骨质疏松药物治疗(药学部继教)课件

骨质疏松及其药物治疗骨质疏松及其药物治疗骨质疏松及其药物治疗1流行病学流行病学骨骨质质疏疏松松症症是是发发达达国国家家最最重重要要的的公公共共健健康康问问题题之之一一,也也是是发发展展中中国国家家的的一一个个愈愈来来愈愈突突出出的的问问题题,被被称称为为无无声声无无息的流行病息的流行病流行病学骨质疏松症是发达国家最重要的公共健康问题之一,也是发2 治疗高血脂治疗高血脂预防心肌梗塞预防心肌梗塞防治防治骨质疏松症骨质疏松症预防骨折预防骨折治疗高血压治疗高血压 预防中风预防中风医医学学界界已已将将这这三三种种疾疾病病放放在在同同样样重重要要位位置置关 注治疗高血脂防治治疗高血压医学界已将这三种疾3中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会20112011年年3 3月月原发性骨质疏松症诊治指南原发性骨质疏松症诊治指南规范诊治的重要依据规范诊治的重要依据诊疗指南诊疗指南中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会原发性骨质疏松症诊治指南规4（一）定义骨骨 质质 疏疏 松松 症症 (osteoporosis,OP)(osteoporosis,OP)是是一一种种以以骨骨量量低低下下、骨骨微微结结构构破破坏坏、导导致致骨骨脆脆性性增增加加、易易发发生生骨骨折折为为特特征征的的全全身身性性骨骨病病(WHO)(WHO)。骨骨质质疏疏松松症症是是以以骨骨强强度度下下降降、骨骨折折风风险险性性增增加加为为特特征征的的骨骨骼骼系系统统疾疾病病，骨骨强强度度反反映映了了骨骨骼骼的的两两个个主主要要方方面面，即即骨骨矿矿密密度度和和骨骨质质量量。20012001年年美美国国国国立立卫卫生生研研究究院(NIH)正常的骨骼是由皮质骨和松正常的骨骼是由皮质骨和松质骨构造而成的。质骨构造而成的。骨质疏松骨质疏松骨质疏松骨质疏松严重骨质疏松严重骨质疏松严重骨质疏松严重骨质疏松正常骨正常骨正常骨正常骨（一）定义正常的骨骼是由皮质骨和松质骨构造而成的。骨质疏松5 骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。吸收期过多或过快，骨质疏松症便会出新组成的骨质所代替。吸收期过多或过快，骨质疏松症便会出现。现。皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不断皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不断变大及增多，形成变大及增多，形成“骨质疏松症骨质疏松症”。骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由6构成骨的物质减少构成骨的物质减少 骨量低下骨量低下骨组织微结构破坏骨组织微结构破坏 骨强度下降骨强度下降 骨脆性增加骨脆性增加 易致骨折易致骨折构成骨的物质减少骨量低下7（二）分类（二）分类骨骨质质疏疏松松症症原发性原发性继发性继发性绝经后骨质疏松绝经后骨质疏松(I I型型)-绝经后绝经后5-10年内年内老年性骨质疏松老年性骨质疏松(IIII型型)-70岁岁特发性骨质疏松特发性骨质疏松-青少年青少年（二）分类原发性继发性绝经后骨质疏松(I型)-绝经后5-108I I型和型和IIII型骨质疏松症的主要特征型骨质疏松症的主要特征年龄（岁）年龄（岁）50-70 70 50-70 70I I型（绝经后）型（绝经后）IIII型（老年型）型（老年型）性别（男：女）性别（男：女）1:6-8 1 1:6-8 1：2 2骨量丢失骨量丢失 主要是松质骨主要是松质骨 松质骨或皮质骨松质骨或皮质骨 骨折常见部位骨折常见部位 椎体和桡骨远端椎体和桡骨远端 椎体、桡骨远端和髋骨椎体、桡骨远端和髋骨甲状旁腺素甲状旁腺素 正常或降低正常或降低 轻度增高轻度增高小肠钙吸收小肠钙吸收 降低降低 降低降低1 1，2525双羟维生素双羟维生素D D 继发性降低继发性降低 原发性降低原发性降低主要发病因素主要发病因素 绝经绝经 老龄老龄I型和II型骨质疏松症的主要特征年龄（岁）9老年人骨质疏松的根本原因是：新骨生成的作用明显减弱，即破骨细胞的能新骨生成的作用明显减弱，即破骨细胞的能力明显强于成骨细胞，因此抑制破骨细胞作用对老力明显强于成骨细胞，因此抑制破骨细胞作用对老年人防治骨质疏松是非常重要的年人防治骨质疏松是非常重要的老年人单纯补钙作用不大老年人单纯补钙作用不大老兄，我已经运了那老兄，我已经运了那么多砖给你，怎么房么多砖给你，怎么房子还越来越矮呀？