难治性高血压-基因与遗传背景课件

难治性高血压难治性高血压-基因与遗传背景基因与遗传背景惠汝太惠汝太加拿大临床科学博士加拿大临床科学博士北京中国医学科学院阜外医院北京中国医学科学院阜外医院高血压中心首席专家高血压中心首席专家国家心脏中心国家心脏中心国家心血管病重点实验室常务副主任国家心血管病重点实验室常务副主任2012-07-072012-07-07难治性高血压-基因与遗传背景惠汝太难治（顽固）性高血压定义难治（顽固）性高血压定义除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，3 3个降压药个降压药(包括一个利尿剂包括一个利尿剂)，有效剂量、足时，有效剂量、足时（4-84-8周）后，血压仍周）后，血压仍140/90140/90毫米汞柱毫米汞柱,或糖尿病、肾病患者仍高于或糖尿病、肾病患者仍高于130/80130/80毫米汞柱；毫米汞柱；为难治性高血压。为难治性高血压。近来有人认为：近来有人认为：4 4个降压药，血压不达标，可个降压药，血压不达标，可以诊断为难治性高血压。以诊断为难治性高血压。难治（顽固）性高血压定义除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高高血压-复杂原因高血压-复杂原因在难治性高血压当中，继发性高血压比我们想象的多；在难治性高血压当中，继发性高血压比我们想象的多；单基因高血压是继发性高血压重要病因之一单基因高血压是继发性高血压重要病因之一三级甲等医院三级甲等医院44294429例难治性高血压中例难治性高血压中%为继发性高为继发性高血压，血压，60 60岁以上的难治性高血压患者中岁以上的难治性高血压患者中17%17%为继发性高血为继发性高血压压（Anderson GH Jr,etal.J Hypertens Anderson GH Jr,etal.J Hypertens 1994;12:6091994;12:609）。）。一般估计：继发性高血压患病率一般估计：继发性高血压患病率6%-20%6%-20%单基因突变导致的高血压：至少单基因突变导致的高血压：至少1919个致病基因个致病基因 导致嗜铬细胞瘤：导致嗜铬细胞瘤：9 9个个 导致盐敏感高血压：导致盐敏感高血压：1010个个在难治性高血压当中，继发性高血压比我们想象的多；单基因高血309例例16-30岁（平均岁（平均24.05.2岁）青年难治性高血岁）青年难治性高血压住院（压住院（2002-2008年）患者病因分析年）患者病因分析青年顽固性高血压有青年顽固性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。能找到原因，解除病因，免得终生服药。比率比率 原发性高血压原发性高血压 185例例 59.9%继发性高血压占继发性高血压占 124例例 40.1%肾动脉性高血压肾动脉性高血压 88例例 28.5%主动脉缩窄主动脉缩窄 13例例 4.2%原醛原醛 9例例 2.9%肾实质高血压肾实质高血压 5例例 1.6%Liddle综合征综合征 3例例 1.0%其他原因其他原因 3例例 1.0%未分类未分类 3例例 1.0%其他原因：其他原因：1例白大衣高血压，例白大衣高血压，1例柯兴氏，例柯兴氏，1例肾素瘤例肾素瘤 吴燕，惠汝太等，未发表资料，吴燕，惠汝太等，未发表资料，2010309例16-30岁（平均24.05.2岁）青年难治性高高血压的遗传度：高血压的遗传度：40%-60%40%-60%，中国盐敏感高血压中国盐敏感高血压58.7%58.7%；其中隐藏着导致盐敏感高血压基其中隐藏着导致盐敏感高血压基因变异的贡献？因变异的贡献？高血压的遗传度：40%-60%，目前找到的目前找到的1919个高血压致病基因个高血压致病基因 主要在肾与肾上腺表达主要在肾与肾上腺表达目前多数单基因高目前多数单基因高血压病因：肾离子血压病因：肾离子通道，肾上腺。通道，肾上腺。目前找到的19个高血压致病基因目前多数单基因高血压单基因高血压肾小管肾小管：盐皮质类固醇受体（盐皮质类固醇受体（MRMR）基因变异导致怀孕加重）基因变异导致怀孕加重 的高血压，糖皮质素抵抗的高血压，糖皮质素抵抗，ENaC（Liddle氏综合征氏综合征），），WNK4,1（Gordon氏综合征氏综合征），），TheWNK4geneencodesaserine-threonine（丝氨酸-苏氨酸）kinaseexpressedindistalnephron肾上腺：皮质肾上腺：皮质：GRA，11HSD2（AME）肾上腺增生肾上腺增生 髓质：嗜铬细胞瘤髓质：嗜铬细胞瘤20%单基因高血压肾小管：盐皮质类固醇受体（MR）基因变异导致怀孕盐皮质激素受体活性突变盐皮质激素受体活性突变 亦称为妊娠加重的高血压亦称为妊娠加重的高血压为常染色体显性遗传疾病，2000年Geller等首次报道盐皮质激素受体（MR）的配体结合域发生突变，第810位丝氨酸被亮氨酸取代(S810L)，使受体的第第5 5螺旋螺旋和第和第3 3螺旋间发生分子交互螺旋间发生分子交互作用，构象发生改变，导致作用，构象发生改变，导致该突变受体在无配体结合时该突变受体在无配体结合时也处于半激活状态也处于半激活状态(活性增活性增加加25%25%左右左右)。