新生儿真菌感染课件

新生儿真菌感染新生儿真菌感染郑郑 州州 大大 学学 第第 三三 附附 属属 医医 院院 河河 南南 省省 妇妇 幼幼 保保 健健 院院 河河南南省省新新生生儿儿重重症症救救护护中中心心程秀永程秀永 新生儿真菌感染郑州大学第三附属医1 流行病学流行病学n一项一项6 6家家NICUNICU调查显示：出生体重调查显示：出生体重1000 g3 d3 d的的新生儿中发病率约为新生儿中发病率约为1.21.2，极低体重儿约，极低体重儿约3.13.1，在，在超低体重儿约超低体重儿约5.55.5，总病死率为，总病死率为22.922.9，而未发生真，而未发生真菌感染的新生儿病死率为菌感染的新生儿病死率为4.74.7 流行病学一项6家NICU调查显示：出生2 病原菌病原菌n念珠菌属，念珠菌属，最常见，尤以白色念珠菌为主。近年来，最常见，尤以白色念珠菌为主。近年来，非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染呈上升趋势非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染呈上升趋势n曲霉菌属，曲霉菌属，仅次于念珠菌的常见病原菌，寄生于人体仅次于念珠菌的常见病原菌，寄生于人体指甲板、趾间及口咽等部位，可通过皮损或呼吸道侵指甲板、趾间及口咽等部位，可通过皮损或呼吸道侵入人体入人体n隐球菌属，隐球菌属，多存在于鸽粪和腐烂的水果中。感染者多多存在于鸽粪和腐烂的水果中。感染者多为严重免疫缺陷患者，尤其为严重免疫缺陷患者，尤其T T细胞功能缺陷细胞功能缺陷(如人类免如人类免疫缺陷病毒疫缺陷病毒)n组织细胞质菌，组织细胞质菌，为最主要的真性致病菌，仅存在于鸟为最主要的真性致病菌，仅存在于鸟类粪便及土壤中，孢子经呼吸道吸入机体引起感染。类粪便及土壤中，孢子经呼吸道吸入机体引起感染。病原菌念珠菌属，最常见，尤以白色念珠3 酵母菌种的变化进展酵母菌种的变化进展菌名菌名85-92年年()96-2002年年(%)白念珠菌白念珠菌80-9043-75热带念珠菌热带念珠菌10-1310-15近平滑念珠菌近平滑念珠菌1-614-21光滑念珠菌光滑念珠菌3-412-24克柔念珠菌克柔念珠菌15-27葡萄芽念珠菌葡萄芽念珠菌12-5新型隐球菌新型隐球菌11-5 酵母菌种的变化进展4 57309株酵母菌中前株酵母菌中前10位的菌株位的菌株菌名菌名株数株数白念珠菌白念珠菌3883367.8光滑念珠菌光滑念珠菌56119.8热带念珠菌热带念珠菌29905.2近平滑念珠菌近平滑念珠菌26284.6念珠菌属念珠菌属25834.5克柔念珠菌克柔念珠菌1206 2.1其它念珠菌其它念珠菌1158 2.0新型隐球菌新型隐球菌6881.2季也蒙念珠菌季也蒙念珠菌3650.6葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌2740.5徐英春，王澎，陈民钧。中国抗感染化疗杂志徐英春，王澎，陈民钧。中国抗感染化疗杂志2003，3：187-190 57309株酵母菌中前10位的菌株 菌名5 临床真菌病原体感染的变迁特点临床真菌病原体感染的变迁特点n念珠菌感染为主，但呈下降趋势念珠菌感染为主，但呈下降趋势n白念珠菌为主，呈下降趋势白念珠菌为主，呈下降趋势n非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升n曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌n隐球菌感染比例上升隐球菌感染比例上升n同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染n产生对氟康唑、二性霉素产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势的耐药菌株，并有增加的趋势n重症病例日益增多重症病例日益增多 临床真菌病原体感染的变迁特点念珠菌感染为主，但呈下降趋势6n李秋平等报道，李秋平等报道，1818例机械通气新生儿合例机械通气新生儿合 并并深部真菌感染深部真菌感染(均为尸检证实均为尸检证实)，其中早产儿，其中早产儿1616例。