临床药物治疗学总论--课件

临床药物治疗学总论临床药物治疗学总论 第八章第八章 药品不良反应与药源性疾病药品不良反应与药源性疾病 3一、药品不良反应的类型一、药品不良反应的类型二、引起药品不良反应发生的因素二、引起药品不良反应发生的因素三、药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法三、药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法四、药品不良反应的监测和报告系统四、药品不良反应的监测和报告系统五、药品不良反应的防治五、药品不良反应的防治 第第1 1节节 药品不良反应药品不良反应 目录目录第第2 2节节 药源性疾病药源性疾病 一、引发药源性疾病的因素一、引发药源性疾病的因素二、常见药源性疾病二、常见药源性疾病三、药源性疾病的诊断三、药源性疾病的诊断四、药源性疾病的防治四、药源性疾病的防治3ppt课件4掌握：掌握：药品不良反应、药源性疾病概念；引发药品不良反应、药源性疾病的因素；药品不良反应报告系统 熟悉熟悉：药品不良反应分类；药品不良反应的监测方法；ADR因果关系的评定依据与评定方法；常见药源性疾病。了解了解：药品不良反应、药源性疾病的防治。教学目标教学目标4ppt课件5第第1 1节节 药品不良反应药品不良反应 5ppt课件6药品不良反应药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)WHOWHO国际药物监测合作中心定义：国际药物监测合作中心定义：指指正常剂量的合格药品正常剂量的合格药品用于预防、诊断、治疗疾病或调节生用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的与用药目的无关的有害反应。理机能时出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法定义：定义：合格药品在正常用法用量合格药品在正常用法用量下出现的、与用药目的无关的有害下出现的、与用药目的无关的有害反应。反应。ADRADR排除了药物滥用、超量误用、不按规定方法使用药品及排除了药物滥用、超量误用、不按规定方法使用药品及质量问题等质量问题等 概念概念6ppt课件7药品不良事件药品不良事件(adverse drug event，ADE)是指药品在治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与是指药品在治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药品有因果关系。该药品有因果关系。包括了包括了ADRADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误、药品滥用等。药品滥用等。7ppt课件8一、药品不良反应的类型一、药品不良反应的类型 A型型C型型又称剂量相关型不良反又称剂量相关型不良反应，为药理作用增强所应，为药理作用增强所致，其程度轻重常与用致，其程度轻重常与用药剂量有关，可以预测，药剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。发生率高而死亡率低。指与药品本身药理作用指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般无关的异常反应，一般在长期用药后出现，潜在长期用药后出现，潜伏期长，特点是背景发伏期长，特点是背景发生率高，用药史复杂，生率高，用药史复杂，难以用试验重复，发生难以用试验重复，发生机制不清。机制不清。是与正常药理作是与正常药理作用无关的异常反用无关的异常反应，常难以预测，应，常难以预测，发生率低，发生发生率低，发生与剂量无关，但与剂量无关，但死亡率高。该型死亡率高。该型可分为遗传药理可分为遗传药理学不良反应和药学不良反应和药物变态反应。物变态反应。B型型（一）按与药理作用有无相关性分：（一）按与药理作用有无相关性分：8ppt课件9（二）按性质分类：（二）按性质分类：9ppt课件10按英文第一个字母分为A-H、U共9类 扩大反应扩大反应(augmented reaction)微生物反应微生物反应(bugs reaction)化学反应化学反应(chemical reaction)给药反应给药反应(delivery reaction)撤药反应撤药反应(exit reaction)家族性反应家族性反应(familial reaction)基因毒性反应基因毒性反应(genetotoxicity)过敏反应过敏反应(hypersensitivity)（三）按作用机制分：（三）按作用机制分：10ppt课件类类 型型产生原因产生原因特特 点点A A类（类（augmented augmented reactionreaction，扩大反应），扩大反应）由药品或赋形剂的药由药品或赋形剂的药理学和作用模式引起理学和作用模式引起 呈剂量相关性；停药或减量可以呈剂量相关性；停药或减量可以部分或完全改善部分或完全改善 B B类（类（bugs reactionbugs reaction，微，微生物反应）生物反应）由促进某些微生物生由促进某些微生物生长引起的长引起的ADRADR与广谱抗菌药使用时间过长有关与广谱抗菌药使用时间过长有关C C类（类（chemical reactionchemical reaction，化学反应），化学反应）药品或赋形剂的化学药品或赋形剂的化学刺激刺激反应与药品或赋形剂的化学性质反应与药品或赋形剂的化学性质相关；反应的严重程度主要取决相关；反应的严重程度主要取决于药物浓度于药物浓度D D类（类（delivery reactiondelivery reaction，给药反应），给药反应）反应由物理性质或给反应由物理性质或给药方式引起药方式引起改变给药方式，改变给药方式，ADRADR消失消失E E类（类（exit reactionexit reaction，撤，撤药反应）药反应）生理依赖性的表现生理依赖性的表现停药或减量后出现，再次用药症停药或减量后出现，再次用药症状改善。