而生理状态下的MR拮抗剂如螺内酯和孕酮、以及生理状态下不能结合和激活MR的皮质酮，也可结合并激活突变的盐皮质激素受体。怀孕后体内孕酮可升高100倍，因而妊娠后MR突变携带者高血压加重恶化。螺内酯治疗会加重高血压。盐皮质激素受体活性突变亦称为妊娠加重的高血压为常染色体显性RoleoftheKS-WNK1isoforminrenalphysiologyMutationsintheWNK1andWNK4genes,encodingmembersoftheWNK(WithNolysine(K)familyofserine-threoninekinases,areresponsibleforFamilialHyperkalemicHypertension(FHHt),arareformofhumanarterialhypertensioncharacterizednotonlybyhyperkalemiaandhypertensionbutalsobyahyperchloremicmetabolicacidosis.Asexpected,NCCexpressionandphosphorylationwereincreasedinKS-WNK1-/-mice.Na+andK+balancewasaffectedasevidencedbyincreaseddiastolicbloodpressure,decreasedurinaryaldosteronelevelandmodifiedK+channelsexpression.ThesurprisingresultwastheabsenceofmetabolicdisturbanceunderseveralregimendespiteincreasedNCCactivity,whichwasexplainedinpartbyacounterdownregulationofENaCexpression.(Hadchoueletal.ProcNatlAcadSciUSA.2010).RoleoftheKS-WNK1isoforminPseudohypoaldosteronismPHA-II（Gordonsyndrome）isararefamilialrenaltubulardefectcharacterizedbyhypertensionandhyperkalemicmetabolicacidosisinthepresenceoflowreninandaldosteronelevels.机制：机制：renaltubularunresponsivenessorresistancetotheactionofaldosterone.Volumedepletionorhypervolemia;renalsaltwastingorretention;hypotensionorhypertensionPseudohypoaldosteronismPHA-II（PHA-Iitselfhasbeenrecognizedasaheterogeneoussyndromethatincludesatleast2clinicallydistinguishableentitieswitheitherrenalormultipletargetorgandefects(MTOD).Earlychildhoodhyperkalemia,orrenaltubularacidosis(RTA)typeIVsubtype5,isavariantoftherenalformofPHA-I.PHA-Iitselfhasbeenrecogniz难治性高血压-基因与遗传背景课件microRNAsasnewpartnersforWNK1expressioninfluencedbyNa+,K+regimentwokidney-specificmicroRNAS,miR-192andmiR-215,thattargetsequenceinthe3UTRofthegene.InvitroassaysshowedthatmiR-192,butnotmiR-215,isabletoregulateWNK1expressionatthepost-transcriptionallevelonly.miR-192expressionisstronglyinhibitedbyNa+depletion,K+loadingandaldosteroneinfusion.Inaddition,L-WNK1expression,whileunaffectedbyanyoftheconditionsattheRNAlevel,wasincreasedatthepost-transcriptionallevelbyaldosteroneandconfirmedthatKS-WNK1transcriptslevelwasincreasedbyK+loadingandaldosterone.Takentogether,theseresultssuggestthatdown-regulationofmiR-192couldbeinvolvedinthestimulationofWNK1expressionbyaldosteroneinthekidney.AnewworkinghypothesisunderwhichmicroRNAscouldplayaroleintheregulationofiontransportinthekidney(Elvira-Matelotetal.JAmSocNephrol.2010).microRNAsasnewpartnersfor拟盐皮质激素增多症（拟盐皮质激素增多症（AME）本病为常染色体隐性遗传疾病。