第02章海洋药用生物第1节海洋微生物课件

海海 洋洋 药药 物物第2章 海洋药用生物海 洋 药 物第2章 海洋药用生物1第第2 2章章 海洋药用生物海洋药用生物第第1节节 海洋微生物海洋微生物第第2节节 海洋微藻类海洋微藻类第第3节节 大型海藻类大型海藻类第第4节节 海洋无脊椎动物类海洋无脊椎动物类第第5节节 海洋脊椎动物类海洋脊椎动物类第第6节节 海洋中药海洋中药第2章 海洋药用生物第1节 海洋微生物2第第1 1节节 海洋微生物海洋微生物1.海洋微生物概述海洋微生物概述2.海洋微生物海洋微生物-新药开发的重要资源新药开发的重要资源3.顶头孢霉菌顶头孢霉菌-头孢菌素头孢菌素4.思考题思考题第1节 海洋微生物海洋微生物概述31.海洋微生物概述海洋微生物概述以以海洋水体海洋水体为正常栖居环境的一切微生物为正常栖居环境的一切微生物是海洋生态系统中的重要环节是海洋生态系统中的重要环节作为作为分解者分解者，促进物质循环；，促进物质循环；海洋沉积成海洋沉积成岩岩及海底成及海底成油油成成气气，都起到了重要作用。，都起到了重要作用。化能自养菌则是化能自养菌则是深海生物群落深海生物群落中的中的生产者生产者。下页下页1.海洋微生物概述以海洋水体为正常栖居环境的一切微生物下页4海洋微生物海洋微生物1.污损污损水工构筑物，在特定条件下的水工构筑物，在特定条件下的代谢产物代谢产物，如氨、硫，如氨、硫化氢，化氢，毒化养殖环境毒化养殖环境，造成养殖业损失；，造成养殖业损失；2.颉颃作用颉颃作用消灭陆源致病菌；消灭陆源致病菌；3.巨大的分解潜能几乎可以巨大的分解潜能几乎可以净化净化各种类型的污染；各种类型的污染；4.提供提供新抗生素新抗生素以及其他生物资源；以及其他生物资源；5.随着研究技术的发展，随着研究技术的发展，海洋微生物日益受到重视海洋微生物日益受到重视。下页下页海洋微生物污损水工构筑物，在特定条件下的代谢产物，如氨、硫化5海洋微生物的特性海洋微生物的特性海洋细菌的分布特点海洋细菌的分布特点海洋微生物在海洋环境中的作用海洋微生物在海洋环境中的作用GO海洋微生物的特性GO6海洋微生物的海洋微生物的特性特性海洋环境以海洋环境以高盐高盐、高压高压、低温低温、稀营养稀营养为特征。为特征。长期适应复杂的海洋环境而生存，有其独具的特性：长期适应复杂的海洋环境而生存，有其独具的特性：嗜盐性嗜盐性、嗜冷性嗜冷性、嗜压性嗜压性、低营养性低营养性、趋化性与附趋化性与附着生长着生长、多形性多形性、发光性发光性海洋微生物的特性海洋环境以高盐、高压、低温、稀营养为特征。7嗜盐性嗜盐性嗜盐性嗜盐性-海洋微生物最普遍的特点海洋微生物最普遍的特点真正的真正的海洋微生物的生长必需海水海洋微生物的生长必需海水海水中富含各种海水中富含各种无机盐类无机盐类和和微量元素微量元素钠钠为海洋微生物生长与代谢所必需为海洋微生物生长与代谢所必需钾钾、镁镁、钙钙、磷磷、硫硫或或其他微量元素其他微量元素也是某些海洋微生物也是某些海洋微生物生长所必需的生长所必需的GO嗜盐性嗜盐性-海洋微生物最普遍的特点GO8嗜冷性嗜冷性 90海洋环境的温度都在海洋环境的温度都在5以下，多数海洋微生物的生长以下，多数海洋微生物的生长要求要求较低的温度较低的温度，超过，超过37就停止生长或死亡。就停止生长或死亡。能在能在 0生长，或其最适生长温度低于生长，或其最适生长温度低于20的微生物，称的微生物，称为为嗜冷微生物嗜冷微生物。嗜冷菌嗜冷菌主要分布于极地、深海或高纬度的海域中。主要分布于极地、深海或高纬度的海域中。细胞膜细胞膜构造、酶活力等具有适应低温的特点。构造、酶活力等具有适应低温的特点。GO嗜冷性 90海洋环境的温度都在5以下，多数海洋微生物的9嗜压性嗜压性水深增加水深增加10m，静水压力递增，静水压力递增1个标准大气压个标准大气压海洋最深处的静水压力可超过海洋最深处的静水压力可超过1000大气压大气压56以上的海洋环境处在以上的海洋环境处在100-1100大气压的压力之中大气压的压力之中嗜压性嗜压性-是深海微生物是深海微生物独有的特性独有的特性GO下页下页嗜压性水深增加10m，静水压力递增1个标准大气压GO下页10浅海微生物一般只忍耐较低的压力；浅海微生物一般只忍耐较低的压力；深海嗜压细菌则具有在深海嗜压细菌则具有在高压环境下高压环境下生长的能力，能在生长的能力，能在高压环境中保持其高压环境中保持其酶系统酶系统的稳定性的稳定性。