年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤诊治课件

年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤诊治年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤诊治1弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型美国美国NHL亚型分布亚型分布中国中国NHL亚亚型分布型分布American Journal of Hematology,Vol.90,No.9,September 2015Am J Clin Pathol 2012;138:429-434弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中2DLBCL国际预后指数(IPI)与预后IPI不良危险因素-年龄超过60岁-LDH超过正常水平-PS1-Ann Arbor分期为III/IV期-淋巴结外病灶1处*年轻中高危，高危患者的完全缓解率差，5年总生存率低International NHL Prognosis Factors Project,N Engl J Med,1993Sehn LH,et al.Blood,2007风险组危险因素CR,%5-Yr OS,%任何年龄患者(IPI)低危0-18773中低危26751中高危35543高危4-5442660岁及以下患者(aaIPI)低危09283中低危17869中高危25746高危34632aaIPI不良危险因素(年龄60岁)-LDH超过正常水平-PS1-Ann Arbor分期为III/IV期DLBCL国际预后指数(IPI)与预后IPI不良危险因素年轻3风险组预后因子数4-yDFS(%)4-yOS(%)患者比例（%）非常好0949210好1-2828245差3-5455845调整的IPI(R-IPI)Sehn LH,et al.Blood.2007;109:1857-1861.！美罗华时代我们应该更关注哪些患者？风险组预后因子数4-y 4-y患者比例非常好0949210好4Tilly H,et al.Annals of Oncology.2012;23(Supplement 7):vii78vii82aaIPI分层证据来源据来源推荐推荐级别推荐方案推荐方案年龄分层60岁60-80岁8R-CHOP21I AGELA 98-5研究8R-6CHOP14I CRICOVER 60研究80岁6R-miniCHOP（有心功能不全慎用阿霉素）III BGELA LNH03-7B研究低危aaIPI=0,无大包块6R-CHOP21I AMInT研究中低危aaIPI=1或aaIPI=0,有大包块6R-CHOP21+RT(b)或8R-ACVBPII BMInT研究及GELA LNH03-2B研究中高危aaIPI=2目前没有统一标准方案最常用的有：8R-CHOP21或8R-6CHOP14III B基于临床经验及小样本研究强化治疗方案有：6-8R-CHOEP14/ACVBPII B基于临床经验及小样本研究，缺乏与R-CHOP的对照上述免疫化疗后，序贯HDCT+ASCTII C基于II期研究结果45岁患者中毒性太大作者最终推荐R-HCVAD/R-MA仅用于临床试验R-HCVAD/R-MA 在年龄45岁的高危DLBCL中显15R-DA-EPOCH方案可提高高中危患者生存：CALGB5010369例年龄：23-83岁，中位58岁CR：84%；PR：15%WilsonWH,etal.Haematologica.2012;97:758低危/低中危87%高中危92%高危54%低危/低中危85%高中危85%高危43%低危/低中危95%高中危92%高危43%PFSEFSOSR-DA-EPOCH方案可提高 高中危 患者生存：CALG162015ASH:R-DA-EPOCH基础上加上R-HMA在高危DLBCL中显示不错的结果4个中心，33例初治DLBCL,中位年龄55岁(27-76);年龄60y/60y50%/50%;IPI:48%高中危，52%高危；R-DA-EPOCH,R-HMA(R375mg/m2d1,MTX1000mg/m224hoursd2,AraC3000mg/m2q12hrsd3-4);年龄60岁以上R-HMA减量(R375mg/m2d1,MTX500mg/m224hoursd2,AraC1000mg/m2q12hrsd3-4).