本病为常染色体隐性遗传疾病。人体内糖皮质激素人体内糖皮质激素(皮质醇皮质醇)和醛固酮对盐皮质激素受体具有同样的亲和性，生和醛固酮对盐皮质激素受体具有同样的亲和性，生理情况下体内循环中皮质醇比醛固酮高理情况下体内循环中皮质醇比醛固酮高1000倍，但由于肾脏内存在倍，但由于肾脏内存在11-羟类羟类固醇脱氢酶固醇脱氢酶型型(11-HSD)，可将皮质醇转化生成不能激活盐皮质激素受，可将皮质醇转化生成不能激活盐皮质激素受体的皮质酮，因此盐皮质激素受体不会被糖皮质激素激活。体的皮质酮，因此盐皮质激素受体不会被糖皮质激素激活。HSD11B基因基因位于位于16q22，该基因发生突变可导致，该基因发生突变可导致11-HSD酶无活性或活性降低，大量酶无活性或活性降低，大量皮质醇不能被转化成皮质酮皮质醇不能被转化成皮质酮，大量蓄积的皮质醇占据远端肾小管大量蓄积的皮质醇占据远端肾小管的盐皮质激素受体，激活转录因子的盐皮质激素受体，激活转录因子及血清糖皮质类固醇激酶，使泛素及血清糖皮质类固醇激酶，使泛素连酶连酶Nedd4-2磷酸化，磷酸化的磷酸化，磷酸化的Nedd4-2不能与不能与ENaC结合进而灭活结合进而灭活ENaC，导致，导致ENaC活性升高，钠重活性升高，钠重吸收增加，出现类似醛固酮增高的吸收增加，出现类似醛固酮增高的临床表现临床表现高血压和低血钾，即称高血压和低血钾，即称类盐皮质激素增多症类盐皮质激素增多症(AME)。HSD11B基因突变不仅导致基因基因突变不仅导致基因表达降低或对底物的亲和力降低，表达降低或对底物的亲和力降低，也可导致也可导致11-HSD蛋白酶的稳定蛋白酶的稳定性降低，半衰期显著缩短。性降低，半衰期显著缩短。拟盐皮质激素增多症（AME）本病为常染色体隐性遗传疾病。大量RecessiveanddominantKLHL3mutationsinPHAIIkindredsMutationsinkelch-like3andcullin3causehypertensionandelectrolyteabnormalitiesNature482,98102(02February2012)doi:10.1038/nature10814RecessiveanddominantKLHL3mrecessive(a)Dominant(b)KLHL3MutationsAffected,unaffectedandphenotype-undeterminedsubjectsaredenotedbyblack,whiteandgreysymbols,respectively.KLHL3allelesaredenotedby+(wildtype),d(recessivemutation)andD(dominantmutation).Sequencetracesshowwild-type(WT)andmutant(*)allelesandencodedaminoacids.het.,heterozygous;hom.,homozygousrecessive(a)家族性与散发原醛的遗传机制家族性与散发原醛的遗传机制 三种临床类型：三种临床类型：FH-1:FH-1:GRA GRA，嵌合基因突变（，嵌合基因突变（CYP11B2/B1CYP11B2/B1)FH-2:FH-2:最常见的两侧肾上腺增生（最常见的两侧肾上腺增生（BAHBAH，bilateral bilateral adrenal hyperplasia),adrenal hyperplasia),致病基因突变尚未找到，致病基因突变尚未找到，连锁位点连锁位点7p227p22；FH-3:FH-3:KCNJ5 KCNJ5 突变引起产生醛固酮的腺瘤（突变引起产生醛固酮的腺瘤（APAs APAs aldosterone producing adenomas)aldosterone producing adenomas)。其他点突变、遗传重排伴其他点突变、遗传重排伴LOHLOH尚待证实。尚待证实。FHxFHx：其他孟德尔型的原醛可能存在。其他孟德尔型的原醛可能存在。