一期临床试验设计方案详解课件

药品注册管理办法药品注册管理办法(2019.12.1起施行起施行)中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类化学药品注册分类 生物制品注册分类生物制品注册分类化学药品注册分类化学药品注册分类1.未在国内外上市销售的药品2.改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂 注册分类注册分类15的品种为的品种为新药新药 注册分类注册分类6的品种为的品种为已有国家标准的药品已有国家标准的药品6/15/20241 药品注册管理办法(2019.12.1起施行)药物临床研究分类药物临床研究分类 临床试验临床试验 生物等效性试验生物等效性试验 药物临床研究要求药物临床研究要求 注册分类注册分类1 1、2 2的新药：临床试验的新药：临床试验 注册分类注册分类3 3、4 4的新药：人体药代动力学研究的新药：人体药代动力学研究 +随机对照临床试验随机对照临床试验（至少（至少100100对）对）注册分类注册分类5 5的新药：的新药：口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例)其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对）速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+临床试验（至少100对）注册分类注册分类6 6的药品：的药品：口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例)其他非口服固体制剂：可免临床研究6/15/20242 药物临床研究分类 临床试验 临床试验分期临床试验分期n I I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段 耐受性程度、药代动力学耐受性程度、药代动力学n II II期：治疗作用初步评价阶段期：治疗作用初步评价阶段 随机盲法对照，评价安全性、有效性随机盲法对照，评价安全性、有效性n III III期：治疗作用确证阶段期：治疗作用确证阶段 在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系n IV IV期：期：新药上市后申请人自主应用研究阶段新药上市后申请人自主应用研究阶段 广广泛泛条条件件下下考考察察疗疗效效、ADRADR，评评价价利利益益与与风风险险关关系系，改改进进给给药剂量等药剂量等6/15/20243临床试验分期 I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段8/I I期临床试验期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期n 研究内容：研究内容：(1)(1)耐受性试验耐受性试验 是安全性，不是有效性是安全性，不是有效性!(2)(2)药代动力学研究药代动力学研究n 研究目的：研究目的：(1)1)人体对药物的耐受程度人体对药物的耐受程度 (2)(2)药药物物在在人人体体内内的的吸吸收收、分分布布、消消除除的的规规律律，为为制制定定IIII期给药方案提供依据。期给药方案提供依据。6/15/20244I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体临床试验前的研究资料临床试验前的研究资料n 临床前动物实验已证明临床前动物实验已证明安全性安全性、有效性有效性n 报报请请省省、国国家家食食品品药药品品监监督督管管理理局局(SFDA)，经经批批准准后后方方可可进进行行临临床试验床试验n I、II、III期期临临床床试试验验的的批批准准件件常常一一同同下下达达，但但不不可可同同时时开开始始，应严格执行应严格执行I期在先的原则期在先的原则6/15/20245临床试验前的研究资料 临床前动物实验已证明安全性、有效性8/一、耐受性试验6/15/20246一、耐受性试验8/9/20236试试 验验 程程 序序n国家国家SFDA批件批件n临床研究方案设计，记录表编制，临床研究方案设计，记录表编制，SOPSOP制定制定n伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书n研究人员培训，研究人员培训，I I期病房的准备期病房的准备n体检初选自愿受试者，合格者入选体检初选自愿受试者，合格者入选n合格入选者：合格入选者：知情同意、志愿受试，知情同意、志愿受试，签署知情同意书签署知情同意书n单次耐受性试验单次耐受性试验 累积性耐受性试验累积性耐受性试验n数据录入与统计分析数据录入与统计分析n总结报告总结报告6/15/20247试 验 程 序国家SFDA批件8/9/20237 入入 选选 标标 