第二章药物代谢动力学药学课件

u机体对药物的机体对药物的处置过程处置过程u血药浓度随时间变化的规律血药浓度随时间变化的规律 药药-时关系时关系u药动学重要参数药动学重要参数本章节内容本章节内容机体对药物的处置过程血药浓度随时间变化的规律本章节内容1吸收吸收 absorption分布分布 distribution代谢代谢 metabolism排泄排泄 excretion消除消除第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程吸收 absorption消除第一节 药物的体内过2FreeBound组织器官组织器官SYSTEMIC CIRCULATION游离型药游离型药结合型药结合型药吸收吸收排泄排泄肝（肝（生物转化生物转化）分布分布FreeBound组织器官SYSTEMIC 游离型药结合型药3药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 Drug TransportDrug Transport Cell membrane 药物分子的跨膜转运Cell membrane 4一、药物的跨膜转运及药物转运体一、药物的跨膜转运及药物转运体水溶性分子水溶性分子水性通道水性通道脂溶性脂溶性分子分子水溶扩散（滤过）水溶扩散（滤过）脂溶扩散脂溶扩散载体转运载体转运载体载体主动转运主动转运/易化扩散易化扩散药物的转运方式药物的转运方式被动转运被动转运主动转运主动转运膜动转运膜动转运Question影响简单扩散的因素有哪些？影响简单扩散的因素有哪些？一、药物的跨膜转运及药物转运体水溶性分子水性通道脂溶性分子水5绝大数药物是弱酸性或弱碱性绝大数药物是弱酸性或弱碱性 且不同体液环境且不同体液环境pH不同。不同。+HA AH+细胞膜内外两侧存在电位差（细胞膜内外两侧存在电位差（膜电位膜电位）因此，药物在体液因此，药物在体液中均有不同程度的中均有不同程度的解离，解离，带有不同程带有不同程度的电荷度的电荷绝大数药物是弱酸性或弱碱性+H6H+H+H+HAA-HAH+A-BBH+BBH+Question:药物在体内分子态或离子态的多少取决于什么药物在体内分子态或离子态的多少取决于什么?+OHOH药物在体内解离多少药物在体内解离多少,主要取决于：主要取决于：体液的体液的pH；药物本身的酸碱度（以药物本身的酸碱度（以pKa表示）表示）H+H+H+HAA-HAH+A-BBH+BBH+Questi7影响影响简单扩散简单扩散主要因素主要因素？膜两侧浓度差膜两侧浓度差取决于取决于药物的药物的pKa和和体液的体液的pH值值药物的脂溶性药物的脂溶性Question1.药物药物pKa 怎样计算怎样计算？2.细胞内外两侧细胞内外两侧pH值不同，药物转运达平衡时值不同，药物转运达平衡时,细细胞膜两侧浓度有什么不同胞膜两侧浓度有什么不同?药物的解离度药物的解离度药物所处环境的药物所处环境的pH值值影响简单扩散主要因素？膜两侧浓度差取决于药物的pKa和体8弱酸类药物在体内的解离弱酸类药物在体内的解离根据根据Handerson-Hasselbalch公式公式弱酸类药物在体内的解离根据Handerson-Hasselb9弱碱类药物在体内的解离弱碱类药物在体内的解离弱碱类药物在体内的解离1010 PH-pka=对弱碱性药物对弱碱性药物10pka-pH=对弱酸性药物对弱酸性药物 离子型离子型 分子型分子型 BH BIf A-=HA or B=BH+-pKa=pH pKapKa：弱酸弱碱类药物在：弱酸弱碱类药物在：弱酸弱碱类药物在：弱酸弱碱类药物在50%50%解离时的溶液的解离时的溶液的解离时的溶液的解离时的溶液的pH pH 值值值值10 PH-pka=10pka-pH=AHA 离子型离子型 分子型分子型 一般来讲一般来讲,药物的药物的pKapKa是固定的是固定的,药物在体液药物在体液中解离的多少取决于中解离的多少取决于?pKapKa越小，酸性越强越小，酸性越强越小，酸性越强越小，酸性越强对弱碱性药物10pka-pH=对弱酸性药物离子型11Cell membrane A +H+HAHA H+A pH=7pH=4 11102 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa=2 A HA 10pH-pKa=107-2 =105 A HA 10pH-pKa=104-2 =102100001101膜两侧不同膜两侧不同pH状态，弱酸药物运转达平衡状态，弱酸药物运转达平衡时，膜两侧浓度比较：时，膜两侧浓度比较：药物总量药物总量(分子型分子型+离子型离子型)Cell