尸检结果显示，曲霉菌例。尸检结果显示，曲霉菌8 8例、白色念珠例、白色念珠菌菌6 6例、毛霉菌例、毛霉菌4 4例例n说明曲霉菌感染毒力大于白色念珠菌，在死说明曲霉菌感染毒力大于白色念珠菌，在死亡病例组中所占比例大于念珠菌。亡病例组中所占比例大于念珠菌。李秋平等报道，18例机械通气新生儿合 并深部真菌感染(均为7 高危因素高危因素-1-1n新生儿深部真菌感染最重要的一个高危因素新生儿深部真菌感染最重要的一个高危因素是以前有过真菌感染灶的出现是以前有过真菌感染灶的出现n大约大约10%10%的早产儿在生后第的早产儿在生后第1 1周将会患念珠菌周将会患念珠菌感染，胃肠道是念珠菌移生定植的第一场所感染，胃肠道是念珠菌移生定植的第一场所 高危因素-1新生儿深部真菌8 高危因素高危因素-2-2n19981998一一20052005年间收住年间收住saniAnnasaniAnna医院所有体重医院所有体重15091509的新生儿，通过每周的监测培养确定有的新生儿，通过每周的监测培养确定有真菌定植患者真菌定植患者201201例：深部真菌感染例：深部真菌感染5151例例n相关因素有：低体重、胎龄小、使用三代头孢相关因素有：低体重、胎龄小、使用三代头孢菌素、气管插管、住院时间、细菌感染、留置菌素、气管插管、住院时间、细菌感染、留置中心静脉导管、气管插管、胃管以及具有中心静脉导管、气管插管、胃管以及具有3 3个个多部位真菌定植等因素多部位真菌定植等因素nlogisticlogistic回归分析结果回归分析结果:留置中心静脉导管和留置中心静脉导管和有多部位真菌定植有多部位真菌定植为继发深部真菌感染的高危为继发深部真菌感染的高危因素因素 高危因素-21998一2005年间收住sani9 高危因素高危因素-3-3nFrezza Frezza 等回顾分析了等回顾分析了1994-20011994-2001年住年住NICUNICU 所有体重所有体重1.25kg1.25kg患儿患儿n233233机械通气治疗的患儿中机械通气治疗的患儿中20 20 例发生肺部念例发生肺部念珠菌病珠菌病n结果提示结果提示机械通气持续时间、羊膜早破机械通气持续时间、羊膜早破是发是发生肺部念珠菌病的高危因素。生肺部念珠菌病的高危因素。高危因素-3Frezza 等回顾分析了199410 高危因素高危因素-4-4nsailnan sailnan 等进行了更严密的研究、系统地评估了等进行了更严密的研究、系统地评估了新生儿念珠菌感染的高危因素结果提示新生儿念珠菌感染的高危因素结果提示:n胎龄胎龄3232周周;n曾有过念珠菌；曾有过念珠菌；n移生移生(特别是胃肠道移生特别是胃肠道移生););n应用中心静脉导管应用中心静脉导管;n曾使用静脉曾使用静脉n营养和脂肪乳剂营养和脂肪乳剂;n5 5分钟分钟APgarAPgar评分评分57d;7d;n休克或凝血功能障碍等。休克或凝血功能障碍等。