子还越来越矮呀？唉，没办法，他拆得唉，没办法，他拆得比我盖得更快呀！比我盖得更快呀！老年人骨质疏松的根本原因是：10特发性骨质疏松特发性骨质疏松特特发发性性骨骨质质疏疏松松发发生生于于既既往往身身体体健健康康、青青春春发发育育前前的的儿儿童童，发发病病年年龄龄2-162-16岁岁，其其诊诊断断必必须须排排除除各各种种原原因因引引起起的的继继发发性性骨质疏松，患者的症状在青春期后可自行缓解。骨质疏松，患者的症状在青春期后可自行缓解。特发性骨质疏松特发性骨质疏松发生于既往身体健康、青春发育前的11继发性骨质疏松的原因继发性骨质疏松的原因内分泌紊乱内分泌紊乱:库兴综合征、甲状腺功能亢进、甲状旁腺库兴综合征、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、糖尿病、垂体催乳素瘤性腺功能减退功能亢进、糖尿病、垂体催乳素瘤性腺功能减退慢性疾病慢性疾病:胃肠吸收障碍、肝功能损害、肾性营养良、胃肠吸收障碍、肝功能损害、肾性营养良、肾小管性酸中毒、类风湿关节炎、氟骨症、神经性厌食肾小管性酸中毒、类风湿关节炎、氟骨症、神经性厌食恶性肿瘤：恶性肿瘤：多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肥大细多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肥大细胞增生症胞增生症先天性疾病：先天性疾病：成骨不全、高半光氨酸血症、马凡氏综成骨不全、高半光氨酸血症、马凡氏综合症合症营养障碍：营养障碍：蛋白质缺乏、维生素蛋白质缺乏、维生素C C缺乏、肝豆状核变性缺乏、肝豆状核变性药物：药物：糖皮质激素、抗癫痫药、甲状腺素、肝素、酒糖皮质激素、抗癫痫药、甲状腺素、肝素、酒精、免疫抑制剂、芳香化酶抑制剂精、免疫抑制剂、芳香化酶抑制剂其他：其他：制动、废用、失重制动、废用、失重继发性骨质疏松的原因内分泌紊乱:库兴综合征、甲状腺功能亢进、12骨质疏松症的药物治疗骨质疏松症的药物治疗13（一）对一般人群的建议1 1、摄入足够的钙和维生素、摄入足够的钙和维生素D D 钙成人钙成人800mg/d;800mg/d;老年老年1000mg/d1000mg/d 维生素维生素D D成年人成年人200IU/d;200IU/d;老年人老年人400-800IU/d400-800IU/d 治疗量治疗量 800-1200IU/d 800-1200IU/d 2 2、定期负重锻炼、定期负重锻炼3 3、预防跌倒、预防跌倒4 4、避免吸烟和过量饮酒、避免吸烟和过量饮酒（一）对一般人群的建议1、摄入足够的钙和维生素D14补充钙剂维生素补充钙剂维生素D骨质疏松症预防和治疗方案的基础骨质疏松症预防和治疗方案的基础 但不是全部，也不是唯一。但不是全部，也不是唯一。对有危险因素的骨质疏松患者对有危险因素的骨质疏松患者需要与其它的抗骨质疏松药物及治需要与其它的抗骨质疏松药物及治疗措施联合应用。疗措施联合应用。到目前为止未发现任何抗骨质到目前为止未发现任何抗骨质疏松药物与钙剂有配伍禁忌。疏松药物与钙剂有配伍禁忌。补充钙剂维生素D但不是全部，也不是唯一。15各大学会/组织一致认为：CaD是骨质疏松的基础用药各大学会/组织一致认为：CaD是骨质疏松的基础用药16NOF2013年版骨质疏松防治医师指南：强调了终身摄入足够钙的重要性2013CLINICIANSGUIDETOPREVENTIONANDTREATMENTOFOSTEOPOROSIS终身摄入充足的钙对获得峰值骨量及维持骨骼健康是必要的年龄50-70岁的男性应每天摄入1000mg钙年龄51岁以上的女性和71岁以上的男性每天摄入1200mg钙NOF2013年版骨质疏松防治医师指南：强调了终身摄入足17Cochrane2014年最新荟萃分析公布Avenell A,Mak JCS,OConnell D.Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in postmenopausal women and older men.Cochrane Database of Systematic Reviews 2014,Issue 4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.预防骨松骨折预防骨松骨折-单独补充单独补充VD还是钙还是钙+VD？