membrane A+H+HAHAH+12Cell membrane BH+B+H+pH=3.4pH=5.4 11102 104BH+B 10pKa-pH=107.4-3.4 =104BH+B 10pKa-pH=107.4-5.4 =10210001101膜两侧不同膜两侧不同pH状态，弱碱性药物运转达平衡时状态，弱碱性药物运转达平衡时膜两侧浓度比较：膜两侧浓度比较：药物总量药物总量(分子型分子型+离子型离子型)例：某碱性药物例：某碱性药物 pKa=7.4BH+B+H+Cell membrane BH+B+H+pH=3.413跨膜转运的规律跨膜转运的规律弱酸性药物弱酸性药物在酸性环境中在酸性环境中解离少解离少，分子态多，分子态多，易通易通过生物膜过生物膜，到碱性侧到碱性侧；弱碱性药物则相反。；弱碱性药物则相反。由于膜两侧由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时不同，当分布达平衡时膜两侧的药量膜两侧的药量会有相当大的差异。会有相当大的差异。Summary -体液的体液的pH影响药物的吸收、分布及排泄影响药物的吸收、分布及排泄酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要在碱性环境酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要在碱性环境酸更易在碱性中排泄，碱更易在酸性中排泄酸更易在碱性中排泄，碱更易在酸性中排泄跨膜转运的规律Summary酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要14意义意义 酸化或碱化尿液酸化或碱化尿液,减少重吸收，增加排泄，减少重吸收，增加排泄，用于解救中毒。用于解救中毒。如弱酸性药苯巴比妥中毒的解救；弱碱性药物美加如弱酸性药苯巴比妥中毒的解救；弱碱性药物美加 明的解救。明的解救。Question1.什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？2.尿液是酸性的，要减少酸性药物的重吸收尿液是酸性的，要减少酸性药物的重吸收,如何处理？如何处理？3.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法 加速脑内药物排至外周加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？并从尿内排出？意义Question15药物药物转运体转运体是药物载体的一种，根据转运机制的不同，是药物载体的一种，根据转运机制的不同，转运体分二种：转运体分二种：摄取性转运体摄取性转运体-如小肠的寡肽转运体如小肠的寡肽转运体(PEPT1)(PEPT1)外排性转运体外排性转运体-如如P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-gpP-gp）联合用药时，转运体可能是药物相互作用的靶点联合用药时，转运体可能是药物相互作用的靶点药物转运体是药物载体的一种，根据转运机制的不同，联合用药时16二、二、药物的吸收及给药途径药物的吸收及给药途径吸收吸收(absorption)药物从用药部位进入血循环的过程。药物从用药部位进入血循环的过程。影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素给药途径给药途径()药物理化性质药物理化性质脂溶性脂溶性解离度解离度分子量分子量气雾吸入腹腔注射舌下给药肌肉注射气雾吸入腹腔注射舌下给药肌肉注射皮下注射口服直肠给药皮肤给药皮下注射口服直肠给药皮肤给药不同给药途径的吸收速度不同给药途径的吸收速度二、药物的吸收及给药途径吸收(absorption)17特点：特点：A.最常用最常用(方便；适中方便；适中pH；吸收面大等；吸收面大等)B.主要吸收部位主要吸收部位:小肠小肠 C.存在存在首关消除首关消除/首关代谢首关代谢/首过效应首过效应 (first pass elimination/first pass metabolism /First Pass Effect)消化道给药消化道给药口服口服胃肠道各部位吸收面胃肠道各部位吸收面积积(m2)口腔口腔 0.5-l.0 直肠直肠 0.02 胃胃 0.1-0.2 小肠小肠 100 大肠大肠 0.04-0.07特点：A.最常用(方便；适中pH；吸收面大等)消化道给18 药物在吸收进入体循环前，在药物在吸收进入体循环前，在经过肝经过肝、肠壁及肺时，、肠壁及肺时，部分被代谢或排泄，使进入体循环的有效药量减少的部分被代谢或排泄，使进入体循环的有效药量减少的现象现象。