研究嗜压微生物的生理特性必需借助研究嗜压微生物的生理特性必需借助高压培养器高压培养器来维来维持特定的压力。持特定的压力。严格依赖高压而存活的严格依赖高压而存活的深海嗜压细菌深海嗜压细菌，由于研究手段，由于研究手段的限制，难于获得纯培养菌株。的限制，难于获得纯培养菌株。上页上页浅海微生物一般只忍耐较低的压力；上页11低营养性低营养性海水中营养物质比较稀薄，部分海洋细菌要求在营养贫乏海水中营养物质比较稀薄，部分海洋细菌要求在营养贫乏的培养基上生长。的培养基上生长。在营养较丰富的培养基上，有的细菌于第在营养较丰富的培养基上，有的细菌于第1次形成菌落后即次形成菌落后即迅速死亡，有的则根本不能形成菌落。迅速死亡，有的则根本不能形成菌落。海洋细菌在形成菌落过程中，自身代谢产物积聚过甚而海洋细菌在形成菌落过程中，自身代谢产物积聚过甚而中中毒致死毒致死。这种现象说明常规的平板法并不是一种最理想的分离海洋这种现象说明常规的平板法并不是一种最理想的分离海洋微生物方法。微生物方法。GO低营养性海水中营养物质比较稀薄，部分海洋细菌要求在营养贫乏12趋化性与附着生长趋化性与附着生长海水中的营养物质虽然稀薄，但海洋环境中各种固体表面或海水中的营养物质虽然稀薄，但海洋环境中各种固体表面或不同性质的界面上不同性质的界面上吸附、积聚着较丰富的营养物吸附、积聚着较丰富的营养物。多数海洋细菌都具运动能力。某些细菌还具有沿着某种化合多数海洋细菌都具运动能力。某些细菌还具有沿着某种化合物浓度梯度移动的能力，称为物浓度梯度移动的能力，称为趋化性趋化性。某些专门附着于海洋植物体表而生长的细菌称为某些专门附着于海洋植物体表而生长的细菌称为植物附生细植物附生细菌菌。海洋微生物附着在海洋中生物和非生物固体的表面，形。海洋微生物附着在海洋中生物和非生物固体的表面，形成成薄膜薄膜，为其他生物的附着造成条件，从而形成特定的，为其他生物的附着造成条件，从而形成特定的附着附着生物区系生物区系。GO趋化性与附着生长海水中的营养物质虽然稀薄，但海洋环境中各种13多形性多形性同一株细菌纯培养中，可以同时观察到同一株细菌纯培养中，可以同时观察到多种形态多种形态，如球，如球形、椭圆形、大小长短不一的杆状或各种不规则形态的形、椭圆形、大小长短不一的杆状或各种不规则形态的细胞；细胞；这种多形现象在海洋革兰氏阴性杆菌中表现尤为普遍。这种多形现象在海洋革兰氏阴性杆菌中表现尤为普遍。这种特性是微生物长期适应复杂海洋环境的产物这种特性是微生物长期适应复杂海洋环境的产物。GO多形性同一株细菌纯培养中，可以同时观察到多种形态，如球形、14发光性发光性海洋细菌中有少数几个属表现发光特性；海洋细菌中有少数几个属表现发光特性；发光细菌发光细菌通常从海水或鱼产品上分离到；通常从海水或鱼产品上分离到；细菌发光现象对理化因子反应敏感，利用发光细菌作细菌发光现象对理化因子反应敏感，利用发光细菌作为检验水域污染状况的指示菌。为检验水域污染状况的指示菌。GO发光性海洋细菌中有少数几个属表现发光特性；GO15海洋细菌的分布特点分布广分布广、数量多数量多，海洋生态系统中，海洋生态系统中，分布的规律分布的规律：1.近海近海区的细菌密度较区的细菌密度较大洋大洋大，内湾与河口内密度尤大；大，内湾与河口内密度尤大；2.表层水表层水和和水底泥界面水底泥界面处细菌密度较深层水大，底泥中较海处细菌密度较深层水大，底泥中较海水中大；水中大；3.不同类型的底质间细菌密度差异悬殊，不同类型的底质间细菌密度差异悬殊，泥土泥土中高于沙土。中高于沙土。下页下页海洋细菌的分布特点分布广、数量多，海洋生态系统中，分布的规律16微生物分布微生物分布海洋调查时常发现某一水层中细菌数量剧增，这种海洋调查时常发现某一水层中细菌数量剧增，这种微微区分布现象区分布现象主要决定于海水中主要决定于海水中有机物质有机物质的分布状况的分布状况。赤潮之后赤潮之后往往伴随着细菌数量增长的高峰。往往伴随着细菌数量增长的高峰。利用微生物分布状况，可以利用微生物分布状况，可以指示指示不同水团或温跃层界不同水团或温跃层界面处有机物质积聚的特点，进而面处有机物质积聚的特点，进而分析水团来源或转移分析水团来源或转移的规律的规律。下页下页微生物分布海洋调查时常发现某一水层中细菌数量剧增，这种微区分17细菌细菌海水中的细菌以海水中的细菌以革兰氏阴性杆菌革兰氏阴性杆菌占优势，常见的有假单胞占优势，常见的有假单胞菌属等菌属等10余个属。余个属。