反应与给药时程有关状改善。反应与给药时程有关1111ppt课件类类 型型产生原因产生原因特特 点点F F类（类（familial reactionfamilial reaction，家族性反应）家族性反应）遗传因子异常引起的代谢遗传因子异常引起的代谢障碍而导致的障碍而导致的ADRADR只发生在只发生在遗传因子异常遗传因子异常个体，正常人不发生个体，正常人不发生G G类（类（genetotoxicity genetotoxicity reactionreaction，基因毒性反应），基因毒性反应）基因损伤基因损伤致畸、致癌致畸、致癌 、致突变、致突变H H类（类（hypersensitivity hypersensitivity reactionreaction，过敏反应），过敏反应）异常免疫反应异常免疫反应与剂量无关，与病人体与剂量无关，与病人体质有关，质有关，U U类（类（unclassified unclassified reactionreaction，未分类反应），未分类反应）机制不明机制不明如药源性味觉障碍如药源性味觉障碍 1212ppt课件13（一）药物方面的因素：（一）药物方面的因素：1.1.自身药理作用的影响：自身药理作用的影响：药物药理作用的延伸，可继发不良反应;药物作用的选择性差，出现的副作用.2.2.药物及其分解产物、赋形剂等的影响药物及其分解产物、赋形剂等的影响:药品有效成分、分解产物及药品中的添加剂、赋形剂等 均可能成为过敏源或化学刺激物而引起ADR 二、引起不良反应发生的因素二、引起不良反应发生的因素 3.3.药物剂型及用药方法：药物剂型及用药方法：同一药物，剂型不同，F不同可能会引起ADR 同一剂型的药品，用药方法不同，也会出现ADR的差异13ppt课件14 种族：种族：有些ADR在不同的种族或民族的用药者间存在差别 性别：性别：通常ADR发生率男女 年龄：年龄：婴幼儿、老人较成人代谢慢，更易出现ADR 个体差异：个体差异：不同个体对同一剂量的相同药品有不同反应 病理状态：病理状态：肝肾功能减退 者，常用量易致ADR 怀孕：怀孕：许多药品可影响胎儿的正常发育 血型：血型：女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多 营养状态：营养状态：饮食的不平衡亦可影响药品不良反应发生（二）机体方面的因素：（二）机体方面的因素：14ppt课件v合并用药种类与合并用药种类与ADRADR发生率之间对应发生率之间对应关系关系15ppt课件16（一）（一）ADRADR因果关系的评定依据：因果关系的评定依据：三、三、ADRADR因果关系的评定依据与评定方法因果关系的评定依据与评定方法 时间时间相关性相关性文献文献合理性合理性撤药撤药结果结果再次用再次用药结果药结果影响因影响因素甄别素甄别指用药与指用药与ADR的出现有的出现有无合理的时间关系无合理的时间关系 ADR是否符合该药已是否符合该药已知的知的ADR类型（主要类型（主要依据专业学术刊物或依据专业学术刊物或出版物）出版物）减量或停药后不良反应减量或停药后不良反应是否减轻或消失是否减轻或消失ADR症状消除后，症状消除后，再次用药后再次出再次用药后再次出现相同症状，停药现相同症状，停药再次消失再次消失判明反应是否判明反应是否与并用药物的与并用药物的作用、患者病作用、患者病情进展和其他情进展和其他治疗措施相关治疗措施相关16ppt课件17（二）ADR因果关系的评定方法 -微观评定法 微观评价是指具体的某一不良事件与药品之间的微观评价是指具体的某一不良事件与药品之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断。因果关系的判断，即个案因果关系判断。17ppt课件用药及反应发生时间顺序合理；停药反应停止，或迅速减轻或好转；激发试验阳性；有文献资料佐证；已除外原患疾病等其它混杂因素影响18依据Karch和Lasagna法我国ADR监测中心采用六级标准：（二）ADR因果关系的评定方法 -微观评定法很很可可能能肯肯定定无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性可可能能待待评评价价可可能能无无关关无无法法评评价价用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发不良反应的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药品的ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。18ppt课件19（二）ADR因果关系的评定方法 -微观评定法注：表中1-5需回答的五个问题是：用药与ADR的出现有无合理的时间关系；所怀疑的ADR是否符合该药品已知ADR的类型；减量或停药后，反应是否减轻或消失。再次使用可疑药品是否再次出现同样的反应。所怀疑的ADR是否可用并用药物的作用、患者病情的进展或其他治疗措施的影响来解释。19ppt课件2 1 01 0 01 0 02 1 01 2 01 1 01 0 01 0 01 0 01 0 01 1不良反应是否在使用可疑药物后出现不良反应是否在使用可疑药物后出现 2 2该反应以前是否有报告该反应以前是否有报告 3 3可疑药物停用后，使用特异性对抗剂后是否改善可疑药物停用后，使用特异性对抗剂后是否改善 4 4再次使用所疑药物，不良反应是否再次出现再次使用所疑药物，不良反应是否再次出现 5 5 是否有药物之外的其他原因引起该反应是否有药物之外的其他原因引起该反应 6 6 给安慰剂后该反应是否再次出现给安慰剂后该反应是否再次出现 7 7 血液血液/体液中药物浓度是否为已知的中毒浓度体液中药物浓度是否为已知的中毒浓度 8 8 增大增大/减少药物剂量反应是否加重减少药物剂量反应是否加重/减轻减轻 9 9 病人曾用过相同病人曾用过相同/类似的药物是否有相同类似的药物是否有相同/相似的反应相似的反应 