主要毒性为非血液学毒性，比如感染(90%1-2级，103-4级)；88CR,中位随访12月，OS和DFS分别为90.5和74；年龄60岁的患者结局比比年轻患者更好：OS100%vs85.6%(p=0.1),DFS80%vs74.9%(p=0.2)2015ASH,POST#27082015 ASH:R-DA-EPOCH基础上加上R-HMA17多药联合或增加化疗药物剂量/密度：小结R-CHOEP-14相比R-CHOP-14改善了年轻高中危/高危患者的预后；但其作用可能仅局限于GCB亚型，需要进一步临床试验证实R-CHOEP-14相比R-MegaCHOEP可以改善年轻高中危患者的预后，不良反应可耐受R-HCVAD/R-MA在年龄45岁的高危DLBCL中显示较好生存结果，但由于其毒性，仅推荐用于临床试验R-DA-EPOCH方案可提升年轻高中危患者生存；R-DA-EPOCH基础上加上R-HMA在高危DLBCL中显示不错的结果(年龄60岁以上患者结果更好)多药联合或增加化疗药物剂量/密度：小结R-CHOEP-14 相18策略多药联合或增加化疗药物剂量/密度增加利妥昔单抗的密度序贯自体造血干细胞移植巩固治疗策略多药联合或增加化疗药物剂量/密度19美罗华的血浆水平和剂量密集给药方案PfreundschuhM,etal.JClinOncol2008;26:Abstract8508常规R-CHOP14方案中，利妥昔单抗要到第5-6个疗程时，其谷浓度才会进入平台期DENSE-R-CHOP-14研究在常规方案的前2疗程中插入4疗程利妥昔单抗，从而使其更早进入平台期美罗华的血浆水平和剂量密集给药方案Pfreundschuh 20DENSE-R-CHOP-14在高中危、高危患者(IPI3-5)中的疗效l比较DENSE-R-CHOP-14与标准R-CHOP-14的差异研究DENSE-R-CHOP-141RiCOVER-602p治疗方案12x利妥昔单抗+6xCHOP-148x利妥昔单抗+6xCHOP-14CR率(%)82680.0372年PFS率(%)77640.0651.PfreundschuhM,etal.AnnOncol2008;19:iv99iv100;2.PfreundschuhM,etal.LancetOncol2008;9:105116.DENSE-R-CHOP-14在高中危、高危患者(IPI 21IPI35月p=0.06400.20.40.60.81.077%RICOVER-606xCHOP-14+8x美罗华(n=123)剂量密集-美罗华-CHOP-146xCHOP-14+12x美罗华(n=72)64%DENSE-R-CHOP-14改善高中危、高危患者PFS220 2 46 8 10121416182024IPI1,2p=0.58484%2200.20.40.60.81.00 2 46 8 10121416182024PFSRICOVER-606xCHOP-14+8x美罗华(n=183)剂量密集-美罗华-CHOP-146xCHOP-14+12x美罗华(n=52)月83%从目前研究结果看，剂量密集方案可能给IPI3-5分的高中危、高危患者带来益处在高中危、高危患者中，早期密集化利妥昔单抗可能带来缓解率和PFS上获益IPI 35月p=0.06400.20.40.60.81222015ASH:剂量加密的Rituximab+MTX+CHOP在年轻高危DLBCL中显示出不错的结果2012年至今期间，在Freiburg大学医学中心，所有65岁的高危DLBCL，接受6周期CHOP-14,剂量加密的Rituximab(375mg/m)第0,1,4,8,15,22,29,47,61和75天和HDMTX(3.0g/m)第30和76；18位患者符合入组标准，17例DLBCL,1例FL3b;中位年龄52岁(23-68)；89高中危，11高危；中位随访15.6月(0.4-35.9),16位患者(89%)完成既定治疗，无治疗相关死亡；ORR100,CR72%,PR24%;一位因为肿瘤心脏浸润死亡；预估的18月OS为94.5，2年PFS为94.5；无CNS事件发生和历史移植相关数据(133例高危DLBCL患者，RCHOP一线诱导R-VCPE+ASCT，3yOS68)相比，剂量加密的Rituximab+MTX+CHOP显示出非常不错的疗效2015ASH,POST#39672015 ASH:剂量加密的Rituximab+MTX+23增加利妥昔单抗的密度：小结在RCHOP-14基础上增加R的密度，可能给IPI3-5分的高中危、高危患者带来益处，需要进一步前瞻性临床试验的验证剂量加密的Rituximab+MTX+CHOP在年轻高危DLBCL中显示出不错的结果增加利妥昔单抗的密度：小结在RCHOP-14基础上增加R的密24策略多药联合或增加化疗药物剂量/密度增加利妥昔单抗的密度序贯自体造血干细胞移植巩固治疗策略多药联合或增加化疗药物剂量/密度25SWOG-9704研究：CHOP21RvsCHOP21R+ASCT治疗aaIPI=2-3的DLBCLStiffP,etal.NEnglJMed2013;369(18):1681-1690.