临床随机对照试验的统计分析课件

.2024/5/221临床随机对照试验的统计分析.2023/7/241例：服用某降例：服用某降压药治治疗高血高血压病人病人病人服用病人服用给定降定降压药，同同时服用服用其他其他药物，物，锻炼，低，低盐食物，。食物，。病人年病人年龄，病程，病情，依从性，病程，病情，依从性不同，。不同，。如果治如果治疗结果有效，是否就是果有效，是否就是该药物有效物有效？.2024/5/222例：服用某降压药治疗高血压病人病人服用给定降压药，.2023设计总结三要素：三要素：受受试对象，象，处理因素，效理因素，效应四原四原则：对照，随机，重复，均衡照，随机，重复，均衡偏倚控制：偏倚控制：选择，主，主观，脱失，校正。，脱失，校正。.2024/5/223设计总结三要素：受试对象，处理因素，效应.2023/7/24目录一、概述二、数据核查三、统计分析集四、病例入组与试验完成情况五、基线特征描述六、有效性评价七、安全性评价八、结论.2024/5/224目录一、概述.2023/7/244 数据分析基于数据分析基于临床床试验方案（注册）方案（注册）要点：要点：试验完成情况完成情况总结药物物/器械器械试验结果的有效性、安全性果的有效性、安全性评价价一、概述.2024/5/225数据分析基于临床试验方案（注册）一、概述.20统计分析报告的主要内容试验目的目的总体体设计评价指价指标及及评价方法价方法统计分析方法分析方法统计分析集分析集有效性有效性评价价 安全性安全性评价价结论 .2024/5/226统计分析报告的主要内容试验目的.2023/7/246 报告撰写流程.2024/5/227报告撰写流程.2023/7/2471.核核查内容：数据缺失、内容：数据缺失、误填、数据填、数据逻辑矛盾等矛盾等2.SAS程序核程序核查后，人工校后，人工校对（主要指主要指标）3.盲盲态审核后，核后，锁定数据、揭盲定数据、揭盲 数据数据锁定定时 组别（A/B组）分析分析结束束时 组别（试验/对照照）二、数据核查二次揭盲二次揭盲.2024/5/2281.核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等二、数据核查二统计分析集确定原分析集确定原则:ITT(IntenttoTreatment):):意向性治意向性治疗原原则PP(Per-Protocol):符合方案原符合方案原则 *数据集定数据集定义在揭盲前在揭盲前三、统计分析集.2024/5/229统计分析集确定原则:三、统计分析集.2023/7/249 FAS/PPS/SS全分析集（全分析集（FullAnalysisSet，FAS）：指尽可能）：指尽可能接近符合意向性治接近符合意向性治疗原原则的受的受试者集者集符合方案集（符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：充分依）：充分依从于从于试验方案的受方案的受试者集，全分析集的子集者集，全分析集的子集安全性数据集（安全性数据集（SafetySet，SS）：包括所有随）：包括所有随机化后至少接受一次治机化后至少接受一次治疗的受的受试者集者集.2024/5/2210FAS/PPS/SS全分析集（FullAnalys所有所有疗效指效指标分分别用用FAS和和PPS分析分析 -一般一般以以FAS的的结论为主主安全性分析采用安全性分析采用SS.2024/5/2211所有疗效指标分别用FAS和PPS分析.2023/7/2411各中心入各中心入组及完成及完成试验的的病例数病例数各数据集（各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述）的构成描述脱落脱落、剔除、剔除病例清病例清单观测指指标缺失清缺失清单四、病例入组与试验完成情况.2024/5/2212各中心入组及完成试验的病例数四、病例入组与试验完成情况.20例例入入组病例及安全性、有效性分析集病例及安全性、有效性分析集试验组（%）对照照组（%）合合计(%)随机入随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期期间脱落脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因脱落原因不良事件不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)失失访2(1.67)7(5.83)9(3.75)其它其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集有效性分析集FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58).2024/5/2213例入组病例及安全性、有效性分析集试验组（%）试验期期间脱落病例清脱落病例清单中心号中心号药物号物号治治疗分分组入入组时间中止中止试验时间脱落原因脱落原因1096A组2002052620020721失失访2023A组2002043020020529不良事件不良事件2101A组2002042420020522不良事件不良事件5156A组2002042320020618失失访5160A组2002051420020802其它其它2112B组2002052220020607失失访3048B组2002051720020518不良事件不良事件5235B组2002050720020521失失访.2024/5/2214试验期间脱落病例清单中心号药物号治疗分组入组时间中止试验时未未进入入FAS、PPS人群者清人群者清单中心号中心号药物号物号治治疗分分组未入未入PPS人群原因人群原因未入未入FAS人群原因人群原因19A组基基线主要主要疗效指效指标缺失缺失基基线主要主要疗效指效指标缺失缺失196A组未完成未完成试验218A组访视时间间隔隔过长2101A组未完成未完成试验2183A组合并用合并用药违背方案背方案3114A组未完成未完成试验576A组Cr133,符合排除符合排除标准准219B组未完成未完成试验2112B组未完成未完成试验无用无用药记录及用及用药后后评570B组用用药时间不足不足11周周5225B组访视时间间隔隔过长.2024/5/2215未进入FAS、PPS人群者清单中心号药物号治疗分组未入PPl基基线定定义为随机入随机入组时间l病例特征一般包括：人口学信息、病例特征一般包括：人口学信息、饮食运食运动情况、疾病情情况、疾病情况等况等分中心分中心 /处理理组别进行描述行描述l基基线描述分析采用描述分析采用FAS数据集数据集五、基线特征描述.2024/5/2216基线定义为随机入组时间五、基线特征描述.2023/7/241基线描述的统计指标定量定量资料：料：正正态-均数、均数、标准差、最小、最大准差、最小、最大值 非正非正态-中位数、四分位数中位数、四分位数间距、最小、最大距、最小、最大值定性定性资料：料：各分各分类频数数(阴性数、阳性数阴性数、阳性数)、构成比、构成比等等级资料：料：各等各等级频数、构成比数、构成比.2024/5/2217基线描述的统计指标定量资料：.2023/7/2417 入组病例人口学特征FASPPS对照照组试验组对照照组试验组性性别男男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合合计31663066年年龄N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57低分化低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066肿瘤瘤分分化化程度程度中分化中分化n(%)高分化高分化n(%)合合计.2024/5/2218入组病例人口学特征FASPPS对照组6.1概述概述6.2有效性分析内容有效性分析内容6.3中心效中心效应6.4亚组分析分析六、有效性分析.2024/5/22196.1概述六、有效性分析.2023/7/24196.1 概述分分别分析分析主要、次要主要、次要疗效指效指标分分别对FAS数据集和数据集和PPS数据集作分析数据集作分析包括包括统计描述描述和和统计推断推断.2024/5/22206.1概述分别分析主要、次要疗效指标.2023/7/2426.2 有效性分析内容统计描述：按描述：按组别、中心、中心、时间点、前后差点、前后差值等描述等描述统计推断：按推断：按组别、中心、中心、时间点点等比等比较结果果报告：告：假假设检验类型（型（等效等效/优效效/非劣效，非劣效，单侧/双双侧）统计分析方法分析方法 参数估参数估计、置信区、置信区间、P P值.2024/5/22216.2有效性分析内容统计描述：按组别、中心、时间点、前后假设检验类型优效效(Superiority):“试验组(E)优于于对照照组(C)”等效等效(Equivalence):“试验组(E)与与对照照组(C)相当相当”非劣效非劣效(Non-inferiority):“试验组(E)比比对照照组(C)差差但但不多不多”.2024/5/2222假设检验类型.2023/7/2422不同假设检验类型的结论非劣效性非劣效性检验：97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药）-P 0.025（单侧检验），），试验药不差于不差于阳性阳性对照照药97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药）0.025，无法判断无法判断试验药是否不差于阳性是否不差于阳性对照照药 注：注：代表有代表有临床意床意义的差异的差异.2024/5/2223不同假设检验类型的结论非劣效性检验：.2023/7/2423等效性等效性检验：-95%CI（A A药疗效效-B-B药疗效）效）P1 0.025且且P2 0.025（单侧检验），），A A药等效于等效于B B药95%CI（A A药疗效效-B-B药疗效）效）P1 0.025或或P1 0.025无法判断无法判断A A药是否是否等效于等效于B B药.2024/5/2224等效性检验：.2023/7/2424优效性效性检验：97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药）P 0.025（单侧检验），），试验药优于于阳性阳性对照照药97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药）0.025，无法判断无法判断试验药是否是否优于阳性于阳性对照照药.2024/5/2225优效性检验：.2023/7/2425注意疗效的判断效的判断标准必准必须与与试验方案一致方案一致疗效的比效的比较应该考考虑协变量影响量影响(年年龄,性性别,病情病情,病程病程,中心效中心效应).2024/5/2226注意疗效的判断标准必须与试验方案一致.2023/7/2426常用统计分析方法.2024/5/2227常用统计分析方法.2023/7/24271）试验组与与对照照组疗前各指前各指标的同的同质性比性比较 定量定量资料用料用t检验定性定性资料用料用 2检验,或或确切概率确切概率等等级资料用料用Wilcoxon检验 平行对照资料分析思路.2024/5/22281）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较平行对照资料分析2）各指各指标疗前与前与疗后的比后的比较 