栓仍缺乏风险分层分析；对于已发生血管如何预防继发血栓仍缺乏风险分层分析；对于已发生血管事件的事件的APSAPS患者进行高强度抗凝治疗，其疗效也缺乏前瞻患者进行高强度抗凝治疗，其疗效也缺乏前瞻性对照研究支持。性对照研究支持。在无血栓史而在无血栓史而aPLaPL持续阳性的个体，如何预防血栓形成，仍持续阳性的个体，如何预防血栓形成，仍缺乏风险分层分析；然而在血栓形成高危时期消除可逆性危缺乏风险分层分析；然而在血栓形成高危时期消除可逆性危险因素和采取预防措施仍极为重要。阿司匹林有效性对于无险因素和采取预防措施仍极为重要。阿司匹林有效性对于无血栓史而血栓史而aPLaPL持续阳性的患者，前瞻性对照研究并不支持。持续阳性的患者，前瞻性对照研究并不支持。对于对于APSAPS的非血栓表现，如血小板减少或者心脏瓣膜病，抗的非血栓表现，如血小板减少或者心脏瓣膜病，抗凝治疗的有效性仍待证实。凝治疗的有效性仍待证实。在恶性在恶性APSAPS患者，常规给予抗凝治疗、糖皮质激素、静脉注患者，常规给予抗凝治疗、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（射免疫球蛋白（Intravenous ImmunoglobulinIntravenous Immunoglobulin，IVIGIVIG）以及）以及血浆置换的联合治疗。血浆置换的联合治疗。如何预防继发血栓仍缺乏风险分层分析；对于已发生血管事件的AP抗磷脂综合征发病机制和治疗课件预后预后预后预后 肺动脉高压、神经病变、心肌缺血、肾病、肢体坏疽和恶性抗磷脂综合征患者预后较差。长期随访发现，存在大血管事件、未能早期诊断和治疗的原发性抗磷脂综合征患者，疾病的严重程度及致残率均明显增加。因此原发性抗磷脂综合征患者长期预后较差。10年中，1/3的患者出现永久性器官损害，1/5的患者日常生活不能自理。一个关于产科无血栓形成的抗磷脂综合征患者的回顾性研究发现，35%的患者在随后的8年里出现抗磷脂抗体相关临床表现。对抗磷脂抗体阳性的产科患者随访研究也得到类似的结果。抗磷脂综合征孕妇所产胎儿的长期预后还不清楚。长期患有抗磷脂综合征的患者，有些因发生严重心脏瓣膜疾病需要进行瓣膜置换，极少数因血栓性微血管病导致肾功能衰竭。速发血栓会导致肾移植或其他器官移植失败。抗磷脂抗体阳性的SLE患者肾移植存活率差。抗磷脂综合征患者仍可能发生严重围手术期并发症，因为手术时发生血栓的危险增加。因此在任何手术前均应制订明确的应对策略，采取药物学和物理学的抗凝措施，尽量减少无抗凝的时间，尽量减少血管内操作和检测，任何偏离正常的情况都可能是潜在的致病因素。预后 谢谢谢谢谢谢