pass through liver before reaching circulationundergo metabolism by liverLiver veinQuestion首过消除的意义？首过消除的意义？首过消除首过消除 药物在吸收进入体循环前，在经过肝、肠壁及肺时，部分被19舌下（舌下（sublingual(SL)=under tongue）Onset rapid absorbed directly into blood.直肠直肠特点特点无首过代谢无首过代谢吸收面积小，吸收量有限吸收面积小，吸收量有限Is there a first pass effect?特点特点存在部分存在部分首过代谢首过代谢舌下（sublingual(SL)=under t20经肺泡吸收经肺泡吸收 吸收吸收最快最快（表面积大；与血液只隔肺泡上皮和（表面积大；与血液只隔肺泡上皮和 毛细血管内皮；血流量大），如吸入麻醉药毛细血管内皮；血流量大），如吸入麻醉药消化道外给药消化道外给药经皮肤吸收经皮肤吸收-局部作用局部作用经注射部位吸收经注射部位吸收-全身作用全身作用经鼻粘膜、支气管或肺泡吸收经鼻粘膜、支气管或肺泡吸收3.制剂因素制剂因素(自学自学)溶液剂溶液剂乳剂乳剂混悬剂混悬剂散剂散剂胶囊剂胶囊剂片剂片剂经肺泡吸收消化道外给药经皮肤吸收-局部作用3.制剂21指药物从血循环系统到达组织器官的过程。指药物从血循环系统到达组织器官的过程。影响分布的主要因素影响分布的主要因素 D +PDPFree drugbound drug三、分布三、分布(distribution)及药物与血浆蛋白结合及药物与血浆蛋白结合 D与与P结合的特点结合的特点可逆性可逆性(结合结合)差异性差异性(结合率结合率)暂时暂时失去药理活性失去药理活性(结合型药物不能通过生物膜结合型药物不能通过生物膜)非特异性、非特异性、饱和性及竞争性饱和性及竞争性(置换置换)血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率(药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合)白蛋白白蛋白脂蛋白脂蛋白-酸性糖蛋白酸性糖蛋白+弱碱性弱碱性D指药物从血循环系统到达组织器官的过程。D +PDP22A.华法令华法令(99%)+保泰松保泰松(98%)临床意义临床意义前者可被后者置换前者可被后者置换 游离华法令浓度明显增高游离华法令浓度明显增高结合率下降结合率下降1%时，时，其药物效应在理论上其药物效应在理论上可增加可增加100%B.磺胺药磺胺药+胆红素（内源性）胆红素（内源性）出血出血后者可被前者置换后者可被前者置换 血液中胆红素明显升高血液中胆红素明显升高新生儿新生儿核黄疸症核黄疸症 For exampleA.华法令(99%)+保泰松(98%)临床意义前者可23意义：意义：尤其是血浆蛋白结合率高、消除慢、治疗指尤其是血浆蛋白结合率高、消除慢、治疗指数低、分布容积小数低、分布容积小的药物的药物 药物与血浆蛋白的结合，药物与血浆蛋白的结合，对预测对预测药物的作用、药物的作用、毒性及药物间的相互作用，调整药物剂量和合理毒性及药物间的相互作用，调整药物剂量和合理用药用药具有重要意义具有重要意义C.当血液中当血液中血浆蛋白过少血浆蛋白过少（如慢性肾炎、肝硬（如慢性肾炎、肝硬化）化）或变质或变质（如尿毒症）时，也可因与药（如尿毒症）时，也可因与药物结合的血浆蛋白下降，而发生物结合的血浆蛋白下降，而发生药物作用增强药物作用增强和中毒事件和中毒事件 意义：尤其是血浆蛋白结合率高、消除慢、治疗指数低、分布24细胞屏障细胞屏障A.血脑屏障（血脑屏障（Blood Brain Barrier）炎症可增加其通透性炎症可增加其通透性 有利于药物透过。有利于药物透过。急性高血压或静脉注射高渗溶液可降低急性高血压或静脉注射高渗溶液可降低BBB功功能能通透性一般毛细血管通透性一般毛细血管,药物不易透过药物不易透过自我保护自我保护细胞屏障炎症可增加其通透性 有利于药物透过。通透性25B.胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)对药物的通透性与一般毛细血管对药物的通透性与一般毛细血管无区别无区别水溶性药物或解离型药物不易进入胎儿水溶性药物或解离型药物不易进入胎儿,但脂溶性高的药物易透过但脂溶性高的药物易透过.孕妇慎用或禁用某些药物孕妇慎用或禁用某些药物C、血眼屏障、血眼屏障(blood-eye barrier)房水、晶状体、玻璃体等组织浓度低，房水、晶状体、玻璃体等组织浓度低，故应局部用药效果较好。