海底沉积土中则以海底沉积土中则以革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌偏多。芽胞杆菌属是大陆偏多。芽胞杆菌属是大陆架沉积土中最常见的属。架沉积土中最常见的属。下页下页细菌海水中的细菌以革兰氏阴性杆菌占优势，常见的有假单胞菌属等18真菌真菌海洋真菌海洋真菌多集中分布于近岸海域的各种基底上，按其多集中分布于近岸海域的各种基底上，按其栖住对象可分为栖住对象可分为寄生于动植物、附着生长于藻类和栖寄生于动植物、附着生长于藻类和栖住于木质或其他海洋基底上等住于木质或其他海洋基底上等类群；类群；某些真菌是热带红树林上的特殊菌群；某些真菌是热带红树林上的特殊菌群；某些藻类与菌类之间存在着密切的营养供需关系，称某些藻类与菌类之间存在着密切的营养供需关系，称为为藻菌半共生藻菌半共生关系关系。下页下页真菌海洋真菌多集中分布于近岸海域的各种基底上，按其栖住对象可19酵母菌酵母菌大洋海水中酵母菌密度为每升大洋海水中酵母菌密度为每升 5-10个；个；近岸海水中可达每升几百至几千个；近岸海水中可达每升几百至几千个；海洋酵母菌海洋酵母菌主要分布于新鲜或腐烂的海洋动植物体上；主要分布于新鲜或腐烂的海洋动植物体上；海洋酵母菌海洋酵母菌多数来源于陆地多数来源于陆地；只有少数种被认为是海洋种。只有少数种被认为是海洋种。GO酵母菌大洋海水中酵母菌密度为每升 5-10个；GO20海洋微生物在海洋环境中的作用海洋微生物在海洋环境中的作用海洋海洋-世界上最庞大的世界上最庞大的恒化器恒化器，承受巨大的冲击（如，承受巨大的冲击（如污染）而仍保持其生命力和生产力；污染）而仍保持其生命力和生产力；微生物在其中是不可缺少的活跃因素。微生物在其中是不可缺少的活跃因素。下页下页海洋微生物在海洋环境中的作用海洋-世界上最庞大的恒化器，承21开发利用海洋以来，竞争性的开发利用海洋以来，竞争性的捕捞捕捞、航海活动航海活动、大工、大工业兴起带来的业兴起带来的污染污染、海洋、海洋养殖场养殖场的无限扩大，使海洋的无限扩大，使海洋生态系统的生态系统的动态平衡遭受严重破坏动态平衡遭受严重破坏。海洋微生物以其海洋微生物以其敏感的适应能力敏感的适应能力和和快速的繁殖速度快速的繁殖速度在在发生变化的新环境中迅速形成发生变化的新环境中迅速形成异常环境微生物区系异常环境微生物区系，积极参与氧化还原活动，调整与促进新动态平衡的形积极参与氧化还原活动，调整与促进新动态平衡的形成与发展。成与发展。下页下页开发利用海洋以来，竞争性的捕捞、航海活动、大工业兴起带来的污22从暂时或局部的效果来看，其活动结果可能是利弊兼有；从暂时或局部的效果来看，其活动结果可能是利弊兼有；但从长远或全局的效果来看，但从长远或全局的效果来看，微生物的活动始终是海洋生微生物的活动始终是海洋生态系统发展过程中最积极的一环态系统发展过程中最积极的一环。下页下页从暂时或局部的效果来看，其活动结果可能是利弊兼有；下页23海洋微生物多数是海洋微生物多数是分解者分解者部分是部分是生产者生产者具有双重的重要性具有双重的重要性微生物参与微生物参与海洋物质分解和转化的全过程海洋物质分解和转化的全过程。下页下页海洋微生物多数是分解者下页24海洋中分解有机物质的代表性菌群：海洋中分解有机物质的代表性菌群：分解分解有机含氮化合物有机含氮化合物者者有分解明胶、鱼蛋白、蛋白胨、多有分解明胶、鱼蛋白、蛋白胨、多肽、氨基酸、含硫蛋白质以及尿素等的微生物；肽、氨基酸、含硫蛋白质以及尿素等的微生物；利用利用碳水化合物类碳水化合物类者者有主要利用各种糖类、淀粉、纤维素、有主要利用各种糖类、淀粉、纤维素、琼脂、褐藻酸、几丁质以及木质素等的微生物。琼脂、褐藻酸、几丁质以及木质素等的微生物。降解降解烃类化合物烃类化合物以及以及利用利用芬香化合物芬香化合物如酚等的微生物。如酚等的微生物。下页下页海洋中分解有机物质的代表性菌群：分解有机含氮化合物者有分解明25海洋微生物分解有机物质的终极产物，如氨、硝酸盐、磷海洋微生物分解有机物质的终极产物，如氨、硝酸盐、磷酸盐以及二氧化碳等都酸盐以及二氧化碳等都直接或间接地直接或间接地为海洋植物提供主要为海洋植物提供主要营养。营养。微生物在海洋无机营养再生过程中起着决定性的作用。微生物在海洋无机营养再生过程中起着决定性的作用。下页下页海洋微生物分解有机物质的终极产物，如氨、硝酸盐、磷酸盐以及二26海洋化能自养细菌海洋化能自养细菌通过对氨、亚硝酸盐、甲烷、分子氢和通过对氨、亚硝酸盐、甲烷、分子氢和硫化氢的氧化过程取得能量而增殖。