10 10 该反应是否有客观检查预以确认该反应是否有客观检查预以确认 20计分推算法（计分推算法（NaranjoNaranjo法）法）（二）ADR因果关系的评定方法 -微观评定法表表8-2 8-2 计分推算法（计分推算法（NaranjoNaranjo法）评定因果关系等级法）评定因果关系等级 项目项目 是是 否否 不知道不知道注：总分注：总分9 9分：肯定；分：肯定；5 58 8分：很可能；分：很可能；1 14 4分：可能；分：可能；0 0分：可疑分：可疑20ppt课件21（二）ADR因果关系的评定方法 -宏观评定法 宏观评定法又称数据集中后评价，即收到一批同宏观评定法又称数据集中后评价，即收到一批同类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、提出诱发因素假设、采取措施等，以利物警戒信号、提出诱发因素假设、采取措施等，以利于信号的进一步检验。于信号的进一步检验。21ppt课件22（二）ADR因果关系的评定方法 -宏观评定法信号信号加强期加强期信号信号出现期出现期信号信号评价期评价期从不良反从不良反应潜伏到应潜伏到发现疑问发现疑问 数据积累加速，即可在期刊杂志、数据积累加速，即可在期刊杂志、信息刊物中见到相应报道，微弱信息刊物中见到相应报道，微弱的信号发展成强烈的疑问（或信的信号发展成强烈的疑问（或信号），对药品不良反应监测具有号），对药品不良反应监测具有重要意义重要意义。信号检验期或随访期，信号检验期或随访期，大量信号产生后需对大量信号产生后需对该产品采取相应措施该产品采取相应措施的时期的时期。22ppt课件23四、药品不良反应的监测和报告系统四、药品不良反应的监测和报告系统 药品不良反应的监测和报告系统是指不良药品不良反应的监测和报告系统是指不良反应的反应的发现、报告、评价和控制发现、报告、评价和控制的过程。的过程。药品不良反应监测是上市后研究的重要内药品不良反应监测是上市后研究的重要内容，可以及早地监测出容，可以及早地监测出ADRADR，避免对人类的进，避免对人类的进一步损害，同时也为药品的安全性提供依据。一步损害，同时也为药品的安全性提供依据。23ppt课件24四、药品不良反应的监测和报告系统四、药品不良反应的监测和报告系统来历来历2020世纪世纪6060年代初爆发了震年代初爆发了震惊世界的惊世界的“反应停事件反应停事件”WHO1968WHO1968年制订了一项国年制订了一项国际药物监测合作试验计划际药物监测合作试验计划并建立国际药品监测合作并建立国际药品监测合作中心，简称乌普萨拉监测中心，简称乌普萨拉监测中心（中心（UMCUMC）当时有当时有1010个国家参加了这项计划。其作用是收集和交个国家参加了这项计划。其作用是收集和交流药物不良反应报告，制定药物不良反应报表、药物不良流药物不良反应报告，制定药物不良反应报表、药物不良反应术语、药品目录，发展计算机报告管理系统。目前已反应术语、药品目录，发展计算机报告管理系统。目前已有有104104个国家加入了世界卫生组织国际药品监测合作计划，个国家加入了世界卫生组织国际药品监测合作计划，我国于我国于19981998年加入。年加入。24ppt课件推测到人推测到人 病例数有限病例数有限(too fewtoo few)观察时间短观察时间短(too shorttoo short)受试人群限制受试人群限制(too medium-agedtoo medium-aged)用药条件限制用药条件限制(too homogeneoustoo homogeneous)动物实验动物实验临床试验临床试验目的单纯目的单纯目的单纯目的单纯(too restricted)(too restricted)(too restricted)(too restricted)五.上市前临床研究局限性25ppt课件 大部分药理作用；大部分药理作用；不可避免的已知不良反应；不可避免的已知不良反应；个体药代动力学指标；个体药代动力学指标；单纯适应症的药效；单纯适应症的药效；人群使用人群使用 人群疗效人群疗效 药物质量药物质量 合并症合并症,并发症并发症 药物经济学药物经济学 新适应症新适应症 新新ADR ADR 合并用药合并用药 长期使用的效果及长期使用的效果及ADRADR26ppt课件27四、药品不良反应的监测和报告系统四、药品不良反应的监测和报告系统来历来历药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部（卫生部令第令第8181号）号）-2011-2011年年7 7月月1 1日执行日执行 19991999年年1111月我国国家药品监督局与卫生部联合发布月我国国家药品监督局与卫生部联合发布药品不良反应监测管理办法（试行）药品不良反应监测管理办法（试行）其间经其间经20042004年、年、20072007年两次修订年两次修订27ppt课件28（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 自愿报告制度自愿报告制度自愿报告制度自愿报告制度(spontaneous reporting systemspontaneous reporting system）1 1 又称黄卡制度，是一种自愿而有组织的报告制度，当又称黄卡制度，是一种自愿而有组织的报告制度，当医疗机构、药品生产和经营企业的相关人员发现可疑的药医疗机构、药品生产和经营企业的相关人员发现可疑的药品与不良反应有关时，就应当填写药品不良反应报告表，品与不良反应有关时，就应当填写药品不良反应报告表，逐级上报。逐级上报。是药品上市后是药品上市后ADR监测的最简单也是最常用的方法，监测的最简单也是最常用的方法，监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要信息源，是的主要信息源，是WHO国际药物监测合作计划大多国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。数成员国采用的基本方法。