主要组织相容性复合体课件

第八章第八章 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 免疫学教研室 第八章 主要组织相容性复合体 2主主 要要 内内 容容1、人类MHC结构及其遗传特性2、人类MHC产物-HLA分子3、HLA与临床医学 2主 要 内 容1、人类MHC结构及其遗传特性3教学要求n掌握：1、HLA的多态性 2、HLA的生物学功能n熟悉：1、HLA的基因结构及多基因特性 2、HLA分子和抗原肽的相互作用n了解：HLA与临床医学的关系3教 学 要 求掌握：1、HLA的多态性4概 述一、一、MHCMHC分子的发现：分子的发现：19391939年，年，SnellSnell发现小鼠红细胞血型抗原发现小鼠红细胞血型抗原IIII与与皮肤组织移植排斥有关，称为皮肤组织移植排斥有关，称为H-2H-2分子分子.1958 1958年年DaussetDausset发现肾移植排斥的患者血清出发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原人类移植抗原,并称为人类白细胞抗原（并称为人类白细胞抗原（HLAHLA分分子）。子）。4概 述一、MHC分子的发现：5 5556 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC）是是一一组组决决定定移移植植组组织织是是否否相相容容、与与免免疫疫应应答答密切相关、紧密连锁的基因群。密切相关、紧密连锁的基因群。6 主要组织相容性复合体7第一节第一节 人类人类MHC结构及其遗传特性结构及其遗传特性n MHC结构十分复杂，显示多基因性和多态性n多基因性指复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能7第一节 人类MHC结构及其遗传特性 MHC结构十分复杂，8一、经典的经典的HLA I类及类及II类基因类基因MHC在染色体上的定位：nHLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。nH-2复合体位于小鼠第17号染色体。8一、经典的HLA I类及II类基因MHC在染色体上的定位：9经典经典HLA-I类和类和HLA-II类基因结构：类基因结构：n经典HLA-I类基因包括B、C、A三个座位,产物为HLA-I类分子的重链n 经典HLA-II类基因包括DP、DQ、DR三个亚区组成，产物为HLA-II类分子 9经典HLA-I类和HLA-II类基因结构：101011FGHAECBC2BfC4AC4BDRADRBDQADQBDPADPBDRADRB9DRB3DRB2DRB1DQA1DQB1DQB3DQA2DQB2DOBTAP2PSMB8TAP1PSMB9DMBDMADOADPABDPB1DPA2DPB2TAPBPCLASS IIMICAMICBIBLLTATNFLTBB144HSP70C2BfC4ACY021C4BCLASS IIICLASS ICentromerePseudogenesClassical class I and II genesImmune function-related genes1 1、血清补体成分编码基因、血清补体成分编码基因2 2、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因3 3、非经典、非经典I I类基因类基因4 4、炎症相关基因、炎症相关基因 二、免疫功能相关基因二、免疫功能相关基因11FDRACLASS MICACLASS CLASS Ce12三、人类三、人类MHC的遗传特点的遗传特点（一）HLA的多态性：n多态性(polymorphism)：指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象。n HLA-I类和HLA-II类等位基因产物的表达具有共显性特点。nHLA是人体多态性最丰富的基因系统。12三、人类MHC的遗传特点（一）HLA的多态性：13两类等位基因产物的表达具有共显性特点两类等位基因产物的表达具有共显性特点13两类等位基因产物的表达具有共显性特点14单体型(haplotype):指同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合。（二）单体型和连锁不平衡14单体型(haplotype):指同一染色体上紧密连锁的151、等位基因的非随机性表达2、连锁不平衡（linkage disequilibrium):分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率，高于随机出现的频率。北方汉族人群分属HLA两个II类基因座位的等位基因频率是：DRB1*0901:15.6%；DQB1*0701:21.9%它们同时出现在一条染色体上的理论值为:3.4%（0.034=0.156 0.219）；但实际值为11.3%。后者明显增高，表明在自然选择的作用下，北方汉人中这两个等位基因经常连在一起，构成特定的单元型。151、等位基因的非随机性表达16多态性的产生及其意义：n赋予物种极大应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭,是长期自然选择的结果。16多态性的产生及其意义：17第二节第二节 人类人类MHCMHC产物产物-HLA-HLA分子分子n HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。n I类分子分布于所有有核细胞表面n II类分子由仅表达于淋巴样组织中的某些细胞表面，如专职抗原提呈细胞、胸腺上皮细胞和活化T细胞。