Health Services Research Unit,Health Sciences Building,University of Aberdeen,Aberdeen,UKCochrane2014年最新荟萃分析公布Avenell182014Cochrane荟萃分析：单纯摄入维生素D不能预防新发髋部骨折检索Cochrane、Medline、Embase、Cinahl、Biosis等数据库的文献，进行荟萃分析，评估VD单用或与钙剂联合对绝经后女性或老年男性骨折风险的影响Avenell A,Mak JCS,OConnell D.Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in postmenopausal women and older men.Cochrane Database of Systematic Reviews 2014,Issue 4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.2014Cochrane荟萃分析：单纯摄入维生素D不能预192014Cochrane荟萃分析：钙剂联合VD摄入可有效预防新发髋部骨折检索Cochrane、Medline、Embase、Cinahl、Biosis等数据库的文献，进行荟萃分析，评估VD单用或与钙剂联合对绝经后女性或老年男性骨折风险的影响Avenell A,Mak JCS,OConnell D.Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in postmenopausal women and older men.Cochrane Database of Systematic Reviews 2014,Issue 4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.2014Cochrane荟萃分析：钙剂联合VD摄入可有效20钙剂补充可能增加心血管疾病风险WHOWHO指出钙剂是骨质疏松的膳食补充剂指出钙剂是骨质疏松的膳食补充剂研究发现补充研究发现补充1g1g钙剂后钙剂后3 3小时血浆钙水平高于对照组小时血浆钙水平高于对照组为什么钙剂补充会增加心血管事件为什么钙剂补充会增加心血管事件 颈动脉斑块增厚颈动脉斑块增厚 动脉钙化动脉钙化临床建议临床建议 每日补充钙剂每日补充钙剂1g1g 食物来源钙剂最佳食物来源钙剂最佳 如如果果降降低低骨骨折折发发生生率率是是治治疗疗目目的的，需需使使用用有有确确切切降降低骨折风险的药物低骨折风险的药物 钙剂补充可能增加心血管疾病风险WHO指出钙剂是骨质疏松的膳食21钙剂与钙剂与总死亡总死亡/心血管疾病风险相关研究心血管疾病风险相关研究钙剂与总死亡/心血管疾病风险相关研究22进一步分析发现，仅吸烟的男性补充钙剂与心血管风险相关XiaoQ,MurphyRA,HoustonDK,etal.JAMAInternMed.2013Apr22;173(8):639-46.钙剂仅增加吸烟者的心血管风险？在此情况下，我们应该鼓励少补钙还是不吸烟？进一步分析发现，仅吸烟的男性补充钙剂与心血管风险相关Xiao23对时间依赖混淆因素（Time-varyingConfounder）进行纠正后，提示钙摄入与死亡风险的相关性仅在基线和1997年对患者饮食情况进行问卷调查问卷调查可能高估钙摄入量对时间依赖Cox回归模型引入偏倚利用边缘结构模型进行敏感性分析钙摄入对死亡风险影响钙摄入对死亡风险影响使用钙剂普遍未对全因死亡和疾病别死亡产生影响使用钙剂普遍未对全因死亡和疾病别死亡产生影响MichalssonK,MelhusH,WarensjLemmingE,etal.BMJ.2013Feb12;346:f228.doi:10.1136/bmj.f228.对时间依赖混淆因素（Time-varyingConfoun242014IOF-ESCEO大会OralPresentation:钙剂心血管事件及总死亡荟萃分析2014IOF-ESCEO大会OralPre252014Lewis等的荟萃分析研究结果显示：钙剂不增加绝经期妇女的冠心病和全因死亡风险WorldCongressonOsteoporosis,OsteoarthritisandMusculoskeletalDiseases2-5April2014262014Lewis等的荟萃分析研究结果显示：钙剂不增加绝WHICaD研究引起学界对钙与肾结石关系的探究JacksonRD,LaCroixAZ,GassM,etal.NEnglJMed.2006Feb16;354(7):669-83.