硫化氢的氧化过程取得能量而增殖。深海热泉深海热泉的特殊生态系中，的特殊生态系中，硫细菌硫细菌利用利用硫化氢硫化氢作为能源而作为能源而增殖；增殖；深海底部，深海底部，硫细菌硫细菌负担了全部初级生产；负担了全部初级生产；下页下页海洋化能自养细菌通过对氨、亚硝酸盐、甲烷、分子氢和硫化氢的氧27另一些海洋细菌则具有另一些海洋细菌则具有光合作用光合作用的能力。的能力。不论异养或自养微生物，其自身的增殖都为海洋原生不论异养或自养微生物，其自身的增殖都为海洋原生动物、浮游动物以及底栖动物等提供直接的动物、浮游动物以及底栖动物等提供直接的营养源营养源。这在食物链上有助于初级或高层次的生物生产。这在食物链上有助于初级或高层次的生物生产。下页下页另一些海洋细菌则具有光合作用的能力。下页28在在海洋动植物体表海洋动植物体表或或动物消化道内，动物消化道内，形成特异的微生物区形成特异的微生物区系，弧菌等是海洋动物消化道中常见的细菌系，弧菌等是海洋动物消化道中常见的细菌分解分解几丁质几丁质的微生物往往是肉食性海洋动物消化道中微生的微生物往往是肉食性海洋动物消化道中微生物区系的成员。物区系的成员。某些真菌、酵母和利用各种多糖类的细菌常是某些海藻体某些真菌、酵母和利用各种多糖类的细菌常是某些海藻体上的优势菌群。上的优势菌群。船蛆与细菌（德氏腺）船蛆与细菌（德氏腺）下页下页在海洋动植物体表或动物消化道内，形成特异的微生物区系，弧菌等29微生物代谢的中间产物，如微生物代谢的中间产物，如抗生素抗生素、维生素维生素、氨基酸氨基酸或或毒素毒素等，是促进或限制某些海洋生物生存与生长的等，是促进或限制某些海洋生物生存与生长的因素。因素。某些浮游生物与微生物之间存在着某些浮游生物与微生物之间存在着相互依存相互依存的营养关的营养关系。系。如细菌为浮游植物提供维生素等营养物质，浮游如细菌为浮游植物提供维生素等营养物质，浮游植物分泌乙醇酸等物质作为某些细菌的能源与碳源。植物分泌乙醇酸等物质作为某些细菌的能源与碳源。下页下页微生物代谢的中间产物，如抗生素、维生素、氨基酸或毒素等，是促30海洋微生物富海洋微生物富变异性变异性，能参与降解各种海洋污染物或毒物，能参与降解各种海洋污染物或毒物，有助于海水的自净化和保持海洋生态系统的稳定。有助于海水的自净化和保持海洋生态系统的稳定。GO海洋微生物富变异性，能参与降解各种海洋污染物或毒物，有助于海312.海洋微生物海洋微生物-新药开发的重要资源新药开发的重要资源半半个个多多世世纪纪以以来来，陆陆栖栖微微生生物物已已成成为为像像抗抗生生素素、酶酶抑抑制制剂剂等等生物活性物质的重要资源，形成了辉煌的生物活性物质的重要资源，形成了辉煌的抗生素时代抗生素时代。种种种种原原因因，特特别别是是研研究究方方法法创创新新的的滞滞后后和和筛筛选选模模型型陈陈旧旧，结结果果寻寻找找到到新新种种属属的的微微生生物物或或有有特特殊殊机机能能性性状状的的微微生生物物的的几几率率大幅度地降低。大幅度地降低。与之相关联的，开发出新型的药物的几率也大幅度地下降。与之相关联的，开发出新型的药物的几率也大幅度地下降。下页下页2.海洋微生物-新药开发的重要资源半个多世纪以来，陆栖微生32大量事实表明，海洋微生物将成为开发新型药物的重要资源。大量事实表明，海洋微生物将成为开发新型药物的重要资源。1.海洋是新种属的微生物的生存繁衍地海洋是新种属的微生物的生存繁衍地2.海洋是独特生态系统工程的微生物的生存繁衍地海洋是独特生态系统工程的微生物的生存繁衍地3.海洋微生物是新型生物活性物质和先导化合物的来源海洋微生物是新型生物活性物质和先导化合物的来源4.海洋微生物也是其他有应用价值的医药品的重要来源海洋微生物也是其他有应用价值的医药品的重要来源上页上页大量事实表明，海洋微生物将成为开发新型药物的重要资源。上页33l.l.海洋是新种属的微生物的生存繁衍地海洋是新种属的微生物的生存繁衍地 微生物的微生物的种类种类和和数量数量都明显地随着环境的不同而变化；都明显地随着环境的不同而变化；环环境境条条件件越越多多样样化化，越越能能造造就就生生存存繁繁衍衍的的微微生生物物种种类类的的多多样化，越有可能分离到新种属的微生物。样化，越有可能分离到新种属的微生物。下页下页l.