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第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药北京大学药学院药物化学系北京大学药学院药物化学系徐萍徐萍第三章 外周神经系统药物第一节 拟胆碱药北京大学药学院药物1拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic DrugsnM受体激动剂受体激动剂n乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药Cholinergic DrugsM受体激动剂2M受体激动剂受体激动剂muscarinic receptor agonists nM受体的结构及功能受体的结构及功能 nM受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用 n胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 n生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂n选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂 M受体激动剂muscarinic receptor ago3乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱受体的分类nM受体：受体：M1，M2，M3，M4，M5n N受体：受体：N1，N2乙酰胆碱受体的分类M受体：M1，M2，M3，M4，M54M受体的结构受体的结构-G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 人类人类M1受体演绎序列受体演绎序列 M受体的结构-G蛋白偶联受体 人类M1受体演绎序列 5ACh与与M1受体相互作用模式俯视图受体相互作用模式俯视图 M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。位于第六跨膜区。ACh与M1受体相互作用模式俯视图 M受体上与乙酰胆碱季铵6M受体激活后的信号转导受体激活后的信号转导 M受体激活后的信号转导 7M受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用nM样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。nM受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。碱药。nM受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。痛作用，可用于止痛。M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢8胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Chloride（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱Bethanech9乙酰胆碱结构改造乙酰胆碱结构改造 nACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。副作用。nACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。用度极低。nACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。乙酰胆碱结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产10胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 五原子规则氨甲酰基取代使酯键11胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 胆碱酯类M受体激动剂名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱醋甲胆12Bethanechol的手性的手性S-异构体的活性大大高于异构体的活性大大高于R-异构体异构体 Bethanechol的手性S-异构体的活性大大高于R-异构13生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱榔碱Arecoline驱绦虫虫药，泻药泻药生物碱类M受体激动剂名称 结构式 临床应用 毒蕈碱毛果芸香14生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂 毛果芸香碱毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。子化的季铵正离子为活性形式。生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 Piloc15Pilocarpine的稳定性的稳定性Pilocarpine的稳定性16Pilocarpine的衍生药物的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物：长效：长效Pilocarpine的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性17选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂n西维美林西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症年上市，口腔干燥症 n呫诺美林呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病阿尔茨海默病 选择性M受体亚型激动剂西维美林 Cevimeline（M118乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors n乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理碱的机理n可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase19ACh的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 20乙酰胆碱的生物合成及降解乙酰胆碱的生物合成及降解 乙酰胆碱的生物合成及降解 21乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 n蛇毒素蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体酶复合物二聚体的条带结构的条带结构 乙酰胆碱酯酶的结构 蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯22乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 n乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。谷。n其催化三联体的构成（其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝）与通常丝氨酸蛋白酶（氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。）有所不同。n AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：n酯解部位酯解部位n阴离子部位阴离子部位n疏水性区域疏水性区域乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构23乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 24乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE乙酰化酶 25乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 26可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 n季铵类：季铵类：溴新斯的明溴新斯的明n叔胺类：盐酸多奈哌齐叔胺类：盐酸多奈哌齐 n其他类其他类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱 27可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromiden3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethyl-benzenaminium bromide n用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明Neost28Neostigmine Bromide的结构特点的结构特点Neostigmine Bromide的结构特点29Neostigmine Bromide的代谢的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲羟基苯基三甲铵，具有与铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性相似但较弱的活性 Neostigmine Bromide的代谢 主要代谢物30Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 31Neostigmine Bromide的发现的发现Neostigmine Bromide的发现32Neostigmine Bromide同型药物同型药物溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide Neostigmine Bromide同型药物溴新斯的明 33非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药他克林他克林 Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine 非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药他克林 Tacrine 多34非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药加兰他敏加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate 敌敌畏敌敌畏 Dichlorvos，DDVP 非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药加兰他敏 Galantam35谢谢！36
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