妇女健康促进计划妇女健康促进计划/CaD对骨折风险的作用（对骨折风险的作用（WHICaD研究）研究）纳入36282例50-79岁绝经后妇女，平均随访7年排除标准：高钙血症者、肾结石者、糖皮质激素使用者、骨化三醇使用者。显著提高髋部骨密度显著提高肾结石风险主要终点不良事件观察依从性较高的患者髋部骨折风险显著降低次要终点WHICaD研究引起学界对钙与肾结石关系的探究Jackso27WHICaD研究发表后6个月，美国钙剂同期销量下降8%JacksonRD,LaCroixAZ,GassM,etal.NEnglJMed.2006Feb16;354(7):669-83.HeaneyRP.JAmCollNutr.2008Oct;27(5):519-27.WHI研究结论：研究结论：CaD补充增加绝经后妇女肾结石风险17%钙剂销量较上一年下降8%WHICaD研究发表后6个月，美国钙剂同期销量下降8%Ja28HeaneyRP.JAmCollNutr.2008Oct;27(5):519-27.疑惑1：为何WHI与其他以绝经后妇女为对象的RCT研究结果不一致？系统回顾发现补钙有降低肾结石发生的趋势，纳入的12项RCT无一显示补钙显著增加肾结石风险HeaneyRP.JAmCollNutr.20029肾结石患者低钙摄入一周，尿草酸便显著升高，提示肾结石风险增加BorghiL,etal.NEnglJMed.2002;346(2):77-84.*与正常钙饮食组基线变化量的差异P0.001120例复发肾结石和高钙尿症的男性患者随机接受正常钙（1200mg/日）、低动物蛋白和低盐饮食（N=60），或低钙饮食（400mg/日）（N=60）肾结石患者低钙摄入一周，尿草酸便显著升高，提示肾结石风险增加30研究发现，人为对有肾结石史者限制钙摄入，显著增加尿草酸钙过饱和度MessaP,MarangellaM,PaganinL,etal.ClinSci(Lond).1997Sep;93(3):257-63.FCD：自由饮食（钙960mg/日）LCD：低钙饮食（钙440mg/日）34例肾结石患者进行30的正常饮食后（960mg/日钙摄入），处方30天的低钙饮食（440mg/日）。对前后相对草酸钙过饱和度（RS）进行计算。研究发现，人为对有肾结石史者限制钙摄入，显著增加尿草酸钙过饱31充足的钙摄入已成为肾结石一级预防的有效措施MeschiT,etal.UrolClinNorthAm.2011;38(3):313-20.预防肾结石多喝水，低多喝水，低盐饮食盐饮食肉类和家禽蛋白质控制在20g/日，减少进食含草酸钙的食物保证日常进食富含钙保证日常进食富含钙的食物的食物保证钙的充足摄入保证钙的充足摄入保持合保持合理的体理的体重和户重和户外运动外运动充足的钙摄入已成为肾结石一级预防的有效措施MeschiT,32钙剂应用总结生命的基本元素/骨骼健康营养素抗骨质疏松治疗的基础措施目的：骨骼健康，骨质疏松治疗，其它剂量：营养素 500-1000mg OP治疗800-1500mg对象：青少年，孕妇，老人，疾病患者强调：强调：安全有效剂量，个性化不同对象安全有效剂量，个性化不同对象 钙剂应用总结生命的基本元素/骨骼健康营养素33（二）治疗药物治疗骨质疏松症的药物分三类治疗骨质疏松症的药物分三类一一骨骨吸吸收收抑抑制制剂剂：双双膦膦酸酸盐盐、雌雌激激素素类类 、降降钙钙素素、选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂二骨形成促进剂：氟化物、甲状旁腺激素、维生素二骨形成促进剂：氟化物、甲状旁腺激素、维生素K K三骨矿化物：钙制剂、活性维生素三骨矿化物：钙制剂、活性维生素D D及其类似物、锶盐及其类似物、锶盐（二）治疗药物治疗骨质疏松症的药物分三类341、双膦酸盐类药理作用与机制药理作用与机制双双膦膦酸酸盐盐基基本本结结构构为为P-C-PP-C-P，与与焦焦膦膦酸酸盐盐（P-O-PP-O-P ）结结构构相相似似，在在骨骨再再建建表表面面抑抑制制破破骨骨细细胞胞对对骨骨的的吸吸收收，且且对对膦膦酸酸钙钙具具高高亲亲和和性性，吸吸附附在在骨骨羟羟磷磷灰灰石石结结晶晶表表面面，阻阻止止钙钙盐盐“逸逸出出”，对对抗抗过过度度骨骨溶溶解。解。