烟草与衰老性疾病的关系研究课件

烟草与衰老性疾病的关系研究解放军305医院郑州烟草研究院烟草与衰老性疾病的关系研究解放军305医院1 1 前言 大量的流行病调查和生物学证据表明吸烟与典型的衰老性疾病帕金森病和阿尔茨海默病存在负性相关关系，因此，我们将对吸烟与此两种疾病相关的流行病证据进行回顾，阐述烟草成分神经性保护作用的可能机理，展望烟草成分在上述疾病治疗应用中的前景。前言 2 2一、烟草神经性保护作用的流行病资料回顾 一、烟草神经性保护作用的流行病资料回顾 3 3 表1 吸烟与帕金森病关系病例对照研究序号序号序号序号作者作者作者作者 危危危危险险度估度估度估度估计计（RR)RR)注注注注释释男性男性男性男性女性女性女性女性合合合合计计1 1KesslerKessler（19711971）0.57 0.57 0.740.740.690.69分分分分层调层调整整整整2 2Dennis GDennis G（19811981）0.460.46性性性性别别、种族和年、种族和年、种族和年、种族和年龄龄匹配匹配匹配匹配3 3Ogawa Ogawa（19841984）0.340.340.370.370.510.51医院医院医院医院对对照照照照0.420.420.580.580.640.64邻邻居居居居对对照照照照4 4ButterfieldButterfield（19931993）0.370.37PDPD早早早早发发5 5SemchukSemchuk（19931993）0.480.48多因素分析无多因素分析无多因素分析无多因素分析无显显著性著性著性著性6 6C TzourioC Tzourio（19931993）1.11.1未未未未调调整整整整0.400.40年年年年龄调龄调整整整整7 7Kuopio A Kuopio A（19991999）0.920.92差异无差异无差异无差异无显显著性著性著性著性8 8HerishanuHerishanu（20012001）0.370.37配配配配对对9 9Zorzon MZorzon M（20022002）0.700.70 表1 吸烟与帕金森病关系病例对照研究序号作者 4 4表2 吸烟与帕金森病关系的前瞻性研究 序号序号序号序号作者作者作者作者 危危危危险险度估度估度估度估计计（RR)RR)注注注注释释男性男性男性男性女性女性女性女性合合合合计计1 1Dorn(1959)Dorn(1959)0.360.362 2KahnKahn（19661966）0.230.233 3Hammond(1966)Hammond(1966)0.760.76差异无差异无显显著性著性Doll and Doll and Peto(1976)Peto(1976)0.430.43差异无差异无显显著性著性4 4Hirayama(1985)Hirayama(1985)0.570.575 5Grandinetti(1994)Grandinetti(1994)0.390.396 6Moren(1996)Moren(1996)0.400.402626年跟踪调查年跟踪调查表2 吸烟与帕金森病关系的前瞻性研究 序号作者 危险度估5 5表3 吸烟及戒烟与PD的剂量反应关系Smoking historySmoking historyAdjusted ORAdjusted OR(95%CI)(95%CI)Never smoking Never smoking 1(reference)1(reference)Current light smokingCurrent light smoking0.6(0.2-1.5)0.6(0.2-1.5)Current heavy smokingCurrent heavy smoking0.1(0.01-0.6)0.1(0.01-0.6)Former heavy smoking-stopped20 Former heavy smoking-stopped20 years agoyears ago0.9(0.4-1.8)0.9(0.4-1.8)Former heavy smoking-stopped 1-20 Former heavy smoking-stopped 1-20 years agoyears ago0.4(0.2-0.7)0.4(0.2-0.7)表3 吸烟及戒烟与PD的剂量反应关系Smoking hist6 6表表表表4 4 吸烟与吸烟与吸烟与吸烟与PDPD关系研究病例组及对照组关系研究病例组及对照组关系研究病例组及对照组关系研究病例组及对照组社会人口学特征社会人口学特征社会人口学特征社会人口学特征特特特特 征征征征 病例病例病例病例(n=114)(n=114)对照对照对照对照(n=205)(n=205)No.No.