高危因素-4sailnan 等进行了更严密的研11新生儿真菌感染课件12新生儿真菌感染课件13 念珠菌血症的高危因素念珠菌血症的高危因素血管内插管血管内插管和和使用广谱抗生素使用广谱抗生素是最重要的高危因素是最重要的高危因素念珠菌血症的发病率念珠菌血症的发病率(%)念珠菌血症的高危因素血管内插管和使用广谱抗生素14 高危因素高危因素-5-5n早产儿早产儿n机械通气机械通气l l周以上周以上n应用应用2 2种以上广谱抗生素种以上广谱抗生素n应用中心静脉导管应用中心静脉导管n使用激素使用激素 高危因素-5早产儿15 诊诊 断断n拟诊拟诊：宿主高危因素：宿主高危因素+临床特征或宿主高危因临床特征或宿主高危因素素+微生物标准；微生物标准；n临床诊断临床诊断：宿主高危因素：宿主高危因素+临床特征临床特征+微生物微生物 标准或拟诊标准或拟诊+治疗效果；治疗效果；n确诊确诊：组织病理学检查发现真菌孢子或菌丝或：组织病理学检查发现真菌孢子或菌丝或者血液、脑脊液、胸腔液等无菌性体液中真菌者血液、脑脊液、胸腔液等无菌性体液中真菌培养阳性培养阳性(金标准金标准)，而非无菌部位分离出真菌，而非无菌部位分离出真菌则需要和污染及真菌定植进行鉴别则需要和污染及真菌定植进行鉴别。诊 断拟诊：宿主高危因素+临床特征16 深部真菌感染的特点深部真菌感染的特点n临床表现的复杂性、多样性临床表现的复杂性、多样性n两高：高发病率和高死亡率两高：高发病率和高死亡率n两低：低临床诊断率和低实验室诊断率两低：低临床诊断率和低实验室诊断率n一快：病情发展快一快：病情发展快 深部真菌感染的特点临床表现的复杂性、多样性17 深部真菌感染的临床表现深部真菌感染的临床表现n应用广谱抗菌素后体温反而升高应用广谱抗菌素后体温反而升高n体温高而血白分正常或轻度升高，体温高而血白分正常或轻度升高，血小板急速下血小板急速下降降n出血：气道出血、上消化道出血、尿道出血、病出血：气道出血、上消化道出血、尿道出血、病灶出血灶出血n胃肠功能衰竭：胃肠功能衰竭：腹胀、肠蠕动消失、应激性溃疡腹胀、肠蠕动消失、应激性溃疡大出血大出血n不能解释的肝功能损害不能解释的肝功能损害n不能解释的神志改变不能解释的神志改变 深部真菌感染的临床表现应用广谱抗菌素后体温反而升18新生儿深部真菌感染的临床特点新生儿深部真菌感染的临床特点n无有特异性，临床与细菌感染无法鉴别无有特异性，临床与细菌感染无法鉴别n低体温、喂养不耐受、呼吸困难及频繁低体温、喂养不耐受、呼吸困难及频繁 呼吸暂停、心动过缓、血压低、腹胀及呼吸暂停、心动过缓、血压低、腹胀及无明显原因的病情迅速恶化等都要考虑无明显原因的病情迅速恶化等都要考虑到真菌感染的可能到真菌感染的可能新生儿深部真菌感染的临床特点无有特异性，临床与细菌感染无法19实验室诊断的相关问题实验室诊断的相关问题-1-1 -体液培养体液培养n深部真菌感染的金标准：血、尿、脑脊液或其他清洁深部真菌感染的金标准：血、尿、脑脊液或其他清洁部位的真菌分离标本结合临床表现部位的真菌分离标本结合临床表现n血培养证据可靠但阳性率不高，特别对于早产儿血培养证据可靠但阳性率不高，特别对于早产儿n影响因素：血标本量，影响因素：血标本量，lmLlmL血检测出微生物的概率是血检测出微生物的概率是65%65%或更低，低浓度和低比例的重复试验降低了培养基或更低，低浓度和低比例的重复试验降低了培养基生长的概率生长的概率n单纯痰培养的念珠菌阳性意义不大，如镜检发现大量单纯痰培养的念珠菌阳性意义不大，如镜检发现大量念珠菌的菌丝，说明念珠菌处于致病状态，结合临床念珠菌的菌丝，说明念珠菌处于致病状态，结合临床症状则具有诊断意义症状则具有诊断意义n因尿道内有真菌寄居，尿检阳性时要结合临床资料因尿道内有真菌寄居，尿检阳性时要结合临床资料n组织中发现真菌可明确诊断组织中发现真菌可明确诊断实验室诊断的相关问题-1 -体液培养深部真20 实验室诊断的相关问题实验室诊断的相关问题-2-2 -真菌特有成分和代谢产物的检测真菌特有成分和代谢产物的检测n有助于早期诊断。优点：诊断迅速、能定量、采样和有助于早期诊断。优点：诊断迅速、能定量、采样和分析程序简便分析程序简便n1 1、血清半乳甘露聚糖：血清半乳甘露聚糖：是真菌细胞壁上的多聚抗原，是真菌细胞壁上的多聚抗原，曲霉菌感染早期即可检测到。