海洋是新种属的微生物的生存繁衍地 微生物的种类和数量都34近近海海微微生生物物有有可可能能来来自自陆陆地地，但但由由于于长长期期适适应应海海洋洋的的环环境境，至至少少它它们们必必须须要要有有适适应应水水环环境境、液液化化琼琼脂脂和和耐耐盐能力盐能力。从而从而倾向于倾向于形成形成新种属新种属。下页下页近海微生物有可能来自陆地，但由于长期适应海洋的环境，至少它们35近海区近海区，海洋微生物与陆栖微生物相似，海洋微生物与陆栖微生物相似，链霉菌链霉菌占优势；占优势；深海区深海区，过渡到以，过渡到以小单孢菌小单孢菌和和诺卡氏放线菌诺卡氏放线菌占优势；占优势；水深水深6000m的深海区的深海区，只有嗜压的，只有嗜压的假单孢菌假单孢菌才能生长。才能生长。下页下页调查表明调查表明近海区，海洋微生物与陆栖微生物相似，链霉菌占优势；下页调查表36长长期期生生长长繁繁衍衍于于海海洋洋的的链链霉霉菌菌、小小单单孢孢菌菌和和诺诺卡卡氏氏放放线线菌菌，即即使使有有一一部部分分从从经经典典的的分分类类意意义义上上与与一一些些陆陆栖栖微微生生物物菌菌属属十十分分相相似似，但但由由于于适适应应了了海海洋洋环环境境，既既显显示示出出一一系系列列特特殊殊的的生生理理性性状状(如如耐耐盐盐和和液液化化琼琼脂脂等等)，也也具备有不同的遗传背景，将倾向于构成新的亚种。具备有不同的遗传背景，将倾向于构成新的亚种。下页下页长期生长繁衍于海洋的链霉菌、小单孢菌和诺卡氏放线菌，即使有一37从厦门鼓浪屿海区的海底泥样中分离到一株从厦门鼓浪屿海区的海底泥样中分离到一株海洋链霉菌株海洋链霉菌株，其培养特征、大部分生理生化特征和细胞壁组成特征都与陆其培养特征、大部分生理生化特征和细胞壁组成特征都与陆栖的栖的鲁特格斯链霉菌鲁特格斯链霉菌基本相似，但又有一定差别。基本相似，但又有一定差别。特别特别是具有强的液化琼脂和中等的耐盐能力，最后确定为一是具有强的液化琼脂和中等的耐盐能力，最后确定为一个新的亚种，定名为个新的亚种，定名为鲁特格斯链霉菌鼓浪屿亚种鲁特格斯链霉菌鼓浪屿亚种(Streptomyces rutgersensis subsp gulangyuensis)。下页下页从厦门鼓浪屿海区的海底泥样中分离到一株海洋链霉菌株，其培养特38Streptomyces（链霉菌）（链霉菌）下页下页Streptomyces（链霉菌）下页39Streptomyces（链霉菌）（链霉菌）下页下页Streptomyces（链霉菌）下页40陆陆栖栖的的鲁鲁特特格格斯斯链链霉霉菌菌的的菌菌株不产生抗菌物质株不产生抗菌物质海海栖栖的的鼓鼓浪浪屿屿亚亚种种则则能能产产生生抗抗菌菌谱谱广广、抗抗菌菌活活力力强强和和毒毒性低的性低的新抗生素新抗生素8510。下页下页陆栖的鲁特格斯链霉菌的菌株不产生抗菌物质下页41海栖微生物中有一部分则完全是未曾见过的。海栖微生物中有一部分则完全是未曾见过的。鉴鉴定定过过一一株株绿绿色色小小四四孢孢菌菌，是是前前所所末末见见过过的的新新种种，命命名名为为绿色小四孢菌厦门新种绿色小四孢菌厦门新种。从从所所做做的的极极有有限限的的海海洋洋菌菌株株的的分分离离、纯纯化化和和鉴鉴定定中中，屡屡次次获获得得新新种种或或新新的的亚亚种种，说说明明海海洋洋的的确确是是微微生生物物新新种种属属的的“聚宝盆聚宝盆”。GO海栖微生物中有一部分则完全是未曾见过的。GO422.海洋是独特生态系统工程的微生物的生存繁衍地海洋是独特生态系统工程的微生物的生存繁衍地 海海洋洋是是地地球球上上早早期期生生命命的的诞诞生生地地，环环境境独独特特，包包罗罗了了高高压压、低低营营养养、低低温温、无无光光照照，以以及及局局部部高高温温、高高盐盐，等等，所谓生命极限的环境。所谓生命极限的环境。从从海海洋洋分分离离到到许许许许多多多多能能生生存存繁繁衍衍于于独独持持生生态态系系统统的的新新的的嗜嗜压压微微生生物物、嗜嗜热热微微生生物物、嗜嗜盐盐微微生生物物、嗜嗜碱碱微微生生物物等。等。下页下页2.海洋是独特生态系统工程的微生物的生存繁衍地 海洋是地球上43这这些些微微生生物物都都具具有有在在特特定定的的极极端端环环境境条条件件下下生生存存繁繁衍衍的的能能力力和和与与之之相相适适应应的的生生理理机机能能，与与常常见见的的微微生生物物很很不一样不一样，大部分是前所未见的新种属。，大部分是前所未见的新种属。这这类类微微生生物物的的分分离离研研究究刚刚刚刚起起步步，这这类类特特殊殊生生态态系系统统中的生物已经引起药物开发研究者的重视。