常用降糖药物分类和作用课件

1常用降糖药物分类和作用2DM药物分类降血糖降血糖药：胰胰岛素促泌素促泌剂磺磺脲类非磺非磺脲类胰胰岛素素抗高血糖抗高血糖药物：物：双胍双胍类：二甲双胍：二甲双胍噻唑烷酮：罗格列格列酮、吡格列、吡格列酮糖苷糖苷酶抑制抑制剂：拜唐苹：拜唐苹3降糖药物的作用机制4双胍类口服降糖药主要包括苯乙双胍和二甲双胍主要包括苯乙双胍和二甲双胍目前苯乙双胍已经停用目前苯乙双胍已经停用-因乳酸酸中毒因乳酸酸中毒5胰胰 岛 素素 分分 泌泌 减减 少少减少肝糖减少肝糖输出出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖增加肌肉葡萄糖摄取取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994双胍类作用机制6二甲双胍：作用特点n增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用n抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖n增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢n改善周围组织胰岛素与受体的结合和受体后的作用，改善胰岛素抵抗7n主要降低空腹高血糖n双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10%n可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇n可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关n单独应用，不会引起低血糖二甲双胍：作用效果8双胍类：适用范围n肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选药物9 双胍类：不良反应n乳酸酸中毒n消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等n肝、肾功能损害n加重酮症酸中毒n体重过度减轻10二甲双胍的不良反应：乳酸酸中毒CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期 249-251.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全功能不全心衰及心衰及严重心肺疾病重心肺疾病严重感染和手重感染和手术低血低血压和缺氧和缺氧酗酒酗酒葡萄糖H2OCO2二甲双胍11 准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用1格华止产品说明书（英文）急性肾功能不全急性肾功能不全血管内注射碘剂造影血管内注射碘剂造影乳酸酸中毒乳酸酸中毒二甲双胍二甲双胍血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等12双胍类：禁忌（或慎用）n 1型DMn 糖尿病并发急性、慢性并发症n肝肾功能损害者（老年病人）n慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者n心力衰竭、心肌梗死或缺氧者n双胍类过敏者n严重消化道症状者n血管内造影前后48小时暂停服用13噻唑烷二酮类（TZD）口服降糖药PPAR-PPAR-激动剂激动剂（peroxisome proliferator activated receptor-peroxisome proliferator activated receptor-）过氧化物酶增殖激活受体过氧化物酶增殖激活受体14PPAR 激活激活剂PPAR RXR基因基因转录蛋白合成蛋白合成mRNA视黄酸黄酸增加增加对胰胰岛素的反素的反应 增加葡萄糖增加葡萄糖摄取取 降低脂肪酸降低脂肪酸释放放Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制15作用特点n通过对胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8周）n对空腹和餐后血糖都有影响n单独应用，不易引起低血糖16适用范围和常用药物n在超重/肥胖2型糖尿病患者作为一线药物n目前临床上应用的TZD药物n罗格列酮n吡格列酮17禁忌及副反应n肝毒性，禁用于活动性肝病或肝酶显著升高2.5倍的病人n可引起体液潴留、体重增加、诱发和加重心衰、可能引起眼底黄斑水肿n不用于水肿的患者n不用于心功能不全患者n不用于1型糖尿病18TZD的不良反应水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1.Rennings AJM.Diabetes Care 2006;29:581587.2.ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.3.ADA.