主要终点：2年PFS，OS18-65岁aaIPI2-3分DLBCL患者(n=253)对照组：3(R)CHOP(n=128)移植组：(R)CHOP1+ASCT(n=125)5CHOP-21/R-CHOP-21CR/PRR移植组(N=125)对照组(N=128)中位年龄49.651.3 60岁(%)2018DLBCL，NOS(%)6961高危患者(%)35%34%SWOG-9704研究：CHOP21R vs CHOP2126SWOG-9704研究结果：aaIPI亚组分析Stiff P,et al.N Engl J Med 2013;369(18):1681-1690.aaIPI=2aaIPI=3PFS(%)时间(年)对照组：2年PFS=63%移植组：2年PFS=66%P=0.32036912020406080100PFS(%)时间(年)对照组：2年PFS=41%移植组：2年PFS=75%P=0.001036912020406080100时间(年)OS(%)对照组2年OS=75%移植组2年OS=70%P=0.48036912020406080100对照组：2年OS=64%移植组：2年OS=82%P=0.01036912020406080100时间(年)OS(%)aa-IPI=3的高危患者更适合接受ASCT治疗，OS和PFS都有显著改善SWOG-9704研究结果：aaIPI亚组分析Stiff P27年轻初治DLBCL前瞻性多中心随机研究GOELAMS075:R-HDTvs.R-CHOP14研究设计Le Gouill NJ,et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl):Abstract 8003.HDT：大剂量化疗组MC:甲氨蝶呤和阿糖胞苷年轻初治DLBCL前瞻性多中心随机研究GOELAMS 0728PFSGOELAMS075初步结果:R-HDTvs.R-CHOP-14，PFS/OS无显著性差异OSLe Gouill NJ,et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl):Abstract 8003.在任何aaIPI分层，R-HDT都不优于R-CHOP-14在中期PET阴性患者，R-HDT也不优于R-CHOP-14R-CHOP-148可以作为CD20+DLBCL（前4周期有反应）患者的标准方案R-DHAP挽救治疗BEAM+PBSCT对于中期PET阳性患者是可接受的方案PFSGOELAMS 075初步结果:R-HDT vs.29NCCN指南推荐一线移植选择性用于aaIPI高危或双打击DLBCLNCCN指南推荐一线移植选择性用于 aaIPI高危 或 双30序贯自体造血干细胞移植巩固治疗：小结一线治疗后获得CR者接受ASCT的价值尚存争议，目前的临床证据未能达成一致NCCN指南推荐一线ASCT应该在临床研究或选择性高危患者或Double-hitDLBCL中应用序贯自体造血干细胞移植巩固治疗：小结一线治疗后获得CR者接受312015年ESMO指南年轻高危DLBCL治疗推荐2015年ESMO指南年轻高危DLBCL治疗推荐32DLBCL其他高危因素利妥昔单抗时代IPI/NCCN-IPI仍然显示一定的预测价值，但是也有一定的局限性，越来越多的非IPI高危因素被发现1.结外DLBCL(原发中枢DLBCL)2.非生发中心(Non-GCB/ABC)DLBCL3.双打击(Double-hit)/双表达(Double-Expression)4.CD5+DLBCL5.老年男性6.VitD缺乏7.CD30、EBV、Myc、Ki-67DLBCL其他高危因素利妥昔单抗时代IPI/NCCN-IPI33aaIPI不足够，需结合病变部位及更多免疫学或遗传学/分子学等特征，比如原发结外,COO分型,双打击/双表达，CD5表达等通过评价治疗反应，进一步指导治疗策略的调整尚无标准方案，应根据危险因素以及患者接受剂量密集型化疗的可行性制定治疗方案，包括新药治疗年轻高危DLBCL静态分层动态分层循证医学小结 aaIPI不足够，需结合病变部位及更多免疫学或遗传学34谢谢！谢 谢！35