28ppt课件29（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 2 2义务性监测义务性监测（mandatory or compulsory monitoring）是在自愿报告制度的基础上，要求医师报告所发生的每是在自愿报告制度的基础上，要求医师报告所发生的每一例不良反应，从而使报告率大为提高一例不良反应，从而使报告率大为提高 29ppt课件30（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 重点医院监测重点医院监测重点医院监测重点医院监测（intensive hospital monitoringintensive hospital monitoring）3 3 指定有条件的医院系统报告和监测研究指定有条件的医院系统报告和监测研究ADR，此法覆，此法覆盖面较小，但针对性强、准确性高。盖面较小，但针对性强、准确性高。4 4重点药物监测重点药物监测（intensive medicines monitoring）由药品不良反应专家咨询委员会决定，针对一部分新由药品不良反应专家咨询委员会决定，针对一部分新药加强监测，利于及时发现未知的或非预期的不良反应，药加强监测，利于及时发现未知的或非预期的不良反应，作为这类药品的早期预警系统。作为这类药品的早期预警系统。30ppt课件31（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 速报制度速报制度速报制度速报制度（expedited reportingexpedited reporting）5 5 许多国家要求制药企业对其产品有关的药物不良反应许多国家要求制药企业对其产品有关的药物不良反应作出作出“迅速报告迅速报告”，在报告时间上各有解释。，在报告时间上各有解释。我国我国药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令（卫生部令第第81号）要求制药企业、经营企业和医疗机构在发现上市号）要求制药企业、经营企业和医疗机构在发现上市后的药品后的药品新的、严重的新的、严重的ADR应当在应当在15日内日内报告，其中报告，其中死亡死亡病例病例须须立即报告立即报告；有随访信息的，应当及时报告；如果属于；有随访信息的，应当及时报告；如果属于临床试验之中的药品临床试验之中的药品发生药品不良反应要在发生药品不良反应要在7日之内日之内报告。报告。31ppt课件32（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 6 6病例报告和病例系列病例报告和病例系列(case reports and case series）病例报告是单个病人暴露某种药品并产生某种病例报告是单个病人暴露某种药品并产生某种ADR的报的报告。病例系列是对曾暴露于相同药品的一批病人的临床结果告。病例系列是对曾暴露于相同药品的一批病人的临床结果（某种（某种ADR）进行评价和描述形成的报告。）进行评价和描述形成的报告。病例报告和病例系列对于形成病例报告和病例系列对于形成药物安全信号药物安全信号是非常有用是非常有用的，但这两种方法通常均难以确定药品与的，但这两种方法通常均难以确定药品与ADR的因果关系，的因果关系，也不能对也不能对ADR的发生率进行定量评估。的发生率进行定量评估。随着正式的自愿呈报制度的实施，这两种方法的重要性随着正式的自愿呈报制度的实施，这两种方法的重要性正逐渐减弱。正逐渐减弱。32ppt课件33（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 安全趋势分析安全趋势分析安全趋势分析安全趋势分析 7 7 是检查在出现某种是检查在出现某种ADR的病人中使用某种药品的趋势的病人中使用某种药品的趋势,检查两种趋势是否相符，从而推测使用该药品可能是导致检查两种趋势是否相符，从而推测使用该药品可能是导致ADR发生的原因。发生的原因。优点是对优点是对快速检验某种假说的证据是极有用快速检验某种假说的证据是极有用的，但利的，但利用这种方法进行的研究缺少有关个体的资料，难以控制其用这种方法进行的研究缺少有关个体的资料，难以控制其中的混淆因素，使结果易受误解。中的混淆因素，使结果易受误解。33ppt课件34（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 8 8病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究队列研究队列研究 9 9 参见第七章相关内容参见第七章相关内容34ppt课件35（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 与随机对照临床试验或者队列研究相比，该方法扩大与随机对照临床试验或者队列研究相比，该方法扩大了样本量，增加了人群的代表性；文献经过定量统计分析，了样本量，增加了人群的代表性；文献经过定量统计分析，结果可信度更高，结论更具有说服力。但在研究对象的平结果可信度更高，结论更具有说服力。但在研究对象的平均年龄、性别、疾病严重程度、药品使用剂量、服药时间均年龄、性别、疾病严重程度、药品使用剂量、服药时间等因素上不可能完全一致，在检出罕见事件方面不足。等因素上不可能完全一致，在检出罕见事件方面不足。1010Meta分析法分析法 是系统综述中数据的定量统计分析方法，包括以下几是系统综述中数据的定量统计分析方法，包括以下几个主要步骤：个主要步骤：提出问题，制定研究计划；提出问题，制定研究计划；检索资料；检索资料；选择符合纳入标准的研究；选择符合纳入标准的研究；纳入研究的质量评价；纳入研究的质量评价；提取纳入文献的数据信息；提取纳入文献的数据信息；资料的统计学处理。资料的统计学处理。35ppt课件36 1.1.自发呈报系统自发呈报系统（spontaneous reporting system）是自愿而有组织的报告系统。