准准n健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物）健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物）n年龄在年龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外）岁，男女各半（男科和妇科用药除外）n体重：标准体重的体重：标准体重的10%范围内，或体重指数为范围内，或体重指数为2427；同一批试验受试者体重应相近同一批试验受试者体重应相近 标准体重标准体重(kg)=0.7 (身高身高cm-80)例：身高例：身高180cm者，者，标准体重为标准体重为70.0kg，入选范围为，入选范围为63.077.0kg 体重指数体重指数(BMI)=体重体重kg/(身高身高m)2n血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在正常范围正常范围6/15/20248 入 选 标 准健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤排排 除除 标标 准准n妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）n有重要的原发性疾病有重要的原发性疾病n精神或躯体上的残疾患者精神或躯体上的残疾患者n怀疑或确有酒精、药物滥用病史怀疑或确有酒精、药物滥用病史n具有较低入组可能性情况（如体弱等）具有较低入组可能性情况（如体弱等）n过敏体质过敏体质(两种以上药物、食物、花粉两种以上药物、食物、花粉)n患有可使依从性降低的疾病（如患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）患者参加西地那非类药物试验）n研究者认为不能入组的其他受试者研究者认为不能入组的其他受试者6/15/20249排 除 标 准妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）退退 出出 标标 准准n受试者依从性差，不能按时按量用药受试者依从性差，不能按时按量用药n使用其他影响耐受性判断的药物或食物使用其他影响耐受性判断的药物或食物n受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者n失访失访6/15/202410退 出 标 准受试者依从性差，不能按时按量用药8/9/202剔剔 除除 标标 准准n不符合入选标准者不符合入选标准者n符合排除标准者符合排除标准者n未药用者未药用者n无任何记录者无任何记录者6/15/202411剔 除 标 准不符合入选标准者8/9/202311单次给药耐受性试验单次给药耐受性试验设计设计n总数总数 20-40 人，每人只用人，每人只用1个剂量个剂量n预先确定预先确定起始剂量起始剂量、最大耐受量最大耐受量(MTD)n在在起始剂量起始剂量 最大耐受量最大耐受量范围内，预设范围内，预设68个剂量组个剂量组n每个剂量组人数每个剂量组人数 低剂量：低剂量：2 3人人/组；接近治疗量：组；接近治疗量：6 8人人/组组n给药途径：推荐用于临床的给药途径给药途径：推荐用于临床的给药途径n起起始始剂剂量量应应用用后后如如无无ADRs，可可逐逐步步递递增增剂剂量量(低低剂剂量量高高剂剂量量)，以找出以找出MTDn第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验6/15/202412单次给药耐受性试验设计总数 20-40 人，每人只用1个剂量确定最大耐受量确定最大耐受量试验终止试验终止n在在某某剂剂量量组组试试验验中中出出现现了了不不良良反反应应，此此前前的的较较低低剂剂量量为为最大耐受量最大耐受量 试验终止试验终止u出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）u半数受试者（如半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反应）出现轻度不良反应u抗癌药半数（如抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应）出现较重的不良反应n达达到到预预先先设设定定的的最最大大耐耐受受量量仍仍无无毒毒副副反反应应时时，不不再再增增加加剂量剂量 试验终止试验终止6/15/202413确定最大耐受量试验终止在某剂量组试验中出现了不良反应，此前单次给药试验单次给药试验起始剂量起始剂量的估计的估计n有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2n有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4n同类药临床有效量：取该剂量的同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量，作为起始剂量n无参考时：根据无参考时：根据临床前动物试验结果临床前动物试验结果，推算起始剂量，推算起始剂量6/15/202414单次给药试验起始剂量的估计有同样药临床耐受性试验参考（国外文由临床前资料估算单次给药由临床前资料估算单次给药起始剂量起始剂量nBlachwell法法 敏感动物敏感动物 LD50的的1/600 