家族性与散发原醛的遗传机制家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制FH:FH:家族性高醛固酮血症家族性高醛固酮血症Circ Res 2011;108:1417FH1FH1：GRA,GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突变嵌合基因突变FH3FH3：致病基因：致病基因：KCNJ5KCNJ5，编码钾通道，编码钾通道Kir3.4Kir3.4，FH2:FH2:连锁在连锁在7p227p22家族性家族性散发性散发性家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制FH1：GRA,CYP1Liddles综合征综合征：上皮钠通道激活型突变（：上皮钠通道激活型突变（epithelialNachannel，ENaC);Gordons综合征综合征：两种调节激酶突变：两种调节激酶突变withnolysine(K)serine/threonineproteinkinases(WNK)1orWNK4;and类盐皮质类固醇增多症类盐皮质类固醇增多症（AME-apparentmineralocorticoidexcess)：调节糖皮质类固醇：调节糖皮质类固醇11HD2灭活突变灭活突变（glucocorticoid-metabolizing11-hydroxysteroiddehydrogenasetype2enzyme).Liddles综合征：上皮钠通道激活型突变（epitheLiddle Liddle 氏综合征：氏综合征：最常见的单基因高血压最常见的单基因高血压诊断：周围血基因组DNA，治疗：低钠饮食，ENaC抑制剂（阿米洛利或三甲阿番）盐皮质类固醇受体拮抗剂无效Liddle氏综合征：最常见的单基因高血压诊断：周围血基因远曲小管（远曲小管（DCT）主要的主要的apicalNa转运体转运体是噻嗪敏感的是噻嗪敏感的Na-Cl交换体交换体(NCC)及及集合管主细胞（集合管主细胞（PC）阿米洛利阿米洛利敏感的上敏感的上皮钠通道皮钠通道epithelialsodiumchannel(ENaC)K分泌：分泌：通过尖膜肾通过尖膜肾髓外钾通道髓外钾通道renaloutermedullaKchannel(ROMK)分分泌钾泌钾WNK4phosphorylatesNCC,whichpreventsincorporationofthetransporterintotheapicalmembrane.WNK4exertsatonicbaselinesuppressiononNCCactivity,whichexplainswhyinterferencewithWNK4canleadtoaugmentedNatransport.远曲小管（DCT）WNK4phosphorylatesNGordons综合征综合征(家族性高血钾高血压家族性高血钾高血压,假性低醛固酮血症假性低醛固酮血症IIII型型)Gordons 表型特征：常染色体显性遗传，高血钾,轻度代谢性酸中毒,高血压，对小剂量噻嗪敏感。正常情况下，WNK4抑制远曲小管NCC；WNK4灭活突变，导致NCC释放，肾DCT重吸收Na增加。高血钾：WNK激活突变，增强对ROMK抑制（分泌钾减少）2nd 类型的Gordon：大的内含子突变，增加WNK1 表达。WNK1 间接激活NCC，促进Na转运；WNK1 也可通过SGK1 激活 ENaC；近来证明肾脏有两种WNK1异构体；对ROMK具有相反的作用。另外至少两种单基因型的Gordons 综合征与WNK 激酶无关,致病基因尚未找到。Gordons综合征(家族性高血钾高血压,假性低醛固Gordons综合征综合征高血钾、高血Cl代酸发生在高血压之前，直到成年方出现高血压。儿童Spitzer-Weinstein 综合征：高血钾,代酸,生长迟缓，但没有高血压，是Gordons综合征的早期表现；类似IV型肾小管酸中毒。诊断：高血钾，酸中毒，PRA抑制，醛固酮正常或高（尽管高血容量，但是，高血钾刺激醛固酮分泌）。与IV 肾小管酸中毒不同：Gordon肾功多正常；常伴高血钙。高血压、与代谢异常均对小剂量噻嗪利尿剂敏感。Gordons综合征高血钾、高血Cl代酸发生在高血压之前 拟盐皮质类固醇增多症拟盐皮质类固醇增多症拟盐皮质类固醇增多症常染色体隐性遗传，11HD2 酶灭活突变，使皮质醇不能转化为皮质酮（皮质酮不能与盐皮质类固醇受体结合），皮质醇占据与激活盐皮质类固醇受体Na重吸收增加,K与H分泌，肾浓缩障碍，高钙，肾结石诊断：低肾素,低醛固酮高血压，盐皮质类固醇增多征象；基因诊断治疗：盐皮质类固醇受体拮抗剂,补K,限制饮食 Na；伊普利酮，阿米洛利（保钾），噻嗪类用于减轻高血钙拟盐皮质类固醇增多症Apparentmineralocorticoidexcess(AME)常染色体隐性遗传，11HD2酶灭活突变，使皮质醇不能转化妊娠加重的高血压常染色体显性遗传。诊断名称不太合适，此病不限于女性;有报告先症者15-岁男性。盐皮质类固醇受体激活型突变，Na重吸收增加。高血压可见于非怀孕者，但是，怀孕会加重。突变受体对非盐皮质类固醇敏感，如孕酮，螺内酯能激活突变受体。治疗：限制盐摄入，噻嗪利尿剂，ENaC 拮抗剂（阿米洛利，三甲阿番）;禁忌：盐皮质类固醇受体拮抗剂（螺内酯，依普利酮）妊娠加重的高血压常染色体显性遗传。诊断名称不太合适，此病不限难治性高血压-基因与遗传背景课件Glucocorticoid-remediablealdosteronism(GRA)familialhyperaldosteronismtypeI常染色体显性遗传。多数受累者儿时高血压，心血管死亡率高，脑动脉瘤，颅内出血，早作MRA检查。轻度低血钾，轻度代碱，PRA 抑制，血浆醛固酮高，血浆醛固酮(ng/dl)/PRA(ng/ml/h)30(正常20)，高度提示原醛。