是药品上市后ADR监测的最简单也是最常用的形式，是ADR的主要信息源，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。（二）药品不良反应报告系统：（二）药品不良反应报告系统：36ppt课件37需报告的药品不良反应具体分为三种：需报告的药品不良反应具体分为三种：新的新的ADR:ADR:药品说明书中未载明的药品说明书中未载明的ADRADR；一般的一般的ADR:ADR:药品说明书中已经标明了的且不符合严药品说明书中已经标明了的且不符合严 重的药品不良反应判断标准的重的药品不良反应判断标准的ADRADR；严重的严重的ADR:ADR:是指能引起死亡是指能引起死亡,致癌致畸致出生缺陷致癌致畸致出生缺陷;对生命有危险并能够导致人体永久的或显著对生命有危险并能够导致人体永久的或显著 的伤残的伤残;对器官功能产生永久损伤对器官功能产生永久损伤;导致门诊病人住院或住院病人住院时间延长的导致门诊病人住院或住院病人住院时间延长的;符合五个条件中任一项者，都属于严重的符合五个条件中任一项者，都属于严重的ADRADR（二）药品不良反应监测和报告系统：（二）药品不良反应监测和报告系统：37ppt课件医疗机构医疗机构新的、严重的药品新的、严重的药品ADRADR应当在应当在1515日日内报告，其中死亡病例须立即报告；内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品其他药品ADRADR应当在应当在3030日内报告；日内报告；有随访信息的，应当及时报告。有随访信息的，应当及时报告。药品经营企业药品经营企业药品生产企业药品生产企业个人个人市、县级市、县级ADR监测中心监测中心省级省级ADR监测中心监测中心国家国家ADR监测中心监测中心收到严重药品收到严重药品ADRADR评价意见之日评价意见之日起起7 7个工作日内完成评价工作。个工作日内完成评价工作。严重药品严重药品ADRADR报告的审核和评价在收报告的审核和评价在收到报告之日起到报告之日起3 3个工作日内完成；个工作日内完成；其他报告的审核和评价在其他报告的审核和评价在1515个工作个工作日内应当完成；对死亡病例日内应当完成；对死亡病例1515日内日内完成调查报告。完成调查报告。CFDA、原卫生部、原卫生部对对ADRADR数据库中所有病例进行分析数据库中所有病例进行分析整理；发布药品不良反应警示信息整理；发布药品不良反应警示信息通报全国药品通报全国药品ADRADR报告和报告和监测情况；监测情况；重要重要/重大重大ADRADR信息发布信息发布市、县级市、县级FDA市、县级卫生局市、县级卫生局省级省级FDA卫生厅卫生厅呈报程序呈报程序38ppt课件各各省省中中心心WHO国家中心国家中心个人个人经营企业经营企业生产企业生产企业SFDA医疗机构医疗机构我国药品不良反应监测现状我国药品不良反应监测现状39ppt课件 v国家中心（1个）v省级中心（34个）31个省级中心1个解放军中心1个新疆建设兵团中心1个计生药具监测中心v地市级监测机构（基本覆盖）v县级监测机构（建设中）v报告单位（4万个）医疗机构：53.4%生产经营企业：39%监测机构：6.4%其他：1.2%全国药品不良反应测网络全国药品不良反应测网络40ppt课件41ppt课件42ppt课件v20132013年，国家年，国家ADRADR报表报表131.7131.7万份，较万份，较20122012年增长了年增长了9.0%9.0%；国家药品国家药品不良反应监测不良反应监测 43ppt课件近年因安全性问题采取的措施v沟通沟通v发布信息通报发布信息通报v修改说明书修改说明书v暂停使用暂停使用v撤市撤市v召回召回44ppt课件45 是指在一定时间、一定范围内根据研究目的进是指在一定时间、一定范围内根据研究目的进行行病源性病源性和和药源性药源性监测。监测。病源性监测以患者为线索，了解用药及不良反病源性监测以患者为线索，了解用药及不良反应情况应情况;药源性监测以药物为线索，对一种或多种药品药源性监测以药物为线索，对一种或多种药品的不良反应进行考察。的不良反应进行考察。集中监测常以重点医院监测和重点药物监测相集中监测常以重点医院监测和重点药物监测相结合的方法来进行。结合的方法来进行。2.2.集中监测系统集中监测系统（centralized monitoring system）45ppt课件46 指通过一定方式将各种分散的信息（如出生、指通过一定方式将各种分散的信息（如出生、婚姻、住院史、处方、家族史等）联结起来，可能婚姻、住院史、处方、家族史等）联结起来，可能会发现与药品有关的事件。会发现与药品有关的事件。3.3.记录联结系统记录联结系统（record linkage system）成功的应用有三种：成功的应用有三种：牛津记录联结研究：牛津记录联结研究：发现服镇静剂与交通事故间高度相关，建议驾驶发现服镇静剂与交通事故间高度相关，建议驾驶员、高空作业者、机械操作者慎用；员、高空作业者、机械操作者慎用；美国医疗资助方案的药品分析和调查研究；美国医疗资助方案的药品分析和调查研究；处方事件监测（详见第七章）处方事件监测（详见第七章）46ppt课件47 指在一定范围通过记录使用研究药品的每个病指在一定范围通过记录使用研究药品的每个病人的所有相关资料，提供无偏性的抽样人群，从而人的所有相关资料，提供无偏性的抽样人群，从而了解药品不良反应在不同人群（老年人、妊娠妇女、了解药品不良反应在不同人群（老年人、妊娠妇女、儿童等）的发生情况，计算儿童等）的发生情况，计算ADRADR发生率，寻找易发因发生率，寻找易发因素。素。4.4.记录应用系统记录应用系统（record applicational system）47ppt课件48名称优点缺点自发呈报系统 经济、易操作、覆盖所有用药人群、不分新药老药、不管上市时间的长短、无论常见或罕见的药品不良反应都能被监测，是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其他药合用所引起的ADR的最经济方式。