或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60n改良改良Blachwell法法(考虑安全性考虑安全性)两种动物急毒试验两种动物急毒试验 LD50的的1/600 及两种动物长毒的有毒量的及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量以其中最低者为起始剂量nDollry法法(考虑有效性考虑有效性)最敏感动物最小有效量的最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100n改良改良Fibonacci法法(起始量较大，用于抗癌药起始量较大，用于抗癌药)小鼠急毒小鼠急毒 LD10的的1/100 或大动物最低毒性剂量的或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/306/15/202415由临床前资料估算单次给药起始剂量Blachwell法8/9/起始剂量起始剂量估算估算例：某药口服临床前药效及毒性试验结果例：某药口服临床前药效及毒性试验结果 小鼠小鼠 急毒急毒 LD503000 mg/kg LD101900 mg/kg 最小有效量最小有效量MED200 mg/kg 大鼠大鼠 急毒急毒LD501000mg/kg 最小有效量最小有效量MED100 mg/kg 长毒最低有毒量长毒最低有毒量360 mg/kg 家犬家犬 长毒最低有毒量长毒最低有毒量180 mg/kg 长毒最大耐受量长毒最大耐受量 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量同类药物，人体治疗量10mg/kg 600 mg6/15/202416起始剂量估算例：某药口服临床前药效及毒性试验结果 小鼠 起始剂量起始剂量估算（估算（mg/kg）mg/kg Blachwell Dollery Fibonacci LD50 长毒有毒量长毒有毒量 最小有效量最小有效量 最低有毒量最低有毒量小鼠小鼠 3000/600=5.0 200/100=2.0 1900/100=19大鼠大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0家犬家犬 180/60=3.0 180/40=4.5 人体人体 10/10=1.0取最小值取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始剂量以起始剂量以Blachwell法定为法定为 1.7 mg/kg(96-102 mg/人，取人，取100mg/人人)注意：安全范围很大的药物可取最大值注意：安全范围很大的药物可取最大值6/15/202417 单次给药单次给药最大剂量最大剂量的估计的估计n同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量n动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的 1/10n动物长毒试验：最大耐受量的动物长毒试验：最大耐受量的 1/51/2n最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量n注意可操作性注意可操作性6/15/202418单次给药最大剂量的估计同样药、同类药，或结构相近的药物：单次 最大剂量最大剂量估算估算(mg/kg)mg/kg 长毒最低中毒量长毒最低中毒量 长毒最大耐受量长毒最大耐受量 临床有效量临床有效量 1/10 1/51/2家家 犬犬 180/1018 60/512人人 体体 10取最大值取最大值 18 12 10 最大剂量定为最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人人)比起始量比起始量1.7mg/kg大大10倍，故递增倍，故递增6-7次即可次即可6/15/202419 单次给单次给药剂量递增药剂量递增方案方案(爬坡试验）爬坡试验）(1)费氏递增法费氏递增法(改良改良 Fibonacci 法法):开始递增快，以后按开始递增快，以后按+1/3递增：递增：+100%，+67%，+50%，+30%+35%(以后均按以后均按+1/3 递增递增)(2)定比递增法：定比递增法：+1/1危险，危险，+1/3太慢，太慢，+1/2也少用也少用 I 期临床试验的剂量递增方案期临床试验的剂量递增方案试验次数试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50+1/1 递增递增 1 2 4 8 16 32 64 128+1/2 递增递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87+1/3 递增递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 246/15/202420 单次给药剂量递增方案(爬坡试验）(1)费试验安排试验安排(爬坡试验爬坡试验)起始量起始量 第第1次次 第第2次次 第第3次次 第第4次次 