作用特点作用特点1 1、具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用；、具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用；2 2、与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取；、与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取；3 3、对水解反应稳定，能长期滞留于骨内；、对水解反应稳定，能长期滞留于骨内；4 4、间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松。、间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松。1、双膦酸盐类药理作用与机制351、双膦酸盐类第第1 1代：代：不含氮的双膦酸盐，如依替膦酸钠、氯膦酸钠不含氮的双膦酸盐，如依替膦酸钠、氯膦酸钠治治疗疗剂剂量量可可引引起起骨骨矿矿化化障障碍碍，但但间间歇歇周周期期给给药药可可抑抑制制骨骨吸吸收收而而不不影影响响骨骨矿矿化化。持持续续给给药药有有导导致致软软骨骨病病和和诱诱发发骨骨折折的的可能。可能。第第2 2代：代：含氮的双膦酸盐，如帕米磷酸二钠、伊班膦酸钠含氮的双膦酸盐，如帕米磷酸二钠、伊班膦酸钠治疗剂量不阻碍骨矿化。治疗剂量不阻碍骨矿化。第第3 3代代：具具杂杂环环结结构构的的含含氮氮双双膦膦酸酸盐盐，如如阿阿仑仑膦膦酸酸钠钠、利利塞塞膦酸钠、唑来膦酸膦酸钠、唑来膦酸不但消除了抑制正常骨矿化作用而且抗骨吸收疗效增强。不但消除了抑制正常骨矿化作用而且抗骨吸收疗效增强。1、双膦酸盐类第1代：不含氮的双膦酸盐，如依替膦酸钠、氯膦酸36(1)阿仑膦酸钠(福善美)适适应应证证 国国内内已已被被SFDASFDA批批准准治治疗疗绝绝经经后后骨骨质质疏疏松松症症、男男性性骨骨质质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。疗疗效效 临临床床研研究究证证明明增增加加骨骨质质疏疏松松症症患患者者腰腰椎椎和和髋髋部部骨骨密密度度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。最长临床资料长达降低发生椎体及非椎体骨折的风险。最长临床资料长达1010年年用用法法 口口服服片片剂剂，70 70 mgmg，每每周周一一次次和和10 10 mgmg，每每日日一一次次；为为避避免免该该类类药药物物口口服服时时对对上上消消化化道道的的刺刺激激反反应应，建建议议阿阿仑仑膦膦酸酸钠钠应应空空腹腹服服药药，用用200300 200300 mLmL白白开开水水送送服服，服服药药后后3030分分钟钟内内不不要要平平卧卧，应应保保持持直直立立体体位位（站站立立或或坐坐立立）。另另外外，在在此此期期间间也也应应避免进食牛奶、果汁等饮料及任何食品和药品。避免进食牛奶、果汁等饮料及任何食品和药品。注意注意 胃及十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用胃及十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用(1)阿仑膦酸钠(福善美)适应证国内已被SFDA批准治37(2)依替膦酸钠适适应应证证 国国内内已已被被SFDASFDA批批准准的的适适应应证证为为原原发发性性骨骨质质疏疏松松症症、绝经后骨质疏松症和药物引起的骨质疏松症。绝经后骨质疏松症和药物引起的骨质疏松症。疗疗效效 临临床床研研究究证证明明增增加加骨骨质质疏疏松松症症患患者者腰腰椎椎和和髋髋部部骨骨密密度度、降低椎体骨折风险降低椎体骨折风险用用法法 口口服服片片剂剂，每每次次0.2 0.2 g g，一一日日二二次次，两两餐餐间间服服用用。本本品品需需间间歇歇、周周期期服服药药，服服药药两两周周后后需需停停药药十十一一周周，然然后后重重新新开开始始第第二二周周期期，停停药药期期间间可可补补充充钙钙剂剂及及维维生生素素D3D3。服服药药二二小小时时内内，避避免免食食用用高高钙钙食食品品（例例如如牛牛奶奶或或奶奶制制品品）以以及及含含矿矿物物质质的的营营养养补充剂或抗酸药。补充剂或抗酸药。