故应局部用药效果较好。B.胎盘屏障(placental barrier)26 PH=7.0 OHHAPH=7.4 BOH H+A question：酸性药物中毒如何处理？为什么？酸性药物中毒如何处理？为什么？偏酸性偏酸性PH=6.8 OHHAH+ACellblood vesselnephric tubule 体液的体液的pH值和药物的解离度值和药物的解离度(见图见图)PH=7.0question：偏酸性OHHAH+A27器官组织的血流量器官组织的血流量 首先向血流丰富的器官分布；首先向血流丰富的器官分布；再分布再分布(redistribution)是指个别药物可首先向是指个别药物可首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性更强的组织转移的现象更强的组织转移的现象 药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力 亲和力强，药物分布多，药物浓度高。亲和力强，药物分布多，药物浓度高。药物转运体药物转运体 如转运体对止泻药洛哌丁胺的影响如转运体对止泻药洛哌丁胺的影响中枢中枢P-gp外排作用，使单用的洛哌丁胺不易进入中枢外排作用，使单用的洛哌丁胺不易进入中枢奎尼丁奎尼丁-抑制抑制P-gp的外排作用的外排作用奎尼丁奎尼丁+洛哌丁胺，洛哌丁胺，洛哌丁胺不能外排，则可进入中枢洛哌丁胺不能外排，则可进入中枢器官组织的血流量药物与组织的亲和力中枢P-gp外排作用，28第二章药物代谢动力学药学课件29代谢的方式与步骤代谢的方式与步骤相反应相反应 氧化、还原、水解（多产生氧化、还原、水解（多产生无活性无活性的代谢产物）的代谢产物）相反应：结合（相反应：结合（增加增加代谢产物的代谢产物的极性极性，利于排泄），利于排泄）四四.生物转化或代谢生物转化或代谢(biotransformation/metabolism)药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。下，化学结构发生改变的过程。转归转归作用减弱或消失作用减弱或消失(绝大数药物绝大数药物)作用增强，作用增强，某些药物必须经代谢后才能发挥作用某些药物必须经代谢后才能发挥作用(少数少数)毒性增加毒性增加(如乙酰氨基酚过量如乙酰氨基酚过量,极少数极少数)亲脂亲脂亲水亲水(极性极性增加增加)代谢的方式与步骤四.生物转化或代谢(biotransfo302.代谢所需酶代谢所需酶 特点：特异性低特点：特异性低 活性有限活性有限 个体差异大个体差异大 易受药物的诱导和抑制易受药物的诱导和抑制专一性酶专一性酶 如如ChE,MAO等等非专一性酶非专一性酶肝药酶肝药酶混合功能氧化酶系统（混合功能氧化酶系统（肝微粒体肝微粒体细胞色素细胞色素-P450酶系酶系）代谢的部位及其催化酶代谢的部位及其催化酶：1.1.部位部位 主要部位：肝主要部位：肝 肝外部位：肝外部位：肝外部位：肝外部位：intestines,kidneys,brain intestines,kidneys,brain 等等等等2.代谢所需酶 特点：特异性低专一性酶 如ChE31代谢的影响因素代谢的影响因素1.遗传因素遗传因素2.环境因素环境因素酶的诱导酶的诱导酶的抑制酶的抑制3.生理因素和营养因素生理因素和营养因素4.病理因素病理因素代谢的影响因素1.遗传因素酶的诱导3.生理因素和营养因素32 苯巴比妥苯巴比妥(诱导剂诱导剂酶活性酶活性)药酶的诱导药酶的诱导 某些药物可使酶的某些药物可使酶的量或活性量或活性增加增加，引起合用的，引起合用的底物底物代谢加速代谢加速，其，其药理作用减弱药理作用减弱（多数）或增强（多数）或增强血药浓度血药浓度双香豆素双香豆素(酶底物酶底物)代谢加速代谢加速代谢产物代谢产物作用作用 苯巴比妥药酶的诱导 某些药物可使酶的量33酶的自身诱导酶的自身诱导 有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。苯巴比妥苯巴比妥(诱导剂诱导剂酶活性酶活性)血药浓度血药浓度代谢加速代谢加速代谢产物代谢产物作用作用酶的自身诱导 苯巴比妥血药浓度代谢加速代谢产物34氯霉素氯霉素(酶抑制剂酶抑制剂酶活性酶活性)血药浓度血药浓度甲糖宁甲糖宁(酶底物酶底物)代谢减慢代谢减慢代谢产物代谢产物作用作用 某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物代谢减慢，其药理作用增强（多数）。代谢减慢，其药理作用增强（多数）。