第第5次次 第第6次次 第第7次次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200递增返回法递增返回法 2人人 2人人 2人人 2人人 2人人 2人人 /第一轮第一轮 (轻轻1人人)第二轮第二轮 /4人人 4人人 4人人 1人人 (轻轻1人人 重重1人人)固定例数法固定例数法 2 4 6 6 6 6 *递增返回法：递增返回法：第一轮第一轮 900 mg有一人重度反应，故不做有一人重度反应，故不做1200 mg；用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用 330、500、670 mg 组，各加做组，各加做 4 人；本次试验共人；本次试验共 25人。人。*固定例数法：固定例数法：人数稍多，但人数稍多，但进行速度快，常用进行速度快，常用6/15/202421试验安排(爬坡试验)起始量 第1次 本例单次用药各组递增剂量示意图本例单次用药各组递增剂量示意图6/15/202422本例单次用药各组递增剂量示意图8/9/202322本例单次用药各组递增比例示意图本例单次用药各组递增比例示意图6/15/202423本例单次用药各组递增比例示意图8/9/2023236/15/2024248/9/202324多次给药试验设计多次给药试验设计n预做预做2个剂量组，个剂量组，12-16人，每组人，每组6-8人，男女各半人，男女各半n按单次给药耐受性试验未出现不良反应的按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量次大耐受量进行进行n如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验n如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验n每天单次，体积过大可多次用药每天单次，体积过大可多次用药n用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，天，4-6周周6/15/202425多次给药试验设计预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，续前例：多次用药剂量续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定根据爬坡试验确定)组别组别 第第1组组 第第2组组(备选备选)第第2组组(备选备选)剂量剂量/日日 500 mg 670 mg 330 mg剂量说明剂量说明 选次大耐受量选次大耐受量 最大耐受量最大耐受量 治疗量范围治疗量范围人人 数数 6-8人人 6-8人人 6-8人人用药次数用药次数 每日每日1次次 每日每日1次次 每日每日1次次用药时间用药时间7天天 7天天 7天天备备 注注 第第1组无组无ADR 第第1组有组有ADR 时选用时选用 时选用时选用6/15/202426续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定)组别 耐受性试验耐受性试验急性试验：常用；单次给药后观察急性试验：常用；单次给药后观察2448h(有不良反应观察至消失有不良反应观察至消失)亚急性试验：根据需要观察多日亚急性试验：根据需要观察多日 观观 察察 指指 标标n 主观指标：受试者描述用药前后的症状主观指标：受试者描述用药前后的症状n 客观指标：试验前后的体征、检验检查客观指标：试验前后的体征、检验检查 重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG等等 三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、B超超(肝、胆、肝、胆、脾、胰脾、胰)6/15/202427 耐受性试验耐受反应观察表耐受反应观察表不适主诉无有用药局部反应无有皮疹无有瘙痒无有巩膜黄染无有皮下出血无有鼻衄无有鼻塞无有牙龈出血无有头晕无有心悸无有胸闷无有失眠无有.（如填写“有”，则需要再记录至不良事件表）6/15/202428耐受反应观察表不适主诉 严重不良事件记录严重不良事件记录临床研究批准号 医疗机构及专业名称 报告单位名称 报告时间药物名称、类别、剂型临床研究类别病人姓名、性别、年龄、民族、疾病诊断nSAE情况：导致住院 延长住院时间 伤残 功能障碍 导致先天畸形危及生命或死亡其它n发生时间：年 月 日n严重程度：轻度 中度 重度n试验药物：继续用药减小剂量药物暂停后又恢复停用药物 nSAE转归：症状消失(后遗症有无)症状持续n死亡(死亡时间：年月 日)n与试验药物关系：肯定有关 可能有关 可能无关 无关 无法判定 n破盲情况：未破盲已破盲（破盲时间：年月日）nSAE报道情况：国内：有无不详国外：有无不详 n发生及处理的详细情况：6/15/202429严重不良事件记录临床研究批准号 医疗机构及专业名称 n 症状定量：症状定量：评价受试者的自我感觉、副作用评价受试者的自我感觉、副作用 1.