对曲霉菌肺炎诊断敏曲霉菌感染早期即可检测到。对曲霉菌肺炎诊断敏 感度达感度达85.785.7，特异度达，特异度达95.7395.73n2 2、血清血清l,3l,3一一BDBD葡聚糖：葡聚糖：存在于念珠菌和曲霉菌等存在于念珠菌和曲霉菌等细胞壁中细胞壁中,可通过监测含量变化，提示疗效，不受内可通过监测含量变化，提示疗效，不受内毒素或抗生素的影响。敏感度约毒素或抗生素的影响。敏感度约9090，特异度，特异度100100。但需注意血液透析及使用血浆制品的患者血清但需注意血液透析及使用血浆制品的患者血清l,3l,3一一B.DB.D葡聚糖含量可以增高葡聚糖含量可以增高 实验室诊断的相关问题-2 -21实验室诊断的相关问题实验室诊断的相关问题-2-2 -分子生物学方法分子生物学方法n聚合酶链反应结合特异性探针检测真菌特聚合酶链反应结合特异性探针检测真菌特异性异性DNADNA序列：感染早期诊断的一种敏感且序列：感染早期诊断的一种敏感且特异的检测方法特异的检测方法n与真菌培养的方法比较更加敏感和快捷，与真菌培养的方法比较更加敏感和快捷，培养酵母样真菌需培养酵母样真菌需4872 h4872 h，丝状真菌需，丝状真菌需7 7一一14 d14 d，难以满足早期诊断的需要，难以满足早期诊断的需要实验室诊断的相关问题-2 -分子生物学方法22 治治 疗疗预防治疗预防治疗：同种异型骨髓干细胞移植等（无任何表现）：同种异型骨髓干细胞移植等（无任何表现）经验治疗经验治疗：有高危因素，无临床典型表现，无具体指征：有高危因素，无临床典型表现，无具体指征（对非常有可能发生真菌感染的患者（对非常有可能发生真菌感染的患者先发制人）先发制人）早期治疗早期治疗：抗生素治疗无效的发热、抗生素使用中出现：抗生素治疗无效的发热、抗生素使用中出现肺部新的病灶等肺部新的病灶等目标治疗目标治疗：具有病原学依据后选用敏感药物：具有病原学依据后选用敏感药物综合治疗综合治疗：支：支持治疗和免疫治疗，同时积极治疗原发病。如持治疗和免疫治疗，同时积极治疗原发病。如 侵袭性曲霉菌感染需手术祛除曲霉菌病灶等。侵袭性曲霉菌感染需手术祛除曲霉菌病灶等。治 疗预防治疗：同种异型骨23 抗真菌感染防治策略 抗真菌感染防治策略 抗真菌感染防治策略 抗24治治 疗疗-预防性治疗预防性治疗n适应证适应证：n新生儿重症监护病房住院时间长；新生儿重症监护病房住院时间长；n机械通气机械通气11周；周；n长期应用抗生素；长期应用抗生素；n极低出生体重儿极低出生体重儿n效果：效果：nKaufmanKaufman等在前瞻性双盲对照研究中，对日龄等在前瞻性双盲对照研究中，对日龄5 d5 d，出，出生体质量生体质量1000 g1000 g者氟康唑预防治疗感染率从者氟康唑预防治疗感染率从6060降至降至2222n推荐剂量推荐剂量3 mg/kgd3 mg/kgd，3 3次周次周(每隔每隔2 2周减少周减少1 1次次)，疗，疗程程6 6周周治 疗-预防性治疗适应证：25 治治 疗疗-经验性治疗经验性治疗nBenjBenj等提出在出现以下情况时应怀疑存在真等提出在出现以下情况时应怀疑存在真 菌感染菌感染:n所有孕周所有孕周2525周的患儿，不管是否存在血小周的患儿，不管是否存在血小板减少症板减少症n2525一一2727周的患儿，早期应用过三代头抱菌素周的患儿，早期应用过三代头抱菌素或碳青酶烯类或碳青酶烯类7d7d，甚至不伴血小板减少症，甚至不伴血小板减少症n伴有无法解释的血小板减少症，而与孕周无伴有无法解释的血小板减少症，而与孕周无关。关。