%No.No.%性别性别性别性别 男男男男 606052.652.6969646.846.8 女女女女 545447.447.410910953.253.2婚姻状况婚姻状况婚姻状况婚姻状况 已婚已婚已婚已婚848473.773.713713766.866.8 离婚离婚离婚离婚/分居分居分居分居 1 10.90.91 10.50.5 丧偶丧偶丧偶丧偶 292925.425.4676732.732.7教育年限教育年限教育年限教育年限 12 12 年年年年 696960.560.517217283.983.9 12 12 年年年年 454539.539.5333316.116.1表4 吸烟与PD关系研究病例组及对照组社会人口学特征特 7 7表表5 吸烟与吸烟与PD相关性的单因素分析相关性的单因素分析(吸烟史吸烟史)研究因素研究因素研究因素研究因素 研究对象研究对象研究对象研究对象 病例病例病例病例对照对照对照对照x2x2P P 值值值值OROR95%CI95%CI非非非非 吸吸吸吸 烟烟烟烟77771041041.001.00曾经吸烟曾经吸烟曾经吸烟曾经吸烟37371011018.40968.40960.010.010.490.490.30,0.790.30,0.79现在吸烟现在吸烟现在吸烟现在吸烟151546466.21356.21350.050.050.440.440.23,0.860.23,0.86过去吸烟过去吸烟过去吸烟过去吸烟222255554.44084.44080.050.050.540.540.30,0.960.30,0.96表5 吸烟与PD相关性的单因素分析(吸烟史)研究因素 研究8 8表表6 吸烟与吸烟与PD相关性的单因素分析相关性的单因素分析(吸烟年限吸烟年限)吸烟年限吸烟年限吸烟年限吸烟年限(年年年年)研究对象研究对象研究对象研究对象 病例病例病例病例对照对照对照对照x2x2P P 值值值值OROR95%CI95%CI0 077771041041.001.00200.050.050.610.61 0.35,0.35,1.071.072020121246468.93678.93670.010.050.050.610.610.35,1.070.35,1.072020121246468.93678.93670.010.010.350.350.18,0.700.18,0.70现吸烟现吸烟现吸烟现吸烟151546466.21356.21350.050.050.440.440.23,0.860.23,0.86表7 吸烟与PD相关性的单因素分析(戒烟年限)戒烟年限(年1010表表8 吸烟与吸烟与PD相关性的单因素分析相关性的单因素分析(吸烟量吸烟量)吸烟量吸烟量吸烟量吸烟量(盒盒盒盒/天天天天)研究对象研究对象研究对象研究对象 病例病例病例病例对照对照对照对照x2x2P P 值值值值OROR95%CI95%CI0 077771041041.001.000.50.5323280805.76015.76010.050.50.55 521215.16435.16430.050.050.530.53 0.12,0.12,0.860.86趋势检验趋势检验趋势检验趋势检验（值）值）值）值）0.0020.002表8 吸烟与PD相关性的单因素分析(吸烟量)吸烟量(盒/天1111表表9 吸烟及饮酒与吸烟及饮酒与PD相关性的单因素分析相关性的单因素分析*饮酒饮酒饮酒饮酒 非饮酒非饮酒非饮酒非饮酒 病例病例病例病例对照对照对照对照OROR95%95%CICI病例病例病例病例对照对照对照对照OROR95%95%CICI不吸烟不吸烟不吸烟不吸烟181858581.01.00.10,0.10,0.770.77 191943431.01.0 0.34,0.34,1.18 1.18 吸吸吸吸 烟烟烟烟111110100.280.28666694940.630.63*Mantel-Haenszel test OR=0.51(95%CI:0.30,0.86)Brewlow-Day test for homogeneity of the odds ratios:Chi-square=1.78,P=0.18表9 吸烟及饮酒与PD相关性的单因素分析*饮酒 非饮酒 1212表表10 喝茶及吸烟与喝茶及吸烟与PD相关性的单因素分析相关性的单因素分析*喝茶喝茶喝茶喝茶 不喝茶不喝茶不喝茶不喝茶 