问卷问卷(questionnaire)：所用工具为量表：所用工具为量表(scales)-根根据据测测验验的的性性质质、用用途途而而编编制制，经经过过标标准准化化的的统统计计学学处处理理(信信度度、效效度及项目分析度及项目分析)-量表结构明确，包括很多具体问题由受试者作答，并换算为数量值。量表结构明确，包括很多具体问题由受试者作答，并换算为数量值。自陈量表自陈量表(self-report inventory)是非式：对问题回答是非式：对问题回答“是是”或或“否否”二择一式：对两个内容相反的问题，让受试者选择其一二择一式：对两个内容相反的问题，让受试者选择其一 等级式：对某一问题分为不同等级作答等级式：对某一问题分为不同等级作答6/15/202430 症状定量：评价受试者的自我感觉、副作用8/9/20233n 症状定量：症状定量：2.目视模拟标尺目视模拟标尺(visual analogue scale,VAS)：视觉模拟评分法：视觉模拟评分法-试验前向受试者说明填表目的、方法等试验前向受试者说明填表目的、方法等-事先将某种主观感觉分出等级事先将某种主观感觉分出等级(如如0 3级，共级，共4级级)，由受试者自己选择，由受试者自己选择-由由受试者于用药前、后的不同时间，受试者于用药前、后的不同时间，在事先给定的带有刻度的标尺上在事先给定的带有刻度的标尺上划一记号来表达某种感觉的程度划一记号来表达某种感觉的程度6/15/202431 症状定量：8/9/202331 疼疼 痛痛 指指 标标 疼疼 痛痛 分分 级级 无无 轻轻 中中 重重 跳痛跳痛 0 1 2 3 刺痛刺痛 0 1 2 3 感感 刀割样痛刀割样痛 0 1 2 3 锐痛锐痛 0 1 2 3 痉挛牵扯痛痉挛牵扯痛 0 1 2 3 觉觉 绞痛绞痛 0 1 2 3 热灼痛热灼痛 0 1 2 3 持续性固痛持续性固痛 0 1 2 3 性性 胀痛胀痛 0 1 2 3 触痛触痛 0 1 2 3 撕裂痛撕裂痛 0 1 2 3 情情 软弱无力软弱无力 0 1 2 3 绪绪 麻烦麻烦 0 1 2 3 性性 害怕害怕 0 1 2 3 受罪、惩罚感受罪、惩罚感 0 1 2 3 感觉评分：感觉评分：情绪评分：情绪评分：总总 分：分：6/15/202432 疼 痛 指 标 无痛无痛 剧痛剧痛 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 mm时间(h)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0 图图 目视模拟标尺及疼痛程度记录目视模拟标尺及疼痛程度记录6/15/202433 无痛 n 统计分析统计分析 *两种方法均可使疼痛的程度量化两种方法均可使疼痛的程度量化 *可计算相应的均数和标准差可计算相应的均数和标准差 *计量资料的统计分析计量资料的统计分析 -对于疼痛，两种方法可对于疼痛，两种方法可单用单用或或合并使用合并使用 -可可反反映映疼疼痛痛性性质质、程程度度及及其其与与时时间间的的关关系系，还还可可观观察察心心理理因因素素的的影响等，有一定的使用价值。影响等，有一定的使用价值。-若要观察其它指标，可以此为参考重新设计项目，但应注意客观若要观察其它指标，可以此为参考重新设计项目，但应注意客观指标的标准化。指标的标准化。6/15/202434 统计分析8/9/202334质量控制（各种质量控制（各种SOP）nI期病房内抢救设备齐全，无故障期病房内抢救设备齐全，无故障n抢救药品齐全抢救药品齐全n人员资格：医师、护师、检验师、药师培训人员资格：医师、护师、检验师、药师培训n标准餐，饮水标准餐，饮水n血压测定：卧位血压测定：卧位n活动限定：轻微运动，不出汗为宜活动限定：轻微运动，不出汗为宜n实验室：质控实验室：质控n药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理n数据记录与管理：不宜作回忆性记录数据记录与管理：不宜作回忆性记录6/15/202435质量控制（各种SOP）I期病房内抢救设备齐全，无故障8/9/统计与分析统计与分析n体重入组的随机号体重入组的随机号n统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析特征及安全性分析n描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中位数，正位数，正/异列表异列表n推断性统计分析：仅供临床专家考虑推断性统计分析：仅供临床专家考虑n设计与定量计算涉及：量效关系，设计与定量计算涉及：量效关系，LD10,ED50,PD-PKn统计表达（图、表），统计软件统计表达（图、表），统计软件n完成统计后提交统计报告书完成统计后提交统计报告书6/15/202436统计与分析体重入组的随机号8/9/202336不良反应逐一分析详表不良反应逐一分析详表名称名称 剂剂 量量严重严重 处理处理 出现出现 消失消失 最后最后 与药物与药物 备注备注 程度程度 时间时间 时间时间 结果结果 相关相关头晕头晕 670mg 轻轻未处理未处理 03-5-6 03-5-6 恢复恢复 可能有关可能有关血压血压 670mg 轻轻未处理未处理 03-5-6 未恢复未恢复 可能无关可能无关 正常波正常波下降下降 