注意注意 肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用(2)依替膦酸钠适应证国内已被SFDA批准的适应证38(3)伊班膦酸钠适应证适应证 国内已被国内已被SFDASFDA批准的适应证为治疗绝经后骨质疏松症批准的适应证为治疗绝经后骨质疏松症疗疗效效 临临床床研研究究证证明明增增加加骨骨质质疏疏松松症症患患者者腰腰椎椎和和髋髋部部骨骨密密度度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险降低发生椎体及非椎体骨折的风险用用法法 静静脉脉注注射射剂剂，每每三三月月一一次次间间断断静静脉脉输输注注伊伊班班膦膦酸酸钠钠2 2 mgmg，入，入250 mL250 mL生理盐水，静脉滴注生理盐水，静脉滴注2 2小时以上小时以上注意注意 肾脏肌酐清除率肾脏肌酐清除率35 mL/35 mL/分的患者不用分的患者不用(3)伊班膦酸钠适应证国内已被SFDA批准的适应证为治39(4)利噻膦酸钠适适应应证证 国国内内已已被被SFDASFDA批批准准的的适适应应证证为为治治疗疗绝绝经经后后骨骨质质疏疏松松症症和和糖糖皮皮质质激激素诱发的骨质疏松症。有些国家也批准治疗男性骨质疏松症。素诱发的骨质疏松症。有些国家也批准治疗男性骨质疏松症。疗疗效效 临临床床研研究究证证明明增增加加骨骨质质疏疏松松症症患患者者腰腰椎椎和和髋髋部部骨骨密密度度、降降低低发发生生椎椎体及非椎体骨折的风险。体及非椎体骨折的风险。用法用法 口服片剂口服片剂5 mg5 mg，每日一次或片剂，每日一次或片剂35 mg35 mg，每周一，每周一次），服法同阿仑膦酸钠。次），服法同阿仑膦酸钠。注意注意 胃及十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用。胃及十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用。(4)利噻膦酸钠适应证国内已被SFDA批准的适应证40(5)唑来膦酸注射液(密固达)适应证适应证 国内已被国内已被SFDASFDA批准的适应证为治疗绝经后骨质疏松症。批准的适应证为治疗绝经后骨质疏松症。疗疗效效 临临床床研研究究证证明明增增加加骨骨质质疏疏松松症症患患者者腰腰椎椎和和髋髋部部骨骨密密度度、降降低低发发生生椎椎体及非椎体骨折的风险。体及非椎体骨折的风险。用用法法 静静脉脉注注射射剂剂，唑唑来来膦膦酸酸5 5 mgmg，静静脉脉滴滴注注至至少少1515分分钟钟以以上上。每每年年只只用用一一次。次。注意注意 肾脏肌酐清除率肾脏肌酐清除率35 mL/35 mL/分的患者不用。分的患者不用。(5)唑来膦酸注射液(密固达)适应证国内已被SFDA批41【关于双膦酸盐类药物安全性的关注】双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点应特别关注：双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点应特别关注：口口服服双双膦膦酸酸盐盐后后少少数数患患者者可可能能发发生生轻轻度度胃胃肠肠道道反反应应，包包括括轻轻度度上上腹腹疼疼痛痛、反反酸酸等等食食管管炎炎和和胃胃溃溃疡疡症症状状。故故除除严严格格按按服服药药说说明明书书服服用用外外，有有活活动动性性胃胃及及十十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用。二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用。静静脉脉输输注注含含氮氮双双膦膦酸酸盐盐可可引引起起一一过过性性发发热热、骨骨痛痛和和肌肌痛痛等等类类流流感感样样不不良良反反应应，多多在在用用药药3 3天天后后明明显显缓缓解解，症症状状明明显显者者可可用用非非甾甾体体抗抗炎炎药药或或普普通通解解热热止止痛痛药药对对症治疗。症治疗。用用药药前前检检查查肾肾功功能能：进进入入血血中中的的约约60%60%以以原原形形从从肾肾脏脏排排泄泄，对对于于肾肾功功能能异异常常的的患患者者，应应慎慎用用此此类类药药物物或或酌酌情情减减少少药药物物剂剂量量。特特别别是是静静脉脉输输注注的的双双膦膦酸酸盐盐类类药药物物，每每次次给给药药前前应应检检测测患患者者肾肾功功能能，肌肌酐酐清清除除率率 35 35 mL/minmL/min的的患患者者不不用用此类药物。静脉输注时间不应少于此类药物。静脉输注时间不应少于15 min15 min，液体不应少于，液体不应少于250 mL250 mL。【关于双膦酸盐类药物安全性的关注】双膦酸盐类药物总体安全性较42关关于于下下颌颌骨骨坏坏死死：双双膦膦酸酸盐盐相相关关的的下下颌颌骨骨坏坏死死罕罕见见。