定量定量资料用配料用配对t检验定性定性资料用料用 2检验或或确切概率确切概率等等级资料用符号秩和料用符号秩和检验.2024/5/22292）各指标疗前与疗后的比较.2023/7/24293）各各组各指各指标疗前与前与疗后差后差值的比的比较 定量定量资料用料用t检验等等级资料用料用Wilcoxon检验.2024/5/22303）各组各指标疗前与疗后差值的比较.2023/7/有效性评价举例(定量指标)基基线和不同和不同访视点及其点及其变化化进行行统计描述，描述，计算例数、均数算例数、均数、标准差、中位数、最小准差、中位数、最小值、最大、最大值协方差分析模型方差分析模型对评价指价指标变化化进行行组间比比较，考，考虑基基线、分分组、中心、中心的作用的作用,计算各算各组均数均数、95%CI各中心各中心结果的一致性果的一致性检验：模型中增加分：模型中增加分组与中心交互与中心交互项对每每组各指各指标治治疗前后前后变化采用化采用配配对t检验比比较.2024/5/2231有效性评价举例(定量指标)基线和不同访视点及其变化进行统评价价某某治治疗糖糖尿尿病病新新药的的有有效效性性，采采用用随随机机、双双盲盲双双模模拟、非劣效、多中心、非劣效、多中心临床研究床研究整个整个试验过程程历时18周，其中周，其中药物治物治疗16周周以以16周周测定定的的HbA1c 相相对基基线(0周周)变化化值作作为主主要要疗效效指指标。根根据据临床床经验规定定，如如果果试验组HbA1c不不比比阳阳性性对照照药差差0.3，即可判定，即可判定试验药有效有效例.2024/5/2232评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、非劣效、1）主要疗效指标治疗前后变化.2024/5/22331）主要疗效指标治疗前后变化.2023/7/24332）各中心主要疗效指标治疗前后变化.2024/5/22342）各中心主要疗效指标治疗前后变化.2023/7/24343）主要疗效指标中心效应分析.2024/5/22353）主要疗效指标中心效应分析.2023/7/24354）主要疗效指标有效性分析.2024/5/22364）主要疗效指标有效性分析.2023/7/2436有效性判定:试验组 对照组差值的 95%CI不支持非劣支持非劣()0对照组好试验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好.2024/5/2237有效性判定:试验组对照组差值的95%CI不支持6.3 中心效应定定义：试验效效应在不同中心存在差异在不同中心存在差异检验是否存在中心效是否存在中心效应校正中心效校正中心效应：定量定量-协方差分析方差分析定性定性-CMH检验生存分析生存分析资料料-Cox比例比例风险模型模型.2024/5/22386.3中心效应定义：试验效应在不同中心存在差异.2023例.2024/5/2239例.2023/7/2439有效率的评价中心中心间有效率有效率一致性一致性-Breslow-Day检验DF=4,P=0.7037，各中心有效率差异无，各中心有效率差异无统计学意学意义。校正中心效校正中心效应-CMH检验DF=1,P0.001，扣除中心效，扣除中心效应后，后，试验组和和对照照组的的有效率差异有有效率差异有统计学意学意义，试验组的有效率高于安慰的有效率高于安慰剂对照照组。.2024/5/2240有效率的评价中心间有效率一致性-Breslow-Day6.4 亚组分析探索性：事先无探索性：事先无计划划验证性：方案中性：方案中预先先计划划 方可做方可做为申申报注册依据注册依据常常见亚组：病情：病情轻重、疾病重、疾病亚型等型等注意事注意事项：事先明确：事先明确计划划 保保证检验功效功效 检验水准水准适当适当调整（多次整（多次比比较).2024/5/22416.4亚组分析探索性：事先无计划.2023/7/2441不良事件清不良事件清单：与：与治治疗关系，关系，严重程度，重程度，时间，转归等等比比较不良事件不良事件发生率生率包含因不良事件而包含因不良事件而退出的病例退出的病例七、安全性分析.2024/5/2242七、安全性分析.2023/7/2442不良反不良反应清清单编号年龄性别中心组别不良严重与试验出现消失反应程度的关系时间时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周112 43 女 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周.2024/5/2243不良反应清单编号年龄性别中心组别不良事件不良事件发生率比生率比较时间 组别 病例数 发生数 发生率%确切概率 2周 安慰剂 112 12 10.71 0.029 试验药 110 3 2.73 4周 安慰剂 110 8 7.27 0.376 试验药 104 4 3.85 8周 安慰剂 105 7 6.25 0.338 试验药 102 3 2.94包括因不良事件而退出试验的病例数.2024/5/2244不良事件发生率比较时间组别病例数发生数研究病例概述研究病例概述：对试验完成情况、依从性、人口学特完成情况、依从性、人口学特征和病例基本特征做概述征和病例基本特征做概述疗效效评价价：对处理方法在不同理方法在不同处理理组是否有差异是否有差异给出出结论。八、研究结论.2024/5/2245研究病例概述：对试验完成情况、依从性、人口学特征和病例基本特总结 核核查数据确保数据确保3个一致个一致严格遵循格遵循试验方案的方案的规定定结果完整真果完整真实准确准确.2024/5/2246总结核查数据确保3个一致.2023/7/2446