动范围动范围 6/15/202437不良反应逐一分析详表名称 剂 量严重 试试 验验 总总 结结n期临床试验的安全剂量期临床试验的安全剂量n推荐推荐期临床研究的剂量和理由期临床研究的剂量和理由n未发生不良反应的剂量未发生不良反应的剂量n发生不良反应的剂量发生不良反应的剂量n发生中度不良反应的剂量发生中度不良反应的剂量n不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，个例的结果应结合专业分析个例的结果应结合专业分析6/15/202438试 验 总 结期临床试验的安全剂量8/9/202338注意事项注意事项n注意设计合理性、可操作性注意设计合理性、可操作性n不宜从假想的不宜从假想的IIII期试验反推期试验反推I I期用药量期用药量n设置安慰剂组的价值有限设置安慰剂组的价值有限n仅是耐受性探索，仅是耐受性探索，IIII期单次用药量的参考期单次用药量的参考n中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现n1/3至至2/3的毒性反应不能从动物试验中反应，动物试验安全时人的毒性反应不能从动物试验中反应，动物试验安全时人体试验仍应小心体试验仍应小心n安全第一，一旦受试者致死，将会对整个试验研究过程彻底调查安全第一，一旦受试者致死，将会对整个试验研究过程彻底调查6/15/202439注意事项注意设计合理性、可操作性8/9/202339二、药代动力学试验6/15/202440二、药代动力学试验8/9/202340一、研究目的与要求一、研究目的与要求n 了解药物在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给了解药物在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药方案提供依据药方案提供依据n 按临床给药途径，选择推荐临床治疗用的剂量、测定用药后按临床给药途径，选择推荐临床治疗用的剂量、测定用药后1272小时内（视具体药物而定）的血药浓度，并计算药物动力学参数小时内（视具体药物而定）的血药浓度，并计算药物动力学参数n 一般要求作单剂给药的药物动力学；有条件时可研究多次给药后一般要求作单剂给药的药物动力学；有条件时可研究多次给药后的药物动力学的药物动力学 6/15/202441一、研究目的与要求 了解药物在人体内的吸收、分布与消除的规律二、药代动力学参数及其意义二、药代动力学参数及其意义人体药物动力学研究，一般要求提供以下药动学参数：人体药物动力学研究，一般要求提供以下药动学参数：n Cmax：给药后达到的最高血药浓度：给药后达到的最高血药浓度n Tmax：给药后达到最高血药浓度的时间：给药后达到最高血药浓度的时间n t1/2：半衰期：半衰期n Vd：表表观观分分布布容容积积，表表示示药药物物在在体体内内分分布布的的广广窄窄程程度度，其其数数值值并不代表真正的生理空间或身体容积并不代表真正的生理空间或身体容积n ke：消除速率常数，表示单位时间内药物从体内消除的分数：消除速率常数，表示单位时间内药物从体内消除的分数n Cl：清清除除率率，表表示示单单位位时时间间内内清清除除的的药药量量容容积积，其其值值与与ke 及及Vd有关有关(Cl=ke Vd)n AUC：药物：药物-时间曲线下面积，反映药物的吸收总量时间曲线下面积，反映药物的吸收总量6/15/202442二、药代动力学参数及其意义人体药物动力学研究，一般要求提供以 三、药代动力学基本知识三、药代动力学基本知识 动力学模型动力学模型 n药药物物的的体体内内过过程程是是随随时时间间不不断断变变化化的的动动态态过过程程。为为了了定定量量地地分分析析这这些些动动力力学学过过程程，必必须须采采用用适适当当的的模模型型以以简简化化复复杂杂的的生生物物系系统统，进进而而用用数数学公式对其模型进行描述。学公式对其模型进行描述。n动动力力学学模模型型的的建建立立是是把把身身体体看看作作一一个个系系统统，内内部部又又分分若若干干房房室室。房房室室的的划划分分与与解解剖剖或或生生理理功功能能无无关关，只只要要体体内内某某些些部部位位的的转转运运速速率率相相同同，均均可可归归为为一一个个房房室室。在在多多数数药药物物动动力力学学模模型型中中，药药物物可可进进入入该该房房室室，又可从该房室流出，称为开放系统又可从该房室流出，称为开放系统(open systems)。6/15/202443 三、药代动力学基本知识 (1)开放性一室模型：开放性一室模型：最简单的模型最简单的模型 给药后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。给药后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。若将属于该室模型的药物单次静注，用血药浓度的对数对时间作图可若将属于该室模型的药物单次静注，用血药浓度的对数对时间作图可得一条直线，即药得一条直线，即药-时曲线呈单指数衰减。时曲线呈单指数衰减。