中的生物已经引起药物开发研究者的重视。下页下页这些微生物都具有在特定的极端环境条件下生存繁衍的能力和与之相44从从福福建建泉泉州州湾湾海海泥泥中中分分离离到到一一株株嗜嗜碱碱的的海海洋洋链链霉霉菌菌2B，有有强强的的耐耐盐盐能能力力，特特别别能能在在pH 10的的培培养养基基里里生生长长并产生抗菌物质。并产生抗菌物质。所产生的抗菌物质包括所产生的抗菌物质包括2个部分：个部分：下页下页从福建泉州湾海泥中分离到一株嗜碱的海洋链霉菌2B，有强的耐盐45一部分是一部分是脂溶性脂溶性的抗革蓝阳性细菌的物质；的抗革蓝阳性细菌的物质；一部分是一部分是水溶性水溶性的广谱的抗生素。的广谱的抗生素。后后者者经经分分离离、纯纯化化和和鉴鉴定定，是是一一种种新新型型的的氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素，称为，称为丁醚苷菌素丁醚苷菌素。对许多能产生钝化酶的细菌，具有强的抑制作用。对许多能产生钝化酶的细菌，具有强的抑制作用。过过去去报报道道，丁丁醚醚苷苷菌菌素素是是由由环环状状芽芽孢孢杆杆菌菌产产生生的的，而而由由海海洋微生物产生还是首次报道。洋微生物产生还是首次报道。下页下页一部分是脂溶性的抗革蓝阳性细菌的物质；下页46从从福福建建沿沿海海海海泥泥和和日日本本海海洋洋科科学学技技术术中中心心提提供供的的深深海海海泥中分离到一批海泥中分离到一批嗜冷嗜冷和和嗜碱嗜碱的微生物的微生物生长需要极碱性的环境生长需要极碱性的环境(pH 10或以上或以上)需要低的温度需要低的温度(零度则生长，零度则生长，20就生存不下去就生存不下去)下页下页从福建沿海海泥和日本海洋科学技术中心提供的深海海泥中分离47能能产产生生多多种种活活性性物物质质，包包括括淀淀粉粉酶酶、脂脂肪肪酶酶、蛋蛋白白酶酶等等，所产生的这些酶具有独特的性能。所产生的这些酶具有独特的性能。即即在低温和高碱性的环境里，酶的活性特强在低温和高碱性的环境里，酶的活性特强；也能产生抗细菌的物质，但末见产生抗真菌的物质。也能产生抗细菌的物质，但末见产生抗真菌的物质。下页下页能产生多种活性物质，包括淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶等，所产生的这48海洋是独特生态系统的微生物的重要聚集地；海洋是独特生态系统的微生物的重要聚集地；这这类类微微生生物物的的分分离离研研究究才才起起步步，已已显显示示极极大大的的潜潜力力并并引起研究者的极大兴趣。引起研究者的极大兴趣。GO海洋是独特生态系统的微生物的重要聚集地；GO493.海洋微生物是新型生物活性物质和先导化合物的来源海洋微生物是新型生物活性物质和先导化合物的来源开开发发治治疗疗严严重重疾疾病病的的药药物物，关关健健在在于于发发现现具具有有一一定定生生物物活活性性的的新新型型化化合合物物或或先先导导化化合合物物，然然后后进进行行生生产产优优化化或或进进行行结构改造结构改造，开发出有临床应用价值的新药物。，开发出有临床应用价值的新药物。下页下页3.海洋微生物是新型生物活性物质和先导化合物的来源开发治疗严50发现发现新型生物活性物质新型生物活性物质或或先导化合物先导化合物是新药研究的是新药研究的起点起点。从从传传统统药药物物、植植物物药药、海海洋洋生生物物、陆陆栖栖微微生生物物代代谢谢产产物物中中去发现新型生物活性物质，并证明行之有效。去发现新型生物活性物质，并证明行之有效。下页下页发现新型生物活性物质或先导化合物是新药研究的起点。下页51种种种种原原因因，特特别别是是研研究究方方法法创创新新的的滞滞后后和和筛筛选选模模型型的的陈陈旧旧，发发现现新新型型生生物物活活性性物物质质或或先先导导化化合合物物的的几几率率大大幅幅度度地下降，从而使新药的开发研究更加艰难。地下降，从而使新药的开发研究更加艰难。下页下页种种原因，特别是研究方法创新的滞后和筛选模型的陈旧，发现新型52研研究究方方法法的的创创新新和和新新的的筛筛选选模模型型的的建建立立，既既需需要要雄雄厚厚的的基基础研究，也需要大量的投资和长期的努力。础研究，也需要大量的投资和长期的努力。其本身就是一项艰巨的其本身就是一项艰巨的研究任务研究任务。下页下页研究方法的创新和新的筛选模型的建立，既需要雄厚的基础研究，也53因因此此将将目目光光转转向向扩扩大大筛筛选选的的对对象象，向向海海洋洋微微生生物物索索取取新新型型的生物活性物质，是势在必行的最佳选择。