酶的抑制酶的抑制氯霉素血药浓度甲糖宁 代谢减慢代谢产物作用 某些35Question酶的诱导或抑制其意义表现在酶的诱导或抑制其意义表现在哪些方面哪些方面?Question36五、药物的排泄五、药物的排泄(excretion)1、肾脏排泄、肾脏排泄 药物排泄的主要器官药物排泄的主要器官 肾小球滤过肾小球滤过转运形式转运形式被动转运被动转运排泄物排泄物-原型药物原型药物和和代谢产物代谢产物肾小管肾小管(近曲小管近曲小管)主动分泌主动分泌特异性转运机制特异性转运机制分泌分泌葡萄糖和氨基酸葡萄糖和氨基酸阴离子阴离子(酸性药物离子酸性药物离子)阳离子阳离子(碱性药物离子碱性药物离子)非特异性转运机制非特异性转运机制分泌分泌Question 原形药物和代谢产物分别原形药物和代谢产物分别经肾排泄有什么意义？经肾排泄有什么意义？有竞争否？有竞争否？转转运运形形式式五、药物的排泄(excretion)转运形式被动转运肾37丙磺舒丙磺舒+青霉素青霉素青霉素青霉素噻嗪类噻嗪类+尿酸尿酸痛风痛风丙磺舒丙磺舒+头孢噻啶头孢噻啶肾毒性肾毒性Question:肾小管的主动分泌对临床用药有何影响肾小管的主动分泌对临床用药有何影响?排泄减慢排泄减慢排泄减慢排泄减慢作用作用作用时间延长作用时间延长作用作用增强增强作用时间作用时间延长延长高尿酸血症高尿酸血症排泄减慢排泄减慢对于经非特异性转运机制转动的药物：对于经非特异性转运机制转动的药物：如果经同一机如果经同一机制分泌，制分泌，因竞争转运载体因竞争转运载体发生发生竞争性抑制竞争性抑制丙磺舒+青霉素青霉素噻嗪类+尿酸痛风丙磺舒+头孢噻啶肾毒性38肾小管的重吸收肾小管的重吸收增加增加重吸收，可重吸收，可延长延长作用时间，但可致作用时间，但可致蓄积中毒蓄积中毒减少减少重吸收，能重吸收，能降低降低中毒可能，但作用时间中毒可能，但作用时间缩短缩短。减少重吸收的减少重吸收的措施：？措施：？改变尿液改变尿液pH值值。肾小管的重吸收改变尿液pH值。392、消化道排泄、消化道排泄 直接经胃肠排泄直接经胃肠排泄 酸性酸性药物药物易经易经肠肠排泄；排泄；碱性碱性药物易经药物易经胃胃排泄排泄 Why?如大量应用吗啡如大量应用吗啡(pka=7.9)后，扩散进入胃后，扩散进入胃（pH:1.5-2.5），洗胃可减少中毒。），洗胃可减少中毒。2、消化道排泄如大量应用吗啡(pka=7.9)后，扩散进入胃40Liver-bileHepatic ductGallCommon bile ductDuodenumexcreteCirculation经胆汁排泄经胆汁排泄(Biliary excretion)肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral cycle)定义：定义：分泌到胆分泌到胆汁内的药物或代谢汁内的药物或代谢产物，产物，经胆道或胆经胆道或胆总管排入总管排入肠道肠道，在，在肠道水解，再经肠肠道水解，再经肠上皮细胞上皮细胞重新吸收重新吸收经经肝肝到血循环到血循环。经经门门静静脉脉吸吸收收Liver-bileHepaticGallCommon b41胆小管胆小管肝左右管肝左右管肝总管肝总管胆囊胆囊LiverGutFeces excretionPortal veinCommon bile duct十二脂肠十二脂肠食食物物刺刺激激胆小管肝左右管LiverGutFeces excretio42意义意义 促进促进肝肠循环肝肠循环，可延长药物作用时间可延长药物作用时间；中断中断肝肠循环肝肠循环,可加速其排泄，减少中毒的可能可加速其排泄，减少中毒的可能。如考来烯胺如考来烯胺(消胆胺消胆胺)解救强心苷中毒。解救强心苷中毒。3、乳汁排泄、乳汁排泄 乳汁乳汁pH略低于血浆略低于血浆 碱性药物部分碱性药物部分可自乳汁排泄可自乳汁排泄，非电解质类药物非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁如尿素、乙醇易进入乳汁注！注！从乳汁排泄量较多的药物从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响应注意对乳儿的影响。4.4.其它排泄途径其它排泄途径意义3、乳汁排泄注！4.其它排泄途径43消除消除用药剂量用药剂量机体消除能力机体消除能力单位时间单位时间消除药量消除药量取决于取决于血药浓度高低血药浓度高低用药量机体最大消除能力用药量机体最大消除能力(单位时内单位时内消除消除恒定药量恒定药量)药物以最大消除能力消除药物以最大消除能力消除零级零级动力学消除动力学消除一级一级动力学消除动力学消除Summary体内过程体内过程吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄米米-曼氏速率过程曼氏速率过程消除用药剂量单位时间消除药量用药量机体最大消除能力(单位44第二节第二节 药物的速率过程药物的速率过程一、药动学基本原理一、药动学基本原理药动学模型（自学）药动学模型（自学）消除速率过程消除速率过程1.