病例病例病例病例对照对照对照对照OROR95%95%CICI病例病例病例病例对照对照对照对照OROR95%95%CICI不吸烟不吸烟不吸烟不吸烟242462621.01.00.22,0.22,0.960.96535342421.001.000.41,0.41,1.68 1.68 吸吸吸吸 烟烟烟烟141479790.460.46232322220.830.83*Mantel-Haenszel test OR=0.62(95%CI:0.37,1.00)Brewlow-Day test for homogeneity of the odds ratios:Chi-square=1.29,P=0.26表10 喝茶及吸烟与PD相关性的单因素分析*喝茶 不喝茶1313表表11 11 吸烟与吸烟与PDPD相关性的非条件相关性的非条件logisticlogistic回归分析回归分析 研究因素研究因素研究因素研究因素 值值值值 标准误标准误标准误标准误 x2 x2 P P 值值值值 OR OR 性别性别性别性别0.9360.9361.2471.2479.8219.8210.0090.0091.7161.716年龄年龄年龄年龄0.0300.0300.2990.2994.6124.6120.0320.0321.0311.031吸烟吸烟吸烟吸烟-0.619-0.6190.3150.3153.8663.8660.0490.0490.5380.538喝茶喝茶喝茶喝茶-1.616-1.6160.2830.28332.61932.6190.0000.0000.1990.199饮酒饮酒饮酒饮酒-0.031-0.0310.3390.3390.0090.0090.9260.9260.9690.969表11 吸烟与PD相关性的非条件logistic回归分析1414表12 吸烟与AD关系研究FindingsFindingsNumber of case-Number of case-control studiescontrol studiesNumber of follow-Number of follow-up studiesup studiesInconclusive resultsInconclusive results1414Smoking is a risk Smoking is a risk factorfactor3 32 2Smoking is a Smoking is a protective factorprotective factor5/2(studies/metanalysis5/2(studies/metanalysis)No associationNo association3 3表12 吸烟与AD关系研究FindingsNumber of1515表表表表13 13 吸烟与吸烟与吸烟与吸烟与ADAD关系研究病例组及对照组特征关系研究病例组及对照组特征关系研究病例组及对照组特征关系研究病例组及对照组特征特特特特 征征征征 病例病例病例病例(n=282)(n=282)对照对照对照对照(n=282)(n=282)P P值值值值%性别性别性别性别 男男男男 878730.930.9878730.930.9 女女女女 19519569.169.119519569.169.1年龄年龄年龄年龄 y y80.57.780.57.780.47.080.47.00.44600.4460受教育时间受教育时间受教育时间受教育时间 a a2.274.072.274.072.294.022.294.020.67830.6783病况病况病况病况 中度痴呆中度痴呆中度痴呆中度痴呆 23823884.484.4 重度痴呆重度痴呆重度痴呆重度痴呆 444415.615.6发病年龄发病年龄发病年龄发病年龄 a a76.08.276.08.2平均病程平均病程平均病程平均病程 a a4.52.74.52.7表13 吸烟与AD关系研究病例组及对照组特征特 征 病例1616表表14 吸烟与吸烟与AD的单因素分析（吸烟史）的单因素分析（吸烟史）GroupGroupn nCigarette smoking Cigarette smoking N-smokingN-smokingC-smokingC-smokingE-smokingE-smokingCasesCases282282204(72.43)204(72.43)38(13.48)38(13.48)40(14.18)40(14.18)ControlsControls282282194(68.79)194(68.79)46(16.31)46(16.31)42(14.89)42(14.89)OROR1 