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.19心心血血管管死死亡亡风风险险心心梗梗风风险险罗格列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06荟萃分析：萃分析：42项RCTn=27790用用药时间不少于不少于24周周各各组治治疗时间相近相近罗格列酮与心血管风险Nissen SE.N Engl J Med.2007.5.21 Public online.20RECORD中期结果Presentation on ADA 2007，67th Annual Scientific Sessions罗格列酮（n）二甲双胍/磺脲类 （n）HR（95CI）P主要终点217202 1.08(0.89-1.31)NS死亡心血管死亡29350.83(0.51-1.36)NS其他原因74800.93(0.67-1.27)NS心血管死亡/心梗/卒中93960.97(0.73-1.29)NS急性心肌梗死43371.16(0.75-1.81)NS充血性心力衰竭38172.24(1.27-3.97)0.00621罗格列酮心血管禁忌1.Eur Heart J 2007;28:88-136.2.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.心功能NYHA3、4级心衰禁用12007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用22007年ADA糖尿病指南22促进胰岛细胞分泌胰岛素的药物磺脲类非磺脲类23刺 激 胰 岛 素 分 泌降 低 肝 糖 生 成肝 脏血 糖 控 制增 加 葡 萄 糖 摄 取肌 肉胰胰 腺腺ADA.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.3rd ed.Alexandria,VA;American Diabetes Association;1994磺脲类药物的作用机制24-细胞刺激反应偶联GLUTK KATP ATP 通道通道通道通道葡萄糖葡萄糖 K+K+ATPADP去极化CaCa2+2+-cell;升高的血糖水平 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素25目前临床上应用的磺脲类药物n第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁)n氯磺丙脲n第二代：格列本脲（优降糖）n格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁）n格列齐特（达美康）n格列喹酮（糖适平)n新一代：格列美脲（亚莫利）26磺脲类药物的临床应用n非肥胖的2型糖尿病病人伴胰岛素分泌低下者的传统一线用药n其他降糖药物不能满意控制血糖的患者的合并用药n单用无效或继发失效时可加用双胍、糖苷酶抑制剂、噻唑脘二酮、胰岛素27磺脲类药物禁忌（慎用）n1型糖尿病患者n胰岛功能低下n伴有糖尿病严重并发症者n严重感染及各种应激因素存在时n肝肾功能不好者（老年多病）n有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者n磺脲类过敏者；肥胖者28n低血糖n体重增加n消化道反应、皮肤过敏n其他方面（胆汁淤积、白细胞、血小板减少、再障、溶贫）n对磺胺过敏者，不宜用n继发失效磺脲类药物的副反应29非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理n作用机制：关闭KATP通道n与磺脲类差别n作用更快，持续时间更短n恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著30目前临床上应用的非磺脲类胰岛素促泌剂n苯甲酸衍生物：瑞格列奈nD-苯丙氨酸衍生物：那格列奈31非磺脲类胰岛素促泌剂副作用n低血糖n视觉异常n胃肠道反应n肝酶升高n过敏反应32胰岛素促泌剂与缺血预适应n心肌、血管平滑肌细胞上存在ATP 敏感钾通道SUR2A、SUR2B，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管n胰岛B细胞上也存在ATP 敏感钾通道-SUR1n胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭n不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同33胰岛素34胰岛素的生物活性n胰岛素是一种促进合成代谢的激素n促进：n葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖n氨基酸、脂肪酸、钾离子、镁离子进入细胞n肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成n抑制n糖原分解n糖异生n脂肪或蛋白质分解n酮体产生35胰岛素的种类按来源分按来源分n动物胰物胰岛素素 猪胰猪胰岛岛素素 