其药其药-时曲线的计算式为：时曲线的计算式为：C=C0e-ke t Vd=D/C0 ke=斜率斜率(-2.303)t1/2=0.693/ke Cl=Vdke 6/15/202444(1)开放性一室模型：最简单的模型 给药后开放性一室（开放性一室（a）和二室（）和二室（b）模型）模型B:中央室中央室 T:周边室周边室 lgC:血药浓度的对数血药浓度的对数 t:时间时间K10：药物由中央室转运到周边室的一级速率常数药物由中央室转运到周边室的一级速率常数 K12：药物由周边室转运到中央室的一级速率常数药物由周边室转运到中央室的一级速率常数 K21 或或Ke：药物由中央室消除的一级速率常数药物由中央室消除的一级速率常数6/15/202445开放性一室（a）和二室（b）模型8/9/202345(2)开放性二室模型：开放性二室模型：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，把机体视为由中央室和周边室两个房室组有不同速率的分布过程，把机体视为由中央室和周边室两个房室组成。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。成。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线：对数对时间作图可得双指数衰减曲线：初期血药浓度迅速下降，称为初期血药浓度迅速下降，称为相或分布相相或分布相(主要反映药物自中主要反映药物自中央室向周边室分布的过程央室向周边室分布的过程)血浆半衰期血浆半衰期t1/2 =0.693/分布平衡后，曲线进入较慢衰落的分布平衡后，曲线进入较慢衰落的相或消除相相或消除相(主要反映药物主要反映药物从中央室的消除过程从中央室的消除过程)血浆半衰期血浆半衰期t1/2 =0.693/t1/2 代表总消除特征的半衰期，有重要的临床意义。代表总消除特征的半衰期，有重要的临床意义。6/15/202446(2)开放性二室模型：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在开放性一室（开放性一室（a）和二室（）和二室（b）模型）模型B:中央室中央室 T:周边室周边室 lgC:血药浓度的对数血药浓度的对数 t:时间时间K10：药物由中央室转运到周边室的一级速率常数药物由中央室转运到周边室的一级速率常数 K12：药物由周边室转运到中央室的一级速率常数药物由周边室转运到中央室的一级速率常数 K21 或或Ke：药物由中央室消除的一级速率常数药物由中央室消除的一级速率常数6/15/202447开放性一室（a）和二室（b）模型8/9/202347四、药代动力学研究的实施四、药代动力学研究的实施1.受试者选择受试者选择n 1940岁岁(同批年龄相差同批年龄相差 10岁岁)男性女性兼有男性女性兼有 812例例n 体重：标准体重体重：标准体重10%n 健康受试者筛选：同前健康受试者筛选：同前n 签署知情同意书，志愿参加试验签署知情同意书，志愿参加试验2.研究过程研究过程n 剂量：剂量：一般选高、中、低三个剂量；高剂量一般选高、中、低三个剂量；高剂量10 h、不禁水过夜，早晨空腹给药、不禁水过夜，早晨空腹给药n 饮水：饮水：150200ml温开水送服；服药后温开水送服；服药后1h适量饮水适量饮水n 饮食：服药饮食：服药24 h后进统一清淡饮食后进统一清淡饮食n 服药后避免剧烈运动；禁服茶、含咖啡饮料、醇类饮料服药后避免剧烈运动；禁服茶、含咖啡饮料、醇类饮料n 取血在监护室进行；适当休息，但不得卧位取血在监护室进行；适当休息，但不得卧位(特殊情况除外特殊情况除外)6/15/202448四、药代动力学研究的实施1.受试者选择8/9/202348四、药代动力学研究的实施四、药代动力学研究的实施3.取样点取样点 n 服药前：取空白血服药前：取空白血n 服药后：于不同时间取血，测定血药浓度，绘制药服药后：于不同时间取血，测定血药浓度，绘制药-时曲线图时曲线图 吸收相、平衡相：各吸收相、平衡相：各23个取样点；消除相：个取样点；消除相：56个点个点 n 采样持续时间：至少采样持续时间：至少35个半衰期，或血药浓度降为个半衰期，或血药浓度降为Cmax的的1/101/20以后以后 4.临床观察临床观察n 观察用药后的观察用药后的ADRsn 出现出现ADRs或异常情况时采取相应措施，应予以记录或异常情况时采取相应措施，应予以记录6/15/202449四、药代动力学研究的实施3.取样点 8/9/20234四、药代动力学研究的实施四、药代动力学研究的实施药代动力学研究的具体方法，包括生物样本的分析方法，研药代动力学研究的具体方法，包括生物样本的分析方法，研究设计及具体的规范要求等，与生物利用度研究多有类似之处。究设计及具体的规范要求等，与生物利用度研究多有类似之处。请继续：请继续：“生物等效性试验的设计与实施生物等效性试验的设计与实施”李金恒，等李金恒，等.I期临床试验的设计与操作期临床试验的设计与操作(上、下上、下).中国新药杂志中国新药杂志 2000；9（6）：）：380-2 2000；9（8）：）：530-2 6/15/202450四、药代动力学研究的实施 药代动力学研究的具体方法谢谢 谢！谢！6/15/202451谢 谢！8/9/202351谢谢！谢谢！一期临床试验设计方案详解课件