一级动力学过程一级动力学过程2.零级动力学零级动力学过程过程3.米米-曼氏速率过程曼氏速率过程第二节 药物的速率过程一、药动学基本原理45 1.一级动力学过程一级动力学过程(first-order kinetic process)又称一级速率过程又称一级速率过程定义定义:药物在某房室或某部位的药物在某房室或某部位的转运转运速率与速率与该房室该房室 或该部位的或该部位的药量或浓度药量或浓度的一次方成的一次方成正比正比.dtdC=KeC注注:只要按只要按浓度梯度浓度梯度控制控制的的简单扩散简单扩散都符合一级动力学都符合一级动力学,多数药物消除多数药物消除属一级动力学属一级动力学?一级动力学又称一级动力学又称线性动力学过程线性动力学过程,亦称亦称剂量非依赖速率过程剂量非依赖速率过程 1.一级动力学过程(first-order kineti46特点特点药物药物消除消除呈指数衰减呈指数衰减,单位时间内单位时间内消除消除的百分比不变的百分比不变(等比等比消除消除),),单位时间内单位时间内消除消除的量的量(消除速率消除速率随时间下降随时间下降)转运转运?半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物 浓度无关浓度无关药药-时曲线下面积与给药剂量成正比时曲线下面积与给药剂量成正比按相同剂量相同间隔时间给药，约按相同剂量相同间隔时间给药，约5个半衰期个半衰期 达稳态浓度，达稳态浓度，5个半衰期药物从体内基本消除个半衰期药物从体内基本消除特点转运?半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物药-472 2、零级动力学、零级动力学定义定义:药物自某房室或某部位的药物自某房室或某部位的转运转运速率与该房室速率与该房室 或该部位的药量或浓度的或该部位的药量或浓度的零次方零次方成正比成正比。dtdC=KeC0=Ke特点特点消除速率消除速率与剂量或浓度无关与剂量或浓度无关.即恒量消除或等量消除即恒量消除或等量消除半衰期、总体清除率不恒定，剂量增加半衰期、总体清除率不恒定，剂量增加,半衰期半衰期 超比超比延长延长,总体清除除率总体清除除率超比减少超比减少药药-时曲线下面积与给药剂量成无正比关系时曲线下面积与给药剂量成无正比关系,量增加量增加,曲线下面积超比增加曲线下面积超比增加2、零级动力学定义:药物自某房室或某部位的转运速率与该房室48药物代谢酶药物代谢酶药物转运体药物转运体药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合饱和饱和零级动力学过程的原因零级动力学过程的原因零级动力学过程有主动转运的特点零级动力学过程有主动转运的特点?任何耗能的逆浓度梯度转运的药物任何耗能的逆浓度梯度转运的药物,剂量过大剂量过大,均可出现饱和和限速均可出现饱和和限速,称容量限速过程称容量限速过程按零级动力学消除的药物按零级动力学消除的药物,增加剂量增加剂量,可能导致中毒可能导致中毒药物代谢酶饱和零级动力学过程的原因零级动力学过程有主动转49零级动力学与零级动力学与米米-曼氏速率过程又称曼氏速率过程又称非线性非线性动力学过程动力学过程.半衰期随剂量改变而改变半衰期随剂量改变而改变,亦称亦称剂量依赖性剂量依赖性速率过程速率过程定义定义:一级动力学向零级动力学移行的一级动力学向零级动力学移行的过程过程一级动力学与零级动力学一级动力学与零级动力学互相互相移行的过程移行的过程?3.3.米米-曼氏速率过程曼氏速率过程零级动力学与米-曼氏速率过程又称非线性动力学过程.定义:一50二、药动学参数及其基本计算方法二、药动学参数及其基本计算方法半衰期半衰期表观分布容积表观分布容积药药-时曲线下面积时曲线下面积生物利用度生物利用度总体清除率总体清除率稳态浓度与平均稳态浓度稳态浓度与平均稳态浓度二、药动学参数及其基本计算方法半衰期51t1/2反映反映药物在体内的药物在体内的消除速率消除速率.按一级动力学消除的药物按一级动力学消除的药物t1/2计算计算 (见书见书P30)t1/2=0.693/ke (ke是消除速率常数是消除速率常数)故按一级动力学消除的故按一级动力学消除的药物药物t1/2恒定恒定.