治 疗-经验性治疗Benj等提出在出现以下情26 治治 疗疗-早期早期治疗治疗对于临床诊断患者对于临床诊断患者n新生儿首选氟康唑新生儿首选氟康唑:剂量剂量5-10mg/kgd5-10mg/kgd，治疗，治疗5 d5 d后如临床症状不改善，可以后如临床症状不改善，可以考虑换用其他抗真菌药物考虑换用其他抗真菌药物n疗程依据患儿病情转归而定疗程依据患儿病情转归而定 治 疗-早期治疗对于临床诊断患者27区别区别“早期经验性治疗早期经验性治疗”和和“预防预防”n预防预防：患者无感染症状和体征，可能有发生患者无感染症状和体征，可能有发生SFISFI的高危因素；的高危因素；因担心因担心SFISFI的发生而给予抗真菌药物的行为的发生而给予抗真菌药物的行为n早期经验性治疗早期经验性治疗：患者已有感染的症状和体征，同时具备高危因素，实患者已有感染的症状和体征，同时具备高危因素，实验室真菌检查可有定植或感染证据（医生可能做血培养，验室真菌检查可有定植或感染证据（医生可能做血培养，也可能没做），但医生是在血培养结果出来之前就进行也可能没做），但医生是在血培养结果出来之前就进行了抗真菌治疗。这个行为就定义为早期经验性治疗了抗真菌治疗。这个行为就定义为早期经验性治疗区别“早期经验性治疗”和“预防”预防：28 早期经验性治疗的概念早期经验性治疗的概念对有高危因素的患者对有高危因素的患者根据其临床症状和体征根据其临床症状和体征高度怀疑为真菌感染的高度怀疑为真菌感染的在未获得血培养结果之前在未获得血培养结果之前即开始进行抗真菌治疗即开始进行抗真菌治疗 早期经验性治疗的概念对有高危因素的患者29新生儿真菌感染课件30早期经验性抗真菌治疗极大改善患者预后早期经验性抗真菌治疗极大改善患者预后 4.GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.一项在一项在4个医学中心进行的队列研究结果个医学中心进行的队列研究结果(n=230)死亡率死亡率(%)自首次血培养阳性开始计时自首次血培养阳性开始计时P P0.00090.0009早期经验性抗真菌治疗极大改善患者预后 4.Garey KW 31 治治 疗疗-目标目标治疗治疗 -作用于真菌细胞膜的抗真菌药物作用于真菌细胞膜的抗真菌药物多烯类：两性霉素两性霉素B Bn抗菌谱抗菌谱：念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛霉菌：念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛霉菌 成人或年长儿童深部真菌感染的首选治疗药成人或年长儿童深部真菌感染的首选治疗药 物；但其不良反应较多，尤其是具有肾脏毒物；但其不良反应较多，尤其是具有肾脏毒 性，因此限制了其在新生儿中的使用性，因此限制了其在新生儿中的使用n特点特点：半衰期为半衰期为14.814.8小时，药物半衰期与新生儿胎小时，药物半衰期与新生儿胎 龄有关，胎龄越小，半衰期越长龄有关，胎龄越小，半衰期越长 血清脂蛋白结合率血清脂蛋白结合率9595，不易透过血脑屏障，不易透过血脑屏障 治 疗-目标治疗 -作用32 治治 疗疗-目标目标治疗治疗 -作用于真菌细胞膜的抗真菌药物作用于真菌细胞膜的抗真菌药物n剂量剂量（美国新生儿药物治疗手册）：（美国新生儿药物治疗手册）：首剂首剂0.250.250.5mg0.5mgkgkg，在，在2 26 6小时内静脉滴注小时内静脉滴注 维持量维持量0.50.51mg1mgkgkg静脉滴注，每间隔静脉滴注，每间隔24244848小时用小时用药一次，疗程药一次，疗程4 4周左右。周左右。n注意事项：注意事项：全身性真菌感染必须静脉滴注，药物先经注射用水溶全身性真菌感染必须静脉滴注，药物先经注射用水溶解后，再稀释于葡萄糖溶液内缓慢滴入，浓度不超过解后，再稀释于葡萄糖溶液内缓慢滴入，浓度不超过0.050.050.1mg0.1mgmLmL 因其水溶液因其水溶液pHpH值较低或含过多电解质时可发生凝集而值较低或含过多电解质时可发生凝集而使溶液变混浊，故该药不宜用生理盐水溶液稀释使溶液变混浊，故该药不宜用生理盐水溶液稀释 药物需新鲜配制，不宜过夜，静滴时必须避光。