漏报，不能计算ADR的发生率，且对自发呈报的ADR进行适宜解释的暴露人群的资料缺乏，由于对药品的ADR报告率的差异，在同等条件下，可影响到医生对治疗药物的选择。集中监测系统 对药品不良反应有全面的了解（ADR的发生率、缓急、轻重程度、出现部位、持续时间、是否导致停药、是否延长住院期限、转归等）、针对性强、准确性高.覆盖面较小。48ppt课件49名称优点缺点记录联结系统 能监测大量人群，可能发现不常用药品和罕见的不良反应，是ADR监测的一种较好的方法，计算机系统的应用有利于这种方法的实施。通过记录联结系统，可以计算ADR发生率，避免回顾性调查时的主观偏差。可用于病例的对照研究，为列队调查提供方便，能发现延迟性不良反应。需要专门建立研究系统，所需费用昂贵。各数据库均不包括非处方用药 记录应用系统 为药物上市后监测系统的一部分，作为常用监测系统的补充,可计算ADR发生率，寻找易发因素。记录每个病人的所有相关资料,自动记录数据库也存在争执，如关于药物暴露明确的定义，医疗记录不全，存在混杂因素等.49ppt课件50（一）严格新药上市前的审查（一）严格新药上市前的审查 五、药品不良反应的防治五、药品不良反应的防治 由于由于ADRADR是药物治疗两重性的具体表现，有些是很难避是药物治疗两重性的具体表现，有些是很难避免的。因此，任何一种新药在作为商品投入市场前均应经免的。因此，任何一种新药在作为商品投入市场前均应经过严格的审批程序，包括过严格的审批程序，包括工艺路线、质量标准、临床前药工艺路线、质量标准、临床前药理和临床研究理和临床研究等内容，均应根据国家有关法令进行。药物等内容，均应根据国家有关法令进行。药物上市前研究的监督管理应进行严格的规范，新药评审应本上市前研究的监督管理应进行严格的规范，新药评审应本着实事求是的原则，对申报资料进行全面、详实、严格的着实事求是的原则，对申报资料进行全面、详实、严格的审查，对疗效和不良反应进行客观评价，这是保证安全用审查，对疗效和不良反应进行客观评价，这是保证安全用药、减少或避免不良反应发生的药、减少或避免不良反应发生的最基本的安全措施最基本的安全措施。50ppt课件51 药品上市前虽然已经过动物实验和临床试验，但一方药品上市前虽然已经过动物实验和临床试验，但一方面动物和人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在面动物和人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物身上不能表现出来；另一方面是临床试验由于病例少，动物身上不能表现出来；另一方面是临床试验由于病例少，试验过程短，对试验对象的要求和用药条件控制严格，以试验过程短，对试验对象的要求和用药条件控制严格，以及试验目的的单纯等，对发生率低以及在特殊人群中才能及试验目的的单纯等，对发生率低以及在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现。强化上市药品的安全性监测，发生的不良反应不易被发现。强化上市药品的安全性监测，充分发挥充分发挥ADRADR监测报告系统的作用，对保障人民用药安全监测报告系统的作用，对保障人民用药安全具有特殊的意义。具有特殊的意义。（二）加强药品上市后的安全性监测（二）加强药品上市后的安全性监测 51ppt课件52 1 1医生熟知药品的药理作用和可能的不良反应，尤其新药医生熟知药品的药理作用和可能的不良反应，尤其新药 2 2注意过敏史或药品不良反应史注意过敏史或药品不良反应史 3 3充分考虑年龄、种族差异性、孕妇及哺乳、肝肾功充分考虑年龄、种族差异性、孕妇及哺乳、肝肾功 能状态等因素能状态等因素,制定符合病人实际的个体化用药方案。制定符合病人实际的个体化用药方案。4 4用药过程中不良反应的观察用药过程中不良反应的观察 对器官功能有损害的药物对器官功能有损害的药物 使用时，须按规定检查器官功能。使用时，须按规定检查器官功能。5 5应注意药物的迟发反应。应注意药物的迟发反应。（三）加强用药过程的监管（三）加强用药过程的监管52ppt课件531.立即停药 一般A型不良反应通过减量或停药会逐渐缓解甚至消失，B型不良反应常需停药更换。2.减少药物吸收、加速排泄 采用洗胃、催吐减少药物进一步吸收；静脉输液、呋噻咪利尿、血液透析等来加速药物的排泄。（四）及时处置药品不良反应（四）及时处置药品不良反应 53ppt课件54 3.特异性拮抗剂的使用 选用特异性药理拮抗剂，减轻药品不良反应。如阿托品-毛果芸香碱；纳络酮-吗啡；鱼精蛋白-肝素等 4.对不良反应严重症状的对症治疗：如发生过敏性休克时肾上腺素、异丙嗪、肾上腺皮质激素等抢救药物的应用；对一些临床症状可对症局部用药。54ppt课件55第第2 2节节 药源性疾病药源性疾病55ppt课件56药源性疾病(drug-induced diseases，DID)亦称药物诱发性疾病，是医源性疾病（亦称药物诱发性疾病，是医源性疾病（iatrogenic diseaseiatrogenic disease）的主要组成部分。药源性疾病是指在的主要组成部分。药源性疾病是指在预防、治疗或诊断用药过预防、治疗或诊断用药过程程中，因药物或药物相互作用所引起的与治疗目的无关的不良中，因药物或药物相互作用所引起的与治疗目的无关的不良反应，致使机体产生反应，致使机体产生功能性或器质性损害功能性或器质性损害而出现的各种体征和而出现的各种体征和临床症状临床症状的疾病。的疾病。概念 56ppt课件57分类依据类型按发生机制 量效关系密切型（A型）、量效关系不密切型（即B型）长期用药致病型药物后效应型 按病理表现功能性改变的药源性疾病器质性改变的药源性疾病按给药剂量及用药方法 与剂量有关的反应（与药物毒性和用药剂量有关）与剂量无关的反应（过敏反应、特异质反应）与用药方法有关的反应（反跳现象；联合用药相互作用）发病的快慢急性药源性疾病慢性药源性疾病 药源性疾病类型57ppt课件58分类依据类型按药理作用及致病机制 1 由药物的药理作用增强或毒副作用所致的药源性疾病。