的生物活性物质，是势在必行的最佳选择。事实也正是如此。事实也正是如此。下页下页因此将目光转向扩大筛选的对象，向海洋微生物索取新型的生物活性54海海洋洋微微生生物物不不仅仅能能产产生生新新型型的的生生物物活活性性化化合合物物，而而且且还还能能产生一些由陆栖微生物所产生的有应用价值的抗生素。产生一些由陆栖微生物所产生的有应用价值的抗生素。从从海海洋洋链链霉霉菌菌-鲁鲁特特格格斯斯链链霉霉菌菌鼓鼓浪浪屿屿亚亚种种的的代代谢谢产产物物中中，不不仅仅发发现现了了新新抗抗生生素素8510，也也发发现现了了肌肌醇醇胺胺霉霉素素和和春春日日霉素霉素，过去它们都是由陆栖微生物产生的。，过去它们都是由陆栖微生物产生的。春春日日霉霉素素是是一一种种重重要要的的农农用用抗抗生生素素，抗抗菌菌谱谱广广、毒毒性性低低，对稻瘟病等有极好的防治效果。是一种无公害的农药。对稻瘟病等有极好的防治效果。是一种无公害的农药。GO海洋微生物不仅能产生新型的生物活性化合物，而且还能产生一些由554.海洋微生物也是其他有应用价值的医药品的重要来源海洋微生物也是其他有应用价值的医药品的重要来源 海海洋洋微微生生物物，是是维维生生素素、多多糖糖、核核苷苷酸酸、酶酶等等的的重重要要来源。来源。从从闽闽南南海海域域的的海海泥泥里里分分离离收收集集到到了了数数十十株株的的海海洋洋嗜嗜盐盐微微生生物物，从从中中筛筛选选到到多多株株能能产产生生类类胡胡萝萝卜卜素素、-胡胡萝萝卜素卜素的菌株，它们属于嗜盐杆菌属，是新的亚种。的菌株，它们属于嗜盐杆菌属，是新的亚种。下页下页4.海洋微生物也是其他有应用价值的医药品的重要来源 海洋微生56所产生的胡萝卜素为天然的全胡萝卜素，品质纯正。所产生的胡萝卜素为天然的全胡萝卜素，品质纯正。天天然然胡胡萝萝卜卜素素，不不仅仅是是人人体体内内维维生生素素A A的的前前体体和和食食品品加加工工的的天天然然色色素素，还还是是防防治治癌癌症症、心心血血管管病病及及老老年年性性痴痴呆呆等等退行性疾病退行性疾病的良药，也是一种重要的的良药，也是一种重要的保健品保健品。下页下页所产生的胡萝卜素为天然的全胡萝卜素，品质纯正。下页57从从海海洋洋微微生生物物Flavobacterium uliginosum的的代代谢谢产产物物中中得得到到一一种种杂多糖杂多糖，称为，称为marinactan。有有增增强强免免疫疫活活性性、促促进进体体液液免免疫疫和和细细胞胞免免疫疫，抑抑制制多多种种动动物物移移植植肿肿瘤瘤，与与化化疗疗药药物物在在抗抗肿肿瘤瘤方方面面有协同作用，已有协同作用，已用于临床用于临床。下页下页从海洋微生物Flavobacterium uliginos58FlavobacteriumGOFlavobacteriumGO59头孢菌素头孢菌素19451945年，意大利的撒丁岛，年，意大利的撒丁岛，海洋真菌海洋真菌(顶头孢霉菌顶头孢霉菌)第一个代表物是第一个代表物是头孢霉素头孢霉素C C；头孢霉素头孢霉素C C经水解，得到经水解，得到头孢烯头孢烯的的母核母核以以此此母母核核为为材材料料，合合成成一一系系列列的的衍衍生生物物，从从中中开开发发出出一一代又一代的新的头孢霉素类抗生素。代又一代的新的头孢霉素类抗生素。国内称国内称先锋霉素（第先锋霉素（第1 1代）代）。下页下页头孢菌素1945年，意大利的撒丁岛，海洋真菌(顶头孢霉菌)下60优优于于青青霉霉素素类类和和链链霉霉素素类类，具具有有耐耐酸酸、耐耐酶酶、毒毒性性低低、抗菌谱广抗菌谱广的特点。的特点。对对许许多多革革蓝蓝阳阳性性球球菌菌，特特别别对对耐耐金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌感感染染的疾病都有较好疗效。的疾病都有较好疗效。对革蓝阴性杆菌所感染的疾病也有效。对革蓝阴性杆菌所感染的疾病也有效。下页下页优于青霉素类和链霉素类，具有耐酸、耐酶、毒性低、抗菌谱广的特61头头孢孢霉霉素素发发现现至至今今已已60多多年年，上上市市4代代三三十十多多个个品品种种，广广泛应用于临床泛应用于临床。国内外医院药房的每天用量中，居于各类抗生素之首。国内外医院药房的每天用量中，居于各类抗生素之首。