药物需新鲜配制，不宜过夜，静滴时必须避光。治 疗-目标治疗 -作用于33 治治 疗疗-目标目标治疗治疗 -作用于真菌细胞膜的抗真菌药物作用于真菌细胞膜的抗真菌药物n脂质体剂型的两性霉素脂质体剂型的两性霉素B Bn两性霉素两性霉素B B脂质体包裹剂：是用脂质体将两性霉素脂质体包裹剂：是用脂质体将两性霉素B B 包裹而成。毒性比传统两性霉素包裹而成。毒性比传统两性霉素B B低低98986 6；n两性霉素两性霉素B B脂质体复合物脂质体复合物(ABLC)(ABLC)，是将脂质与两性霉，是将脂质与两性霉 素素B B交织而成；交织而成；n两性霉素两性霉素B B胶体分散剂胶体分散剂(ABCD)(ABCD)，将硫酸胆固醇与等量，将硫酸胆固醇与等量 两性霉素两性霉素B B混合包裹，肾毒性低混合包裹，肾毒性低n国内目前使用为安浮特克，新生儿剂量国内目前使用为安浮特克，新生儿剂量:第第1 1天天0.5mg0.5mgkg,kg,第第2 2天天1.Omg1.Omgkg,kg,第第3 3天天2.0mgkg,2.0mgkg,第第4 4天天2.02.04.0mg4.0mgkg,5kg,5天后一日天后一日2.O2.O4.0mg4.0mgkg,kg,每天静每天静脉滴注时间脉滴注时间6 68 8小时。小时。治 疗-目标治疗 -作用34 治治 疗疗-目标目标治疗治疗 -作用于真菌细胞膜的抗真菌药物作用于真菌细胞膜的抗真菌药物n唑类唑类:咪唑类咪唑类(酮康唑酮康唑),),三唑类三唑类(氟康唑、伊曲康唑氟康唑、伊曲康唑)n特点：与两性霉素特点：与两性霉素B B相比毒性较低，大多数真菌对这相比毒性较低，大多数真菌对这类药物均敏感。类药物均敏感。n应用：酮康唑是咪唑类中惟一可用于深部真菌感染应用：酮康唑是咪唑类中惟一可用于深部真菌感染的药物，但酮康唑起效慢、生物利用度不稳定限制的药物，但酮康唑起效慢、生物利用度不稳定限制了其在重症真菌感染中的应用了其在重症真菌感染中的应用n三唑类药物能够替代酮康唑所有的适应证，因此酮三唑类药物能够替代酮康唑所有的适应证，因此酮康唑在临床已较少应用。康唑在临床已较少应用。治 疗-目标治疗 -作用35 治治 疗疗-目标目标治疗治疗 -作用于真菌细胞膜的抗真菌药物作用于真菌细胞膜的抗真菌药物氟康唑氟康唑特点特点：1 1、抗菌谱较广：对白色、热带、近平滑念珠菌最好、对隐球菌很好、抗菌谱较广：对白色、热带、近平滑念珠菌最好、对隐球菌很好 对光滑念珠菌剂量依赖、对克柔耐药对光滑念珠菌剂量依赖、对克柔耐药 对曲菌无效对曲菌无效2 2、能较好地渗入全身体液，是目前唑类药物中惟一能渗入脑脊液者、能较好地渗入全身体液，是目前唑类药物中惟一能渗入脑脊液者3 3、半衰期长：、半衰期长：30 30 180180小时左右，每日用药一次小时左右，每日用药一次4 4、口服、静脉用药，效价相同、口服、静脉用药，效价相同 为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药 治 疗-目标治疗 -作用36 治治 疗疗-目标目标治疗治疗 -作用于真菌细胞膜的抗真菌药物作用于真菌细胞膜的抗真菌药物剂量（美国新生儿药物治疗手册）：剂量（美国新生儿药物治疗手册）：首剂：首剂：12mg12mgkgkg，后改为每次，后改为每次6mg6mgkgkg，口服或静脉滴注，口服或静脉滴注，静脉滴注需静脉滴注需3030分钟左右分钟左右n对于在对于在NICUNICU中高风险中高风险VLBWVLBW预防用量为预防用量为3mg3mgkgkgn该药在早产儿血浆半衰期较长，故用药间隔时间随胎龄而该药在早产儿血浆半衰期较长，故用药间隔时间随胎龄而异：异：足月儿：足月儿：出生出生7 7天以内，隔日天以内，隔日1 1次，次，7 7天以上，一日天以上，一日1 1次；次；胎龄胎龄30303636周：周：出生出生1414天以内，隔日天以内，隔日1 1次，次，1414天以上，一天以上，一日日1 1次；次；胎龄胎龄2929周：周：出生出生1414天以内，隔天以内，隔2 2日日1 1次，次，1414天以上，隔日天以上，隔日1 1次。