地塞米松抑制试验,尿类固醇谱(18-oxocortisol升高),肾上腺影像，肾上腺静脉血样被基因诊断取代。治疗：糖皮质激素，螺内酯或伊普利酮，小剂量地塞米松0.1250.24mg qd 或 强的松（prednisolone）2.55mg qd 足够。辅助治疗：ENaC 拮抗剂 阿米洛利 或三甲阿番Glucocorticoid-remediablealdoFamilialhyperaldosteronismtypeII(FHII)similartoGRA(FHI)inthatexcessmineralocorticoidproductionisresponsibleforthedevelopmentofhypertension,butthehypertensionisnotsuppressiblebydexamethasone.AutosomaldominantinheritancesuggeststhatFHIIisduetoasinglegenemutationand,althoughthegenehasnotbeenidentified,thelocushasrecentlybeennarrowedtoabandonchromosome7ManypatientswithFHIIhaveafamilyhistoryofadrenalhyperplasiaoradenoma,whichsuggeststhatagrowthfactormaybeinvolved.WidenedcriteriaforscreeninghaverevealedFHIItobemorecommonthanpreviouslybelieved,anditmaybethemostcommoninheritedtypeofhypertensioninadults.However,althoughrenin-aldosteroneabnormalitieshavebeenreportedinaffectedadolescents,hypertensionduetoFHIItypicallydoesnotmanifestuntiladulthood.FHIIisclinicallyandbiochemicallyindistinguishablefromnoninheritedprimaryaldosteronism,andcurrently,thediagnosiscanbeonlyconfirmedbypositivefamilyhistoryuntilgeneticdetectionisavailable.FamilialhyperaldosteronismtCongenitaladrenalhyperplasiaDefectsin11-hydroxylaseand17-hydroxylaseresultinoverproductionof21-hydroxylatedsteroids,whichactivateMR.伴性征异常。伴性征异常。ThehypertensionrespondstotreatmentwithanMRantagonist.Notethatthemostcommontypeofcongenitaladrenalhyperplasia,21-hydroxylasedeficiency,isanNa-losingstateanddoesnotcausehypertension.CongenitaladrenalhyperplasiFamilialglucocorticoidresistance病因：唐皮质类固醇受体突变？病因：唐皮质类固醇受体突变？Diagnosisofthisraredisorderrestsofdocumentationofmarkedlyelevatedplasmacortisollevels.ThehypertensionrespondstoMRblockade.Familialglucocorticoidresist继发高血压继发高血压发病年龄发病年龄 血浆血浆肾素肾素活性活性醛固醛固酮酮K遗传方式遗传方式致病基因致病基因糖皮质激素糖皮质激素可以抑制的可以抑制的醛固酮增多醛固酮增多症症2030 常染色体常染色体显性显性CYP11B2和和CYP11B1的嵌的嵌合基因合基因 Liddle30 常染色体常染色体显性显性SCNN1B,SCNN1G 类皮质醇类皮质醇过多症过多症儿童儿童 或成或成人人 常染色体常染色体阴性阴性11HSD-2盐皮质类固盐皮质类固醇受体基因醇受体基因突变突变20或或30 常染色体常染色体显性显性MR Gordon20或或30/-常染色体常染色体显性显性WNK1、WNK4 先天性肾先天性肾上腺增生上腺增生儿童或青儿童或青春期春期 /-/-常染色体常染色体阴性阴性CYP11B1CYP17 基因突变（基因突变（10个）引起的继发性高血压个）引起的继发性高血压继发高血压发病年龄血浆肾素活性醛固酮K遗传方式致病基因糖难治性高血压-基因与遗传背景课件 第三组：嗜铬细胞瘤（第三组：嗜铬细胞瘤（20-30%20-30%遗传有关）遗传有关）9 9个基因突变个基因突变第三组：嗜铬细胞瘤（20-30%遗传有关）谢谢