下页下页头孢霉素发现至今已60多年，上市4代三十多个品种，广泛应用于621948年，头孢菌素化合物，年，头孢菌素化合物，Giuseppe Brotzu有效抵抗引致伤寒的有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌；伤寒杆菌；牛津大学提炼出头孢菌素牛津大学提炼出头孢菌素C，未有足够的效力作临床使用，未有足够的效力作临床使用7-氨氨基基头头孢孢烯烯酸酸（简简称称7-ACA），从从头头孢孢菌菌素素C中中衍衍生生，与与青霉素的核心（青霉素的核心（6-氨基青霉烷酸，氨基青霉烷酸，6-APA）相似。）相似。对对7-ACA的的旁旁链链作作出出修修改改，得得出出一一些些非非常常有有用用的的抗抗生生素素，第第1种的种的头孢噻吩头孢噻吩于于1964年发行。年发行。下页下页1948年，头孢菌素化合物，Giuseppe Brotzu下63头孢菌素核心能作出不同的修改以达到不同的特性；头孢菌素核心能作出不同的修改以达到不同的特性；头孢菌素以它们的抗菌特性来分类；头孢菌素以它们的抗菌特性来分类；最初的头孢菌素被命名为第最初的头孢菌素被命名为第1 1代；代；每一代新的系列都有着对每一代新的系列都有着对革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌较上一代显著较上一代显著的抗菌性，但在某些品种上却对的抗菌性，但在某些品种上却对革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌降低了降低了抗菌性。抗菌性。下页下页头孢菌素核心能作出不同的修改以达到不同的特性；下页64第1代头孢菌素较温和的抗生素，能抵抗包括能生产青霉素酶青霉素酶及葡萄球菌葡萄球菌属属及链球菌链球菌等细菌细菌。包括头孢氰甲、头孢羟氨芐、头孢氨芐、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑下页下页第1代头孢菌素较温和的抗生素，能抵抗包括能生产青霉素酶及葡萄65第2代头孢菌素有较强的革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌的抗菌性，保留一些革兰氏阳性菌的抗菌性。头孢克洛、头孢尼西、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢唑南、头孢孟多、头孢雷特、头孢替安 下页下页第2代头孢菌素有较强的革兰氏阴性菌的抗菌性，保留一些革兰氏阳66第3代的头孢菌素有广泛的抗菌性，且增加了抵抗革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌的能力。某些头孢菌素，尤其是口服的及具抗假单胞菌属假单胞菌属能力的，对革兰氏阳性菌有减少了的抗菌性。头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢泊肟、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶（覆达欣）、头孢匹胺、头孢磺啶下页下页第3代的头孢菌素有广泛的抗菌性，且增加了抵抗革兰氏阴性菌的能67第4代头孢菌素与第1代在对革兰氏阳性菌有相似的抗菌性，但它的抗菌性更广泛。大部份能穿透脑血管障壁及对治疗脑膜炎十分有效。Cefclidine、头孢吡肟、头孢瑞南、头孢噻利、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、氟氧头孢下页下页第4代头孢菌素与第1代在对革兰氏阳性菌有相似的抗菌性，但它的68不能分类的头孢不能分类的头孢头孢氯嗪、头孢洛仑、头孢帕罗、头孢卡奈、头孢屈洛、头孢吡酮、头孢三唑、头孢维曲、Cefmatilen、Cefmepidium、Cefovecin、头孢恶唑、头孢罗替、头孢舒米、头孢噻氧、Ceftobiprole、Ceftobiprole、头孢呋汀 GO不能分类的头孢头孢氯嗪、头孢洛仑、头孢帕罗、头孢卡奈、头孢69思考题1.1.什么是海洋微生物？什么是海洋微生物？2.2.简述海洋微生物的特性。简述海洋微生物的特性。3.3.简述海洋细菌的分布特点。简述海洋细菌的分布特点。4.4.了解海洋微生物在海洋环境中的作用。了解海洋微生物在海洋环境中的作用。5.5.了解头孢菌素的发现、发展、应用概况。了解头孢菌素的发现、发展、应用概况。6.6.为什么说，海洋微生物将成为开发新型药物的重要资源？为什么说，海洋微生物将成为开发新型药物的重要资源？思考题什么是海洋微生物？70