2 与正常药理作用完全无关，主要由药物的异常性及病人 的异常性所致的意外特异性药源性疾病。3 由于药物相互作用所致的药源性疾病。4 由于药物的杂质、异常性及污染所致的药源性疾病。疾病所累及的器官系统 药源性肝脏疾病药源性肾脏疾病药源性消化系统疾病药源性血液系统疾病药源性皮肤病药源性心脏病等 药源性疾病类型58ppt课件59（一）药物相关因素 1 1药理作用相关类药理作用相关类(副作用副作用,毒性反应毒性反应,后遗效应后遗效应)用药剂量决定病变损伤的严重程度，停止用药或减小剂量则能部分改善或完全恢复正常。包括除适应症以外药物的副作用所致的疾病。其发生常受各种药动学及药效学因素的影响，是药源性疾病中最为常见的一类，发病率最高，了解药物的药理作用和作用机制可以预测。一、引发药源性疾病的因素59ppt课件602 2促进微生物生长相关类（继发发应）促进微生物生长相关类（继发发应）广谱抗菌药抑制或杀灭了体内特别是肠道内的敏感菌，使体内菌群失调，导致耐药菌过度生长，从而引发各种继发的真菌感染及伪膜性肠炎等。此外，各种能抑制免疫反应的抗癌药、糖皮质激素等，也能诱发感染。本类疾病可以预测。60ppt课件613 3化学刺激相关类化学刺激相关类 药品的化学刺激作用决定于药物及赋形剂的化学性质，化学刺激的严重程度则与药物浓度有关，与药理作用无关。例如口服药引起的食道损伤、胃肠黏膜损伤，注射药物引起的局部肿痛、静脉炎；皮肤接触药物发生的皮炎、皮肤坏死。了解药物的化学性质可以预测本类疾病。61ppt课件624 4基因毒性相关类基因毒性相关类 有些药物可损伤人类基因，导致细胞分化异常。如己烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙（康复龙）等可致癌；孕妇服用己烯雌酚、氯丙嗪、甲氨蝶呤、白消胺、安定、苯妥英钠、阿司匹林、四环素及糖皮质激素等，可致婴儿先天畸形。62ppt课件631 1与病人身体状况有关与病人身体状况有关 如年龄、性别、营养状况、精神状态、生理周期、病理状况、不良生活嗜好等，婴幼儿代谢和排泄器官功能较差，血中游离的药物浓度较高，容易发生DID；老年人应用地高辛、哌替啶后血药浓度较高，半衰期较长；应用肝素过程中易导致出血；女性在月经期或妊娠期对泻药和刺激性强的药物敏感，有引起月经过多、流产、早产的危险，这些因素是可以预测和避免的。（二）机体相关因素63ppt课件64 2 2与遗传代谢障碍相关类与遗传代谢障碍相关类 具有家族遗传性，难以预测。如 G-6-PD 缺乏症患者，服用氯喹、阿斯匹林、磺胺、维生素K等药物，即使很小剂量，都可致急性溶血；而高铁血红蛋白还原酶缺乏者服用上述药物则发生高铁血红蛋白症性紫绀；血浆胆碱酯酶缺乏症患者，使用琥珀胆碱可致呼吸肌麻痹加重，呼吸停止时间延长等；药物慢乙酰化代谢异常易发生药物慢性蓄积中毒反应。64ppt课件65 3 3与药物过敏相关类与药物过敏相关类 与免疫应答的活化有关，与药理作用无关，与剂量大小无关，是难于预测的。这是一类比较常见的药源性疾病。如过敏性休克、过敏性皮疹、药物热、过敏性胆汁阻塞症等。抗生素、解热镇痛药及磺胺类是最常导致过敏反应的药物。4 4基础疾病相关类基础疾病相关类 基础疾病可改变药物的药效学，也能影响药物的代谢动力学。如一般人对阿司匹林不易过敏，但慢性支气管炎的患者对其的过敏反应发生率却高出很多。疾病影响药物动力学，如抑郁症、溃疡病、震颤麻痹、创伤或手术等使胃排空延长，延缓口服药物吸收等。65ppt课件661 1与给药方式相关类与给药方式相关类 由药物特定给药方法而引起的疾病，其发生决定于药物剂型的物理性质和给药方式，与制剂成分的化学性质和药理性质无关。改变剂型、改变给药途径则可不发生。如植入药物引起的周围组织炎症或纤维化，口服药片卡在咽喉部，静脉注射药液中的微粒所致血管栓塞，注射液污染微生物引起的感染等。（三）用药方法相关因素66ppt课件67 2 2与撤药相关类与撤药相关类 发生于长期连续用药而突然停止给药或突然减小剂量后，再次用药病情得到改善或治愈。这类疾病与给药时程有关，与给药剂量无关，常见于那些精神依赖性、躯体依赖性或有反跳现象的药物。例如苯二氮卓类、阿片类、-受体阻断剂及可乐定等。从药理学上是可以预测的。67ppt课件68 3 3与医药人员在用药过程中不当有关。与医药人员在用药过程中不当有关。如长期用药骤然停药所致反跳现象；联合用药时停用或改用具有酶促、酶抑、蛋白结合率高及药理作用强烈的药物；给药途径不当如泛影葡胺用于椎管造影可引起死亡；应缓慢静注的药物若静注过快常可致药源性急症或死亡、静脉滴注时多种药品的混用等。68ppt课件69二、常见药源性疾病二、常见药源性疾病名称表现易致病药物药源性皮肤病接触性皮炎、结节性红斑、荨麻疹、固定性药疹、光变应性、过敏性休克 青霉素类、磺胺类、巴比妥类、非甾体抗炎药等 药源性肝病初发症状有发热、皮诊、瘙痒和黄疸等、用药后14周出现肝功能损害（转氨酶、胆红素升高等）、损伤分为肝细胞型、淤胆型、混合型 抗癫痫药、抗精神病药、麻醉药 药源性肺病过敏性肺炎、弥漫性间质性肺炎和肺纤维化、肺水肿、狼疮综合征、支气管痉挛等 抗癌药、普萘洛尔、胺碘酮、苯妥英钠、磺胺类、非甾体抗炎药等 69ppt课件70名称表现易致病药物药源性心脏病 心功能抑制、心肌病、心肌缺血、心瓣膜损害、心包炎、心律失常、甚至发生猝死 抗心律失常药物、红霉素、氨茶碱等 药源性肾病暂时性蛋白尿、尿酸化功能减退，重症表现为肾性尿崩症，急慢性肾功衰 氨基糖苷类、二性霉素B、镇痛剂、抗肿瘤药物 药源性胃肠疾病胃出血、胃穿孔、肠道二重感染 非甾体抗炎药、呋噻咪、依他尼酸、利血平、吡喹酮、VitD；林可霉素、头孢菌素、氨苄西林等广谱抗菌药 70ppt课件71名称表现易致病药物药源性血液病白细胞减少症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少及凝血机制障碍等 引起再障：氯霉素、保泰松、吲哚美辛等引起溶血性贫血：苯妥英钠、氯丙嗪、吲哚美辛等引起白细胞减少症：氯霉素、锑制剂、磺胺类等引起的血小板减少：环磷酰胺、阿糖胞苷、白消安等药源性精神病锥体外系反应 