半衰期（半衰期（half life,t1/2）1.定义定义 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期。血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期。t1/2按零级动力学消除的药物按零级动力学消除的药物按零级动力学消除的药物按零级动力学消除的药物t t1/21/2的计算的计算的计算的计算(见书见书见书见书P22)P22)t t1/21/2=0.5C=0.5C0 0 k k0 0 t t1/21/2 C C0 0故按零级动力学消除的药物故按零级动力学消除的药物故按零级动力学消除的药物故按零级动力学消除的药物t t1/21/2与血浆初始浓度成正与血浆初始浓度成正与血浆初始浓度成正与血浆初始浓度成正比，即给药剂量越大比，即给药剂量越大比，即给药剂量越大比，即给药剂量越大,t,t1/21/2越长越长越长越长.t1/2反映药物在体内的消除速率.半衰期（half li52确定给药间隔时间的依据确定给药间隔时间的依据 措施措施 多数情况：间隔时间多数情况：间隔时间 T1/2 若若T1/2过短药物毒性小过短药物毒性小 增加药物剂量，间隔时间增加药物剂量，间隔时间 T1/2 若若T1/2过短药物毒性大过短药物毒性大 静脉滴注静脉滴注 预计预计连续给药后连续给药后血浆浓度血浆浓度达稳态浓度达稳态浓度及停药后药及停药后药 物从体内物从体内基本消除时间（基本消除时间（4-5 T1/2）。）。2.2.临床意义临床意义恒量机体消除器官的机能状态。恒量机体消除器官的机能状态。确定给药间隔时间的依据 措施 预计连续给药53Give 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives.12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives 1.5650%10025 100 10012.5 100 1003.125 100 1006.25 100 1001.56 100消除百分比消除百分比100=75%100=87.5%100=96.875%100=93.75%100=98.44%Give 100 mg of a drug 50%10054第二章药物代谢动力学药学课件551.定义定义 体内药物总量体内药物总量按按血浆浓度血浆浓度推算时所需推算时所需体液容积体液容积表观分布容积（表观分布容积（Vd）Vd=D C可估计药物在体内的分布程度和组织的摄取程度可估计药物在体内的分布程度和组织的摄取程度根据根据Vd，可计算达到期望血浆药物浓度（，可计算达到期望血浆药物浓度（C）所需的给药剂量（所需的给药剂量（A）2.意义意义根据根据 上述公式上述公式,已知已知Vd和和 C，求，求D1.定义表观分布容积（Vd）Vd=D C可估计药物在体内561、一次给药的药、一次给药的药-时曲线时曲线血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(药药-时曲线下面积时曲线下面积)1、一次给药的药-时曲线血药浓度-时间曲线下面积(药-时曲57使使Cmax保持在保持在MTC和和MEC之间，选择恰当的给之间，选择恰当的给药途径药途径,使药物吸收速度不能过快或过慢使药物吸收速度不能过快或过慢Question1.静脉给药与分次给药静脉给药与分次给药(一次性用一次性用药药)的药时曲线有区别在哪里的药时曲线有区别在哪里?2.药时曲线对临床有什么指导意药时曲线对临床有什么指导意义义?使Cmax保持在MTC和MEC之间，选择恰当的给药途径,使药58 1.升枝升枝 反映以吸收为主的吸收相。反映以吸收为主的吸收相。2.降枝降枝 反映药物的消除相，其坡度越陡，表示消除越快，药物在反映药物的消除相，其坡度越陡，表示消除越快，药物在体内蓄积越少；坡度越平缓，消除越慢，体内蓄积越多，越体内蓄积越少；坡度越平缓，消除越慢，体内蓄积越多，越易致蓄积毒。易致蓄积毒。4.Cmax (峰值浓度，保持在峰值浓度，保持在MECMTC)给药速度（吸收越快），给药速度（吸收越快），Cmax越高；越高；当达当达Cmax时，吸收速度时，吸收速度=消除速度消除速度曲线本身的含义曲线本身的含义 3.Tpeak 越短，药物吸收越快越短，药物吸收越快，其坡度越陡，达到的峰值浓度越高；，其坡度越陡，达到的峰值浓度越高；反之吸收越慢，曲线反之吸收越慢，曲线越平坦，越平坦，达到的峰值浓度越低达到的峰值浓度越低。1.升枝2.