牛胰牛胰岛岛素素n人胰人胰岛素素n胰胰岛岛素素类类似物似物按按作用作用时间时间分分n短效胰短效胰岛岛素素:R-I,R:R-I,Rn中效中效胰胰岛素素:NPH,N:NPH,Nn预混胰混胰岛素素:30R,50R:30R,50Rn长长效胰效胰岛岛素素:PZI,:PZI,来得来得时362型糖尿病胰岛素治疗适应证n口服药无效者n明显消瘦难以分型者n急性并发症或严重慢性并发症n应激情况(感染,外伤,手术等)n严重疾病(如结核病)n肝肾功能衰竭n除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素37胰岛素使用原则n饮食治疗及运动疗法为基础n从小剂量开始n剂量个体化n监测血糖，防治低血糖反应38胰岛素初始剂量的确定与分配n一般从每日1824u开始n三餐前剂量分配早餐前晚餐前午餐前n睡前NPH起始剂量48u或空腹血糖数（mmol/L）或体重（kg）10n睡前剂量占全日总剂量20%以内，一般不超过20un开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小n根据具体病情估计，做到个体化39胰岛素治疗方案的调整（一）n主要依据血糖监测n一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点n监测频率：1/日-2/周-1/周-1/2周-1/月n调整频率：酌情2/周-1/周-1/2周-1/月40胰岛素治疗方案的调整（二）n调整幅度：n每次调整2-6u，全日调整20un减量幅度增量幅度n除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量n全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40u41胰岛素的副作用n低血糖（用量大、未进食、运动）n表现为：心悸、多汗、手抖、饥饿感、昏迷n水肿（4-6周）n眼屈光不正n2型肥胖病人体重增加n皮下脂肪萎缩或肥大n过敏n胰岛素耐药42短效胰岛素的局限性吸收吸收缓慢慢 较长的作用的作用时间 注射注射时间依从性差依从性差餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危增加低血糖的危险加用拜唐苹加用拜唐苹延延缓碳水化合物的吸收碳水化合物的吸收,起到起到药物分餐的作用物分餐的作用43糖苷酶抑制剂抑制小肠抑制小肠-糖苷酶活性：阿卡波糖（拜唐苹糖苷酶活性：阿卡波糖（拜唐苹 ）抑制抑制-淀粉酶与双糖水解酶：伏格列波糖（倍欣淀粉酶与双糖水解酶：伏格列波糖（倍欣 ）44双双糖糖酶葡萄糖淀粉葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖糖寡糖或双糖寡糖或双糖拜唐苹拜唐苹-伏伏格格列列波波糖糖-糖苷酶抑制剂：作用机制45-淀粉酶双糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖扩散毛细血管微循环系统微绒毛粘膜粘膜细胞胞-糖苷酶在多糖到单糖的消化过程中是关键46阿卡波糖：极少吸收入血n仅12的活性制剂经肠道吸收入血n几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小n轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量n与其他药物的相互作用较少47阿卡波糖：作用特点n有效、全面的降糖作用n最佳的餐后血糖控制n改善HbA1C值、空腹血糖值n良好的安全性、耐受性，禁忌症少n无低血糖发生n胃肠道不适随治疗的持续而消失n可以单独使用，也可联合其他药物应用n不增加体重48阿卡波糖：适应症n配合饮食控制，用于：nIGT人群（拜唐苹：唯一的IGT用药）n2型糖尿病n配合胰岛素治疗，用于：n1型糖尿病药物临床信息参考2004 四川科学技术出版社49阿卡波糖：注意事项n在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应n原因：拜唐苹可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢50饮食食结构以碳水化合物构以碳水化合物为主主中国人饮食结构特点51中国城市居民碳水化合物供能占47%蛋白蛋白质18%脂脂类35%碳水化合物碳水化合物47%2002年中国居民年中国居民营养养调查52我国饮食结构与其他国家比较与英美人群相比，我国与英美人群相比，我国纯热能的精制糖能的精制糖摄入入较低，淀粉低，淀粉摄入入较高高zhouBF:J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30占每日供能百分比占每日供能百分比7.154.315.835.517.925.624.322.50102030405060中国中国日本日本英国英国美国美国精制糖精制糖淀粉淀粉53中国人尤其适用-糖苷酶抑制剂1998年北京协和医院进口临床验证8.60%7.60%10.00%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0%11.0%治治疗前前治治疗4周后周后治治疗8周后周后HbA1c54拜唐苹中国人降糖方案的基础用药n适合华人饮食结构,以及华人餐后血糖升高为主的特点n拜唐苹目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药n由于拜唐苹特殊的作用机制，可与其它任何降糖药联合使用n无继发失效，可全程应用n克服低血糖，提高达标率55拜唐苹上市后监测随访5年Data on healthcare Ltd,2003中国上市中国上市10年来无相关年来无相关严重不良反重不良反应记录(%)95.195.193.993.997.397.395.895.80 