绝绝大大多多数数发发生生于于恶恶性性肿肿瘤瘤患患者者应应用用大大剂剂量量双双膦膦酸酸盐盐以以后后，以以及及存存在在严严重重口口腔腔健健康康问问题题的的患患者者，如如严严重重牙牙周周病病或或多多次次牙牙科科手手术术等等。对对患患有有严严重重口口腔腔疾疾病病或或需需要要接接受受牙牙科科手手术术的的患患者者不不建建议议使使用用该该类类药药物物。（如如正正在在服服用用者者可可停停药药半半年年以以后后或或骨骨吸吸收收生生化化标标志志物达到正常水平才施行手术，而且手术后至少停用双膦酸盐物达到正常水平才施行手术，而且手术后至少停用双膦酸盐3 3个月。）个月。）关关于于心心房房纤纤颤颤：目目前前没没有有大大样样本本的的临临床床研研究究表表明明心心房房纤纤颤颤与与双双膦膦酸酸盐盐治治疗疗有有直接的相关关系。直接的相关关系。关关于于非非典典型型性性骨骨折折：虽虽有有关关于于长长期期应应用用双双膦膦酸酸盐盐类类药药物物发发生生非非典典型型性性骨骨折折的的少少数数报报道道，但但其其确确切切原原因因尚尚不不清清楚楚，与与双双膦膦酸酸盐盐类类药药物物的的关关系系并并不不确确定定。为为提高应用双膦酸盐类药物的安全性，需要长期使用者应定期进行评估。提高应用双膦酸盐类药物的安全性，需要长期使用者应定期进行评估。【关于双膦酸盐类药物安全性的关注】关于下颌骨坏死：双膦酸盐相关的下颌骨坏死罕见。绝大多数发生于432、雌激素类雌雌激激素素类类药药物物能能抑抑制制骨骨转转换换，阻阻止止骨骨丢丢失失。包包括括雌雌激激素素(ET)(ET)和和雌雌、孕孕激激素素(EPT)(EPT)补补充充疗疗法法。能能降降低低骨骨质质疏疏松松性性椎椎体体、非非椎椎体体骨骨折折风风险险。是是防防治治绝绝经经后后骨骨质质疏疏松松的的有有效效手手段段。在在各各国国指指南南中中均均被被明明确确列列入入预预防防和和治治疗疗绝绝经经妇妇女女骨骨质质疏疏松松药物。药物。2、雌激素类雌激素类药物能抑制骨转换，阻止骨丢失。包括雌激44激素治疗方案、用药途径及剂量选择激素治疗方案、用药途径及剂量选择激素治疗的方案：激素治疗的方案：雌、孕激素联合应用有分序贯和连续用药两种。雌、孕激素联合应用有分序贯和连续用药两种。序序贯贯用用药药时时模模拟拟生生理理周周期期，在在使使用用雌雌激激素素的的基基础础上上，每每月月加加用用孕孕激激素素10-14d10-14d（周期性，每周期停药（周期性，每周期停药2-7d2-7d）；）；连续用药是每日雌、孕激素均用（连续性）不停顿。连续用药是每日雌、孕激素均用（连续性）不停顿。在在序序贯贯用用药药方方案案中中，有有周周期期性性出出血血，也也称称为为预预期期计计划划性性出出血血，该该方方案案适用于年龄较轻，绝经早期或愿意有月经样定期出血的妇女；适用于年龄较轻，绝经早期或愿意有月经样定期出血的妇女；连连续续用用药药方方案案可可避避免免周周期期性性出出血血，适适用用于于年年龄龄较较长长或或不不愿愿意意有有月月经经样样出出血血的的绝绝经经后后妇妇女女，但但是是在在实实施施早早期期，可可能能有有难难以以预预料料的的非非计计划划性性出出血，通常发生在用药的血，通常发生在用药的6 6个月以内个月以内激素治疗方案、用药途径及剂量选择激素治疗的方案：452、雌激素类适适应应症症：6060岁岁以以前前围围绝绝经经和和绝绝经经后后妇妇女女，特特别别是是有有绝绝经经症症状状（如如潮潮热热、出出汗汗等等）及及泌泌尿尿生生殖殖道道萎萎缩缩症症状状的的妇女。绝经早期开始用收益大于风险。妇女。绝经早期开始用收益大于风险。禁禁忌忌症症：雌雌激激素素依依赖赖性性肿肿瘤瘤（乳乳腺腺癌癌、子子宫宫内内膜膜癌癌）、血血栓栓性性疾疾病病、不不明明原原因因阴阴道道出出血血、活活动动性性肝肝病病及及结结缔缔组组织织病病为为绝绝对对禁禁忌忌症症。子子宫宫肌肌瘤瘤、子子宫宫内内膜膜异异位位症症、乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。疗疗效效：可可增增加加骨骨质质疏疏松松症症患患者者腰腰椎椎和和髋髋部部的的骨骨密密度度，降降低低发发生生椎椎体体及及非非椎椎体体骨骨折折风风险险；明明显显缓缓解解绝绝经经相相关关症状。症状。