降枝 4.Cmax (峰值浓度，保持在ME59hrs Plasma concentration AUC Area under curve 峰浓度峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡 曲线下面积（曲线下面积（AUC）单位：单位：ng h/mL 反映进入体循环药物反映进入体循环药物的相对量的相对量达峰时间（达峰时间（Tmax）hrs Plasma concentration AUC A60 生物利用度（生物利用度（bioavailability,F）P31定义定义:药物活性成分从制剂释放吸收进入血循环的药物活性成分从制剂释放吸收进入血循环的 相对量相对量及速度及速度。绝对和相对生物利用度绝对和相对生物利用度F(%)F(%)=AUC血管外给药血管外给药AUC静脉给药静脉给药100%F%=AUC受试剂制受试剂制AUC标准制剂标准制剂100%相对生物利用度相对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度吸收程度用吸收程度用AUC表示表示,吸收速度通过吸收速度通过Tmax表示表示意义意义评价药物评价药物制剂质量、药物安全性、有效性的指标制剂质量、药物安全性、有效性的指标评价评价含量相同含量相同的的不同制型不同制型是否具有是否具有生物等效性生物等效性 生物利用度（bioavailability,F）61总体清除率总体清除率（total body clearance,CL）1定义定义 CL=RECP (RE:单位时间内消除的药量，即消除速率）单位时间内消除的药量，即消除速率）(CP:血药浓度血药浓度)按一级动力学消除的药物：按一级动力学消除的药物：RE CP，故，故CL恒定恒定 按零级动力学消除的药物，按零级动力学消除的药物，RE 固定，不随固定，不随CP 下下 降而改变，故降而改变，故CL不恒定。不恒定。意义意义反映机体肝肾功能（肝肾功能不足时反映机体肝肾功能（肝肾功能不足时CL值下降）。值下降）。肝清除率大的药物，首关消除多，生物利用度小肝清除率大的药物，首关消除多，生物利用度小。总体清除率（total body clearance,CL62二、多次给药的稳态浓度二、多次给药的稳态浓度多次用药后的药多次用药后的药-时曲线形状时曲线形状稳态浓度稳态浓度靶浓度靶浓度MTCMECQuestion1.如果达到的如果达到的Css不是所需要的不是所需要的最佳靶浓度最佳靶浓度，如何处，如何处理？理？二、多次给药的稳态浓度多次用药后的药-时曲线形状稳态浓度靶浓632.如何尽快如何尽快达到稳态浓度或最佳治疗浓度达到稳态浓度或最佳治疗浓度?2.如何尽快达到稳态浓度或最佳治疗浓度?64稳态浓度稳态浓度（steady-state concentration,Css）按按一级动力学消除一级动力学消除的药物，连续的药物，连续多次用药多次用药,体体内药物总量随着内药物总量随着给药次数增加给药次数增加不断增多不断增多,直至体直至体内消除的药量和吸收入体内的内消除的药量和吸收入体内的药量相等药量相等时时,体内体内药量不再增加而达稳定状态药量不再增加而达稳定状态,此时的血药浓度称此时的血药浓度称为为稳态浓度稳态浓度达达Css的时间的时间4-5t1/2靶浓度靶浓度（target concentration)安全有效安全有效的的平均平均稳态血浆药物浓度（稳态血浆药物浓度（Css）稳态浓度（steady-state concentrati65达到新达到新 Css方法方法注意注意!趋坪时间趋坪时间(45t1/2)，不因不因给药速度及剂量的给药速度及剂量的改变改变而改变。而改变。剂量剂量速度速度剂量剂量速度速度给药剂量给药剂量给药速度给药速度CssCss变窄、峰谷差变窄、峰谷差波型波型变变宽宽、峰谷差、峰谷差波型波型缩短达缩短达Css的时间的措施的时间的措施：首次负荷量首次负荷量,维持量不变维持量不变每次用药量每次用药量改变改变达到新 Css方法注意!剂量剂量给药剂量给药速度C66三、三、负荷量负荷量1、定义：使血药浓度立即达到（或接近）定义：使血药浓度立即达到（或接近）Css的首的首 次用药量次用药量2、条件：药物毒性较低；半衰期不要过长。、条件：药物毒性较低；半衰期不要过长。3、方法、方法 如静脉滴注给药，可将第一个半衰期内静脉如静脉滴注给药，可将第一个半衰期内静脉 滴注的量的滴注的量的1.44倍在开始用药时静脉推注可倍在开始用药时静脉推注可 立即达到并维持立即达到并维持Css 如每隔一个半衰期给一次药，首次剂量加倍，如每隔一个半衰期给一次药，首次剂量加倍，可在第一个半衰期内达可在第一个半衰期内达Css。三、负荷量67谢谢！谢谢！68第二章药物代谢动力学药学课件69