次。治 疗-目标治疗 -作用于37高剂量氟康唑疗效更佳高剂量氟康唑疗效更佳 百分比百分比(%)(n=30)(n=30)(n=30)(n=30)WolfgangGetal.JInfect1993;26:133-14620%20%高剂量氟康唑疗效更佳 百分比(%)(n=30)(n=30)38 PappasPGetal.ClinInfectDis.2004Jan15;38(2):161-189.IDSA推荐氟康唑治疗念珠菌感染的疗程推荐氟康唑治疗念珠菌感染的疗程 Pappas PG et al.Clin Infect 39 治治 疗疗-目标目标治疗治疗 -作用于真菌细胞膜的抗真菌药物作用于真菌细胞膜的抗真菌药物n伊曲康唑：适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病及不能耐受两性霉素及不能耐受两性霉素B B或经两性霉素或经两性霉素B B治疗无效治疗无效的曲霉病的曲霉病n特点：特点：服用方便、见效快、复发率低、不良服用方便、见效快、复发率低、不良反应轻反应轻 尿液和尿液和CSFCSF中均无伊曲康唑原形药，中均无伊曲康唑原形药，故不宜用于治疗尿路感染和中枢神经系统感染故不宜用于治疗尿路感染和中枢神经系统感染n剂量：口服伊曲康唑一日剂量：口服伊曲康唑一日5mg5mgkgkg，疗程，疗程3 34 4周周 治 疗-目标治疗 -作用于40 治治 疗疗-目标目标治疗治疗 -作用于真菌细胞膜的抗真菌药物作用于真菌细胞膜的抗真菌药物 伏立康唑Pfaller MA et al J Clin Microbiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全年全球球61个研个研究中心究中心1586株血株血液和其它液和其它正常无菌正常无菌部位的体部位的体液中分离液中分离的念珠菌的念珠菌的研究资的研究资料显示料显示伏立康唑浓度1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100 治 疗-目标治疗 -作41 治治 疗疗-目标目标治疗治疗 -作用于真菌细胞壁的抗真菌药物作用于真菌细胞壁的抗真菌药物n卡泊芬净：具有广谱抗真菌活性，对耐氟康唑念珠菌、曲霉菌 和孢子菌等真菌均有较好活性n优势优势n毒性小毒性小n半衰期长：每日给药半衰期长：每日给药n药物相互作用少药物相互作用少n可用于肝、肾功能不全患者可用于肝、肾功能不全患者n缺点缺点n只能静脉给药只能静脉给药n尿路和中枢神经系统药物浓度低尿路和中枢神经系统药物浓度低n在新生儿应用：个案报道接受卡泊芬净治疗取得了一定疗效，但个案报道接受卡泊芬净治疗取得了一定疗效，但n 用于新生儿的临床疗效和安全性需进一步研究用于新生儿的临床疗效和安全性需进一步研究nOdioOdio等报道，念珠菌败血症的等报道，念珠菌败血症的9 9例早产儿和例早产儿和1 1例新生儿均不耐受两例新生儿均不耐受两性霉素性霉素B B初始治疗，接受卡泊芬净初始治疗，接受卡泊芬净1 mg1 mgkgkg治疗后，患儿真菌感染治疗后，患儿真菌感染均得到缓解，均得到缓解，3 37 7天内血培养转为阴性，没有出现临床和实验室天内血培养转为阴性，没有出现临床和实验室异常异常 治 疗-目标治疗 -作用于真42 治治 疗疗-目标目标治疗治疗 -抑制真菌核酸生物合成的药物啶抑制真菌核酸生物合成的药物啶5 5一氟胞嘧一氟胞嘧n易产生耐药性，单独应用时尤为显著易产生耐药性，单独应用时尤为显著 主要与两性霉素主要与两性霉素B B联合用于治疗念珠菌、联合用于治疗念珠菌、隐球菌和少数曲霉菌所致感染隐球菌和少数曲霉菌所致感染n9090以原形随尿液排泄，但对肾脏几乎以原形随尿液排泄，但对肾脏几乎无直接毒性。