一、HLA分子的分布17第二节 人类MHC产物-HLA分子 HLA-I类和II18 分子结构：分子结构：1、HLA-I类分子：类分子：a链链:a1,a2,a3,跨膜蛋白跨膜蛋白;b链链:b 2m(15号染色体号染色体编码编码)b b2mS Sa a2a a3S Sa a1S S a1和和a2区区-可结合病毒可结合病毒(或肿瘤或肿瘤)抗原肽。抗原肽。a3和和b 2m区区-可结合可结合T细胞上细胞上CD8分子。分子。18 分子结构：1、HLA-I类分子：b2mS Sa2a19 a链链:a1,a2,跨膜蛋白跨膜蛋白 b链链:b1,b2,跨膜蛋白跨膜蛋白 a1和和b1区区-可结合外可结合外来来(细菌细菌)抗原肽。抗原肽。a2和和b 2区区-可结合可结合T细胞上细胞上CD4分子。分子。2、HLA-II类分子：类分子：S SS Sb b1b b2a a2a a1S S19 a链:a1,a2,跨膜蛋白 a1和b120 二、二、HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用分子的结构及其与抗原肽的相互作用抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础：抗原肽的锚定氨基酸与HLA分子的抗原结合沟槽20 二、HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用212122HLA-I类分子凹槽接纳8-10个氨基酸残基HLA-II类分子凹槽接纳13-17个氨基酸残基HLA分子的肽结合沟槽分子的肽结合沟槽22HLA-I类分子凹槽接纳8-10个氨基酸残基HLA-II23 抗原肽与HLA分子相互作用的特点：一定的专一性，但非严格的一对一。包 容 性：一 种 类 型 HLA分 子 识 别 一 群 带 有 特 定 共同基序的肽段。23 抗原肽与HLA分子相互作用的特点：24TL W V D P YLVLL D V PIAVS LLP AIVLY M N G T M SLM LLALLYLA L W LFF GLDIIRPQPEDK E L KNIEAEQCVKFTDRWDA P N TSLYYTKFTPEY LLTERYPTALADD PILVVVVVTSLKDK KLYK G PA Y D 1 2 3 4 5 6 7 8 9等位基因 抗原肽氨基酸残基组成 残基数 抗原肽来源HLA-A*0201 （I 类）HLA-DRB1*0405 （II 类）9 910 9 9 91413141715蛋白磷酸酶389-397BCTI蛋白103-111IP-30信号肽27-35酪氨酸激酶369-377酪氨酸激酶1-9黑色素瘤抗原热休克蛋白68-81ras相关蛋白86-982微球蛋白83-96PKM2 101-117组织蛋白酶C62-76 核心序列残基（锚着位）核心序列残基 非核心序列残基抗原肽与MHC分子相互作用的包容性共用基序 x L/M x x x x x x L/V24TLWVDPYLVLLDVPIAVSLLPAIVLYMN25三、三、HLA分子的功能分子的功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫1.MHC限制性MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽形成MHC分子-抗原肽复合物 供T细胞识别 形成MHC 抗原肽-TCR三分子复合体 启动特异性免疫应答。25三、HLA分子的功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫26 MHC限制性（MHC restriction）:指T细胞以其TCR对抗原肽和自身 MHC分子进行双重识别，即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽。26 MHC限制性（MHC restriction）:2727282、参与T细胞在胸腺中的选择和分化3、决定疾病易感性的个体差异4、参与构成种群基因结构的异质性282、参与T细胞在胸腺中的选择和分化29（二）作为调节分子参与固有免疫应答 1、编码补体基因2、非经典I类基因,如:HLA-E3、炎症相关基因 29（二）作为调节分子参与固有免疫应答 30第三节 HLA与临床医学 一、HLA与器官移植 同卵双生同胞间-HLA单倍型完全匹配；家庭成员间两条HLA单倍型全相同者移植成功率大于 仅1条单倍型相同者间的移植 HLA 与输血反应的关系：多次接受输血的病人，有时可发生非溶血性输血反 应，与产生抗白细胞HLA分子的抗体有关。30第三节 HLA与临床医学31二、HLA分子的异常表达和临床疾病 1、HLA-I类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达HLA-I类分子,以逃避免疫杀伤。如60%大肠癌细胞无HLA-I类分子表达。2、HLA-II类分子表达异常：正常胰岛细胞无HLA-II类分子表达，经-干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身反应性T细胞，导致I型糖尿病（自身免疫病）。31二、HLA分子的异常表达和临床疾病 1、HLA-I类32 三、HLA和疾病关联：强直性脊柱炎32 三、HLA和疾病关联：强直性脊柱炎33强直性脊柱炎 ankylosing spondylitis33强直性脊柱炎 ankylosing spondyliti四、HLA与亲子鉴定和法医学亲子鉴定；罪犯痕迹血迹鉴定等。四、HLA与亲子鉴定和法医学