2、雌激素类适应症：60岁以前围绝经和绝经后妇女，特别是有绝46WomansHealthInitiative(WHI)1660816608名名50-7950-79岁岁的的绝绝经经后后妇妇女女服服用用雌雌激激素素0.6250.625mg,mg,安安宫宫黄黄体体酮酮2.52.5mg,mg,平平均均疗疗程程5.25.2年年(原原定定8 8年年)冠心病急性发作事件冠心病急性发作事件 29%29%脑卒中脑卒中 41%41%静脉血栓静脉血栓 1 1倍倍浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌 26%26%结肠癌结肠癌 37%37%髋部骨折髋部骨折 34%34%椎体骨折椎体骨折 34%34%美国国立卫生院：心、肺、血液研究所，2002WomansHealthInitiative(WH473、降钙素（CT）降降钙钙素素是是一一种种钙钙调调节节激激素素，能能抑抑制制破破骨骨细细胞胞的的活活性性并并能能减减少少破破骨骨细细胞胞的的数数量量，从从而而减减少少骨骨量量丢丢失失并并增增加加骨骨量量。降降钙钙素素类类药药物物另另一一突突出出的的特特点点是是能能明明显显缓缓解解骨骨痛痛。对对骨骨质质疏疏松松骨骨折折或或骨骨骼骼变变形形所所致致的的慢慢性性疼疼痛痛及及骨骨肿肿瘤瘤等等疾疾病病引引起起的的骨骨痛痛均均有有效效。更更适合有骨痛的骨质疏松症患者。适合有骨痛的骨质疏松症患者。3、降钙素（CT）降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细48通过减少破骨细通过减少破骨细胞的数量减少骨胞的数量减少骨吸收吸收 降钙素不导降钙素不导致致破破骨细胞凋骨细胞凋亡，亡，使用更加使用更加安全安全降钙素减少骨吸收的机理降钙素减少骨吸收的机理 干细胞破骨细胞前体破骨细胞单核细胞吞噬细胞通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收降钙素减少骨吸收的机理干细49体外实验显示：体外实验显示：降钙素可以刺激成骨细胞增殖降钙素可以刺激成骨细胞增殖碱性磷酸酶水平升高，成骨细胞活性碱性磷酸酶水平升高，成骨细胞活性提高提高降钙素对骨形成的作用降钙素对骨形成的作用体外实验显示：降钙素对骨形成的作用50降钙素的镇痛作用机理降钙素的镇痛作用机理作用于中枢神经抑制骨吸收减少骨溶解降钙素降钙素抑制炎症组织生成前列腺素？调节神经细胞内钙离子浓度？升高-内啡肽降钙素的镇痛作用机理作用于抑制骨吸收减少骨溶解降钙素抑制炎症513、降钙素（CT）疗疗效效：能能增增加加骨骨质质疏疏松松症症患患者者腰腰椎椎和和髋髋部部的的骨骨密密度；能明显缓解骨痛。度；能明显缓解骨痛。用用法法：鲑鲑鱼鱼降降钙钙素素鼻鼻喷喷剂剂120IU/120IU/日日；注注射射剂剂50IU/50IU/次次，皮皮下下或或肌肌肉肉注注射射，根根据据病病情情每每周周2-72-7次次。鳗鳗鱼鱼降钙素降钙素20IU/20IU/周，肌肉注射。周，肌肉注射。注注意意事事项项：少少数数患患者者可可有有面面部部潮潮红红、恶恶心心等等不不良良反应，偶有过敏现象（过敏试验）。反应，偶有过敏现象（过敏试验）。两种制剂：鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素类似物。两种制剂：鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素类似物。适应症：治疗绝经后骨质疏松症。适应症：治疗绝经后骨质疏松症。3、降钙素（CT）疗效：能增加骨质疏松症患者腰椎和髋部的骨密524、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)特特点点：选选择择性性地地作作用用于于雌雌激激素素靶靶器器官官，与与不不同同的的雌雌激激素素受受体体结结合合后后，发发生生不不同同的的生生物物效效应应。雷雷洛洛昔昔芬芬在在骨骨骼骼上上与与雌雌激激素素受受体体结结合合，表表现现出出类类雌雌激激素素的的活活性性，抑抑制制骨骨吸吸收收。而而在在乳乳腺腺和和子子宫宫上上，则则表表现现为为抗抗雌雌激激素素的的活性，因而不刺激乳腺和子宫。活性，因而不刺激乳腺和子宫。适应症：适应症：治疗绝经后骨质疏松症。治疗绝经后骨质疏松症。疗疗效效：雷雷洛洛昔昔芬芬可可降降低低骨骨转转化化至至女女性性绝绝经经前前水水平平，阻阻止止骨骨丢丢失失，增增加加骨骨密密度度降降低低发发生生椎椎体体骨骨折折的的风风险险，降降低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发生率。低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发生率。注注意意事事项项：少少数数患患者者服服药药期期间间会会出出现现潮潮热热和和下下肢肢痉痉挛挛症状。潮热症状严重的围绝经期的妇女暂不宜用。症状。潮热症状严重的围绝经期的妇女暂