10.8180.8180.7920.79295%CI95%CI0.4391.5250.4391.5250.4291.3780.4291.378P P0.52780.52780.37770.3777表14 吸烟与AD的单因素分析（吸烟史）GroupnCiga1717表表15 吸烟与吸烟与AD的单因素分析（青春期吸烟量）的单因素分析（青春期吸烟量）GroupGroupn nCigarette smoking Cigarette smoking（1524years old)1524years old)N-smokingN-smoking0.19.9 0.19.9 pack-yearspack-years10 pack-10 pack-yearsyearsCasesCases282282245(88.45)245(88.45)38(13.48)38(13.48)1(0.36)1(0.36)ControlsControls282282242(87.36)242(87.36)34(12.27)34(12.27)1(0.36)1(0.36)OROR1 10.9310.9310.8670.86795%CI95%CI0.5511.5720.5511.5720.3042.4730.3042.473P P0.78930.7893表15 吸烟与AD的单因素分析（青春期吸烟量）GroupnC1818表表16 吸烟与吸烟与AD的单因素分析（中年期吸烟量）的单因素分析（中年期吸烟量）GroupGroupn nCigarette smoking Cigarette smoking（2549years old)2549years old)N-smokingN-smoking0.19.9 0.19.9 pack-yearspack-years10 pack-10 pack-yearsyearsCasesCases282282216(77.98)216(77.98)28(10.11)28(10.11)33(11.91)33(11.91)ControlsControls282282206(74.37)206(74.37)33(11.91)33(11.91)38(13.72)38(13.72)OROR1 10.8640.8640.7460.74695%CI95%CI0.6491.1490.6491.1490.4211.3200.4211.320P P0.31380.3138表16 吸烟与AD的单因素分析（中年期吸烟量）GroupnC1919表表17 吸烟与吸烟与AD的单因素分析（老年期吸烟量）的单因素分析（老年期吸烟量）GroupGroupn nCigarette smoking Cigarette smoking（50 years old)50 years old)N-smokingN-smoking0.19.9 0.19.9 pack-yearspack-years10 pack-10 pack-yearsyearsCasesCases282282213(70.90)213(70.90)38(13.72)38(13.72)26(9.39)26(9.39)ControlsControls282282199(71.84)199(71.84)34(12.27)34(12.27)44(15.88)44(15.88)OROR1 10.7490.7490.5610.56195%CI95%CI0.5591.0040.5591.0040.3131.0080.3131.008P P0.05320.0532表17 吸烟与AD的单因素分析（老年期吸烟量）GroupnC2020表表18 吸烟与吸烟与AD的单因素分析（吸烟量）的单因素分析（吸烟量）GroupGroupn nCigarette smoking Cigarette smoking（15 years old)15 years old)N-smokingN-smoking0.19.9 0.19.9 pack-yearspack-years10 pack-10 pack-yearsyearsCasesCases282282204(73.65)204(73.65)26(9.39)26(9.39)47(16.97)47(16.97)ControlsControls282282194(70.04)194(70.04)24(8.66)24(8.66)59(21.30)59(21.30)OROR1 10.8590.8590.7380.73895%CI95%CI0.6641.1100.6641.1100.4411.2320.4411.232P P0.24490.2449表18 吸烟与AD的单因素分析（吸烟量）GroupnCiga2121 按性别分层后，吸烟量对男性和女性患者患AD的影响无显著意义；在不同年龄段被动吸烟的量对AD的危险性无显著意义。