精神错乱氯丙嗪、氟哌啶醇、五氟多利、甲基多巴等糖皮质激素 其他致癌致畸 己烯雌酚、非那西丁、羟甲烯龙等 甲氨蝶呤、白消胺、阿司匹林、糖皮质激素等 71ppt课件72 1 1追溯用药史：追溯用药史：是诊断药源性疾病的关键是诊断药源性疾病的关键 2 2确定用药时间以及剂量与临床症状发生的关系确定用药时间以及剂量与临床症状发生的关系 是药源性疾病诊断的重要依据之一是药源性疾病诊断的重要依据之一 3 3询问既往用药史、药物过敏史和家族史询问既往用药史、药物过敏史和家族史 对确立药源性疾病的诊断有很大的好处对确立药源性疾病的诊断有很大的好处 4 4排除药物以外的因素排除药物以外的因素 通过一定的诊疗方法排除原发疾病和其所致的并发症、通过一定的诊疗方法排除原发疾病和其所致的并发症、继发症、患者的营养状况、环境因素造成的影响；联合应继发症、患者的营养状况、环境因素造成的影响；联合应 用的多种药物不能同时停用，以免延误原发病的治疗用的多种药物不能同时停用，以免延误原发病的治疗三、药源性疾病的诊断72ppt课件73 5 5进行必要的实验室检查和相关的试验进行必要的实验室检查和相关的试验 （1 1）有助于药源性疾病确诊的检查，如嗜酸性细胞技术、）有助于药源性疾病确诊的检查，如嗜酸性细胞技术、皮试、致敏药物的免疫学检查、血药浓度监测、药品不良皮试、致敏药物的免疫学检查、血药浓度监测、药品不良反应的激发试验等。这些检查为药源性疾病的诊断提供了反应的激发试验等。这些检查为药源性疾病的诊断提供了可靠的依据。可靠的依据。（2 2）受损器官系统及其损害程度的检查，如体格检查、血）受损器官系统及其损害程度的检查，如体格检查、血液学和生化学检查、器官系统的功能性检查、心电图、超液学和生化学检查、器官系统的功能性检查、心电图、超声波、声波、X X线等理化检查。这些检查为确定药源性疾病的受线等理化检查。这些检查为确定药源性疾病的受损器官、严重程度提供了依据，同时也可指导进一步的治损器官、严重程度提供了依据，同时也可指导进一步的治疗。疗。73ppt课件74 6 6进行流行病学调研进行流行病学调研 有些药源性疾病（尤以新药所致疾病）在单个病例发有些药源性疾病（尤以新药所致疾病）在单个病例发生时，很难得出正确诊断，而是要经流行病学的调研后方生时，很难得出正确诊断，而是要经流行病学的调研后方能确定。能确定。例如，例如，1 1例霍乱患者使用庆大霉素治疗后发生了急性例霍乱患者使用庆大霉素治疗后发生了急性肾衰竭。霍乱疾病的本身由于大量失水，肾脏灌流量减少，肾衰竭。霍乱疾病的本身由于大量失水，肾脏灌流量减少，极容易发生肾功能衰竭，因而无法确认与庆大霉素的治疗极容易发生肾功能衰竭，因而无法确认与庆大霉素的治疗有关。但经流行病学调研后发现，使用庆大霉素治疗的患有关。但经流行病学调研后发现，使用庆大霉素治疗的患者肾衰竭的发生率比未使用庆大霉素治疗者高者肾衰竭的发生率比未使用庆大霉素治疗者高5 5倍以上。倍以上。结果表明，在肾脏灌流量减少的霍乱患者中使用庆大霉素结果表明，在肾脏灌流量减少的霍乱患者中使用庆大霉素治疗可诱发霍乱患者的肾衰竭，这种肾衰竭就属于药源性治疗可诱发霍乱患者的肾衰竭，这种肾衰竭就属于药源性疾病。疾病。74ppt课件75（一）充分重视、加强教育是预防（一）充分重视、加强教育是预防DIDDID的基本措施的基本措施 要重视药物不单是治疗的一种手段。也是一种致病的因素，用药过程中要严密观察药物反应，以便及时减量或调换治疗药物。加强大众医药科普教育，不迷信;在医生指导下购药;用药规范;医务人员医技医德。四、药源性疾病的防治（二）坚持正确、有效、安全的合理用药是预防（二）坚持正确、有效、安全的合理用药是预防DID DID 的有效措施的有效措施 详见详见ADRADR预防措施的用药过程的监管措施预防措施的用药过程的监管措施 75ppt课件761.1.新药研制过程毒理学监督新药研制过程毒理学监督 严格按中华人民共和国药品管理法实施条例技术要求 进行新药毒理学研究及审批。2.2.患者用药的安全监护患者用药的安全监护 加强临床药学工作对用药的指导；对作用强烈，治疗指数低的药物进行血药浓度监测。3.3.新药上市后安全性监督新药上市后安全性监督 期临床试验；特殊对象临床试验；用药单位ADR的调查和 分析（回顾性报告，自呈报系统，病例对照研究等）。（三）加强（三）加强DID的监督是预防药源性疾病的重要措施的监督是预防药源性疾病的重要措施76ppt课件77 1.对药品生产、经营企业和医院制剂实行许可证制度；2.严格药品标准审定，颁布药品品种的审批权限；3.对麻醉、精神、放射、毒性药品由国家实行特殊管理；4.加强中药材管理；5.严格进口药品和出口药品的审批原则；6.对制造、销售假药、劣药的单位和个人进行严厉打击。7.依法打击不科学、不真实的虚假广告。（四）加强药品监管是预防（四）加强药品监管是预防DID的法律措施的法律措施77ppt课件78 新的、严重的药品不良反应应当在新的、严重的药品不良反应应当在1515日内报告其中日内报告其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在3030日内日内报告；有随访信息的，应当及时报告；国家不良反应监报告；有随访信息的，应当及时报告；国家不良反应监测中心对测中心对ADRADR数据库中资料进行统计分析并发布不良反数据库中资料进行统计分析并发布不良反应警示信息，防止类似药害事件的再次发生。应警示信息，防止类似药害事件的再次发生。（五）加强（五）加强ADRADR监测和报告制度是预防监测和报告制度是预防DIDDID再发生再发生 的必要措施的必要措施78ppt课件79（六）药源性疾病的治疗（六）药源性疾病的治疗轻度的药源性疾病多有自限性特点，停药后缓解；轻度的药源性疾病多有自限性特点，停药后缓解；严重者对症治疗，常规措施同严重者对症治疗，常规措施同ADRADR治疗；治疗；对药物引起的各系统器官损害的治疗与其他疾病因对药物引起的各系统器官损害的治疗与其他疾病因 素引起的相应器官病变治疗方法相同。素引起的相应器官病变治疗方法相同。79ppt课件