02020404060608080100100总有效率有效率总依从性依从性总耐受性耐受性总满意率意率56*p50%患者患者疗效最好效最好HbA1c 降低降低1.5-2%Hara T,et al.Diabetes Care,1996;19(6):642-64657拜唐苹降低餐后血糖，延缓动脉粥样硬化进展n改善内皮功能n降低颈动脉内中膜厚度（IMT）n降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB参与炎症反应）n降低IGT人群的血清hs-CRP水平n降低IGT或糖尿病患者的促凝标志物纤溶酶原和血栓素的水平n降低IGT人群的PAI-1水平CRP:C反应蛋白,NFkB:核因子 kappa-B,PAI-1:血浆酶原催化剂抑制剂 158Shimabukuro,M.et al.J Clin Endocrinol Metab.2005 Dec 20*与2型糖尿病安慰剂试验餐组相比，P0.01时间（分钟）*0510152025303540450120240前臂血流(ml/min 100ml)正常对照：安慰剂试验餐2型糖尿病：安慰剂试验餐2型糖尿病：拜唐苹试验餐拜唐苹改善血管内皮功能59拜唐苹延缓IGT人群颈动脉内膜中层厚度（IMT）的进展Hanefeld M,et al.Stroke 2004;35:107378约50%1.041.000.960.920.880.84试验开始IMT平均厚度(mm)试验结束拜唐苹组n=66p=0.027 vs 安慰剂组安慰剂组n=66 每年颈动脉IMT增加厚度随随访访3.93.9年年60治治疗3月后月后治治疗前前p0.0501234纤溶溶酶原水平原水平(g/L)饮食食组n=20拜唐苹拜唐苹组组n=20n=20Shinoda Y.International Acarbose Workshop,Kyoto,2005.拜唐苹降低IGT人群纤溶酶原水平61拜唐苹降低糖尿病患者血栓素水平Ceriello A,et al.Diabetologia 1996;39:46973.D-二聚物二聚物(g/L)4.03.42.82.2060120180240时间时间(分分)拜唐苹拜唐苹(n=17)安慰剂安慰剂(n=17)p0.01Acarbose(n=17)血栓素片段血栓素片段 1+2(nmol/L)3.02.41.81.20.6060120180240时间时间(分分)安慰剂安慰剂(n=17)p0.05拜唐苹拜唐苹(n=17)62拜唐苹降低IGT人群PAI-1水平Shinoda Y.International Acarbose Workshop,Kyoto,2005.治疗治疗3月后月后治疗前治疗前饮食组饮食组 n=20拜唐苹拜唐苹组组 n=2002040608009:0017:00治疗当日时间治疗当日时间PAI-1水平水平(ng/mL)09:0017:00p0.0563Lu JM,et al.Chin J Endocrinol Metab 2003;19:2546.Wang XL,et al.EASD 2003 abstract 1634.与安慰剂组相比*p0.01 治疗治疗16周后周后治疗前治疗前4.64.74.84.95.05.15.25.35.4安慰剂安慰剂n=30阿卡波糖阿卡波糖n=30CRP水平水平(mg/L)拜唐苹降低IGT人群血清hs-CRP水平64Rudowsky G et al,Horm Metabol Research 2004;36:630-638 0-50-100-150P=0.045初访再访再访初访安慰剂拜唐苹餐后NFkB活性变化(%)*拜唐苹降低IGT人群NF-kB活性*餐后改变量与餐前比较，餐前定为100%65H.Lebovitz,Diab.Rev.6,132-145(1998)13项临床研究的Meta分析空腹血糖餐后血糖HbA1c0.9%54mg/dl（3mmol/L）24mg/dl（1.33mmol/L）拜唐苹：有效降低空腹血糖、餐后血糖与HbA1c66 91%p=0.0226心肌梗死心肌梗死 49%p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件66Chiasson JL et al.JAMA.2003，290:486-94.44%p=0.51脑血管事件脑血管事件/卒中卒中拜唐苹降低IGT人群脑血管事件发生危险67拜唐苹降低糖尿病患者脑血管事件发生风险7项关于阿卡波糖长期研究的荟萃分析任一心血管事件相对风险心肌梗死风险卒中卒中/脑血管事件血管事件35%P=0.0061P=0.0120相对风险降低（）35%64%25%P=0.5629Hanefeld M et al.Eur Heart J.2004 Jan;25(1):10-6.68拜唐苹改善急性卒中预后P0.05解旭东.实用心脑肺血管病杂志.2004;2(12):20-23.治愈：治愈：症状与体征基本消失，生活可以自理者，病残程度为0级；显效：效：主要症状和体征明显好转，功能缺损评分减少21分以上，病残程度为1级一3级；好好转：症状和体征好转，功能缺损评分减少8分一20分；无效：无效：指用药前后无明显变化或病情加重，功能缺损评分减少不足8分或增加者。69拜唐苹是卒中一级预防和急性期后降糖基础药物n拜唐苹显著降低餐后高血糖，有效降低空腹血糖和HbA1cn拜唐苹不引起低血糖n拜唐苹降低卒中发生风险及改善预后70