按性别分层后，吸烟量对男性和女性患者患AD的影2222吸烟与AD关系的多因素分析 以是否患AD为因变量并以在1524岁、2549岁以及50岁3个不同年龄段时吸卷烟的量、被动吸卷烟的量以及可能的混杂因素为自变量引入Logistic回归分析。吸烟与AD关系的多因素分析 以是否患AD为因2323吸烟与AD关系的多因素分析结果 去除婚姻状态（P=0.0113)、居住状态（P=0.0001)、50岁时食用荤菜的频率（P=0.0964)、50岁时贵重物品拥有件数（P=0.0059)、一 级 亲 属 痴 呆 家 族 史（P=0.0111)等混杂因素的影响后，与50岁后不吸卷烟者相比，吸烟量10包年者的OR值 为 0.560(95%CI:0.2871.091,P=0.0884)，可能对AD有保护作用，且两者间的联系有边缘统计学意义。吸烟与AD关系的多因素分析结果 去除婚姻状2424二、吸烟对PD与AD神经性保护作用的生物学证据二、吸烟对PD与AD神经性保护作用的生物学证据2525PD和AD的病理学基础 PD是具有运动徐缓、僵直和静止性震颤特征的进行性神经退行性脑疾患。该病症另一主要特征就是其后期发生的动作姿势不稳定性。黑质致密部分的多巴胺生产性神经细胞选择性的破坏所造成的纹状体多巴胺神经递质的水平低下，是PD导致运动紊乱的根本原因。PD和AD的病理学基础 PD是具有运动徐缓、2626PD和AD的病理学基础 AD是大脑皮质的退行性、变性性疾病。病理改变为弥漫性脑萎缩，脑组织中细胞外老年斑（SP)和细胞内神经纤维缠结（NFTs)的形成。PD和AD的病理学基础 AD是大脑皮质的退行2727PD和AD的病因学 确切病因仍不明了，大量的研究表明遗传因素只能解释部分病例，现大部分学者认为环境因素以及环境因素与遗传因素的共同作用可能为其重要病因，神经递质障碍（乙酰胆碱、多巴胺）是其共同的重要致病基础。PD和AD的病因学 确切病因仍不明了，大量的研究表2828与PD和AD有关的物质与PD和AD有关的物质2929吸烟对PD神经性保护作用的可能机理尼古丁作为单胺氧化酶抑制剂。尼古丁作为神经营养因子合成和分泌调节剂。上调大脑的血流量，增加大脑的葡萄糖的利用 以上效应可能都受尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)介导 吸烟对PD神经性保护作用的可能机理尼古丁作为单胺氧化酶抑制剂3030吸烟者与不吸烟者大脑中MAO含量吸烟者与不吸烟者大脑中MAO含量3131吸烟与不吸烟者MAO活性PET成像吸烟与不吸烟者MAO活性PET成像3232尼古丁对nur77表达的影响尼古丁对nur77表达的影响3333尼古丁促进多巴胺的合成释放尼古丁促进多巴胺的合成释放3434吸烟对吸烟对AD神经性保护作用的可能机理神经性保护作用的可能机理尼古丁上调nAChR。抑制并降解淀粉样纤维吸烟对AD神经性保护作用的可能机理尼古丁上调nAChR。3535生物体内Glycated protein的合成生物体内Glycated protein的合成3636尼古丁在降解纤维样前体中的作用尼古丁在降解纤维样前体中的作用尼古丁在降解纤维样前体中的作用3737三、烟草成分对三、烟草成分对PD和和AD可能的辅助治疗可能的辅助治疗作用作用三、烟草成分对PD和AD可能的辅助治疗作用3838烟草提出物对烟草提出物对MAO-B活性的抑制活性的抑制烟草提出物对MAO-B活性的抑制3939烟草提出物处理大鼠后线粒体匀浆MAO-B活性烟草提出物处理大鼠后线粒体匀浆MAO-B活性4040Cotinine的特性尼古丁的初级代谢产物具有尼古丁生物活性半衰期（1519h)明显长于尼古丁（23h)无戒断反应安全剂量可为尼古丁的10倍Cotinine的特性尼古丁的初级代谢产物4141烟草与衰老性疾病的关系研究课件4242烟草与衰老性疾病的关系研究课件4343烟草与衰老性疾病的关系研究课件4444烟草与衰老性疾病的关系研究课件4545结语和展望 烟草与PD和AD的关系研究已有较大进展，但还有许多工作要做，烟草中作为MAO-B活性抑制剂和nAChR激活剂成分，尤其是较为安全的cotinine是极有希望的神经保护药，其神经性保护作用的更为深入的阐明，将有利于人类临床实验的实施和临床应用。结语和展望 烟草与PD和AD的关系研究已有较4646