无直接毒性。n推荐剂量为每推荐剂量为每6 6小时一次，每次小时一次，每次1 2.51 2.537.5mg37.5mgkgkg。治 疗-目标治疗 -抑制43抗真菌药物活性比较抗真菌药物活性比较抗真菌药物活性比较44目前常用的抗真菌治疗药物比较目前常用的抗真菌治疗药物比较药药物物主主要要特特点点主主要要缺缺点点广谱抗真菌（念、广谱抗真菌（念、广谱抗真菌（念、广谱抗真菌（念、曲、隐、组）曲、隐、组）曲、隐、组）曲、隐、组）两性两性霉素霉素B B 治疗金标准治疗金标准 患者难以耐受患者难以耐受及脂质体及脂质体氟康唑氟康唑对白念、隐球菌对白念、隐球菌对白念、隐球菌对白念、隐球菌强强强强 曲霉菌属无效曲霉菌属无效曲霉菌属无效曲霉菌属无效 部分念珠菌耐药部分念珠菌耐药部分念珠菌耐药部分念珠菌耐药伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑相对广谱但作用较相对广谱但作用较相对广谱但作用较相对广谱但作用较弱、不良反应明显、弱、不良反应明显、弱、不良反应明显、弱、不良反应明显、不宜长期应用不宜长期应用不宜长期应用不宜长期应用伏立康唑伏立康唑对曲霉菌属和非白念强对曲霉菌属和非白念强 视觉异常（视觉异常（3030）抑制真菌细抑制真菌细抑制真菌细抑制真菌细胞膜胞膜胞膜胞膜P450P450介介介介导的麦角甾导的麦角甾导的麦角甾导的麦角甾醇合成，均醇合成，均醇合成，均醇合成，均有交叉耐药有交叉耐药有交叉耐药有交叉耐药的可能性。的可能性。的可能性。的可能性。卡泊芬净对曲霉菌属强，用于对其对曲霉菌属强，用于对其他治疗无效或不能耐受的他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病侵袭性曲霉菌病对隐球菌无效抑制真菌细抑制真菌细抑制真菌细抑制真菌细胞壁胞壁胞壁胞壁11、3-3-D D葡聚糖合葡聚糖合葡聚糖合葡聚糖合成成成成广谱抗真菌（念、广谱抗真菌（念、曲、隐、组）曲、隐、组）氟康唑氟康唑对白念、隐球菌对白念、隐球菌强强 曲霉菌属无效曲霉菌属无效 部分念珠菌耐药部分念珠菌耐药伊曲康唑伊曲康唑相对广谱但作用较相对广谱但作用较弱、不良反应明显、弱、不良反应明显、不宜长期应用不宜长期应用目前常用的抗真菌治疗药物比较药 物 45IFIs的药物治疗对比的药物治疗对比 John R.Wingard,IDSA,2005John R.Wingard,IDSA,2005IFIs的药物治疗对比John R.Wingard,ID46中枢神经系统真菌感染的治疗中枢神经系统真菌感染的治疗两性霉素两性霉素B:B:渗入渗入CSFCSF浓度是血浆的浓度是血浆的4040，鞘内注，鞘内注射时必须和地塞米松或氢化可的松琥珀酸钠联射时必须和地塞米松或氢化可的松琥珀酸钠联合应用以减少不良反应。合应用以减少不良反应。氟康唑氟康唑:渗入渗入CSFCSF浓度则为血浆的浓度则为血浆的90905 5一氟胞嘧啶一氟胞嘧啶:通过血脑屏障，在脑膜炎患者的通过血脑屏障，在脑膜炎患者的CSFCSF中浓度可以达到血浆浓度的中浓度可以达到血浆浓度的5050100100策略策略：倡联合用药：两性霉素：倡联合用药：两性霉素B B与氟康唑或与氟康唑或5 5一氟一氟 胞嘧啶联用，胞嘧啶联用，CSFCSF检查结果转阴后用氟康检查结果转阴后用氟康 唑维持，效果较好，不良反应相对较轻唑维持，效果较好，不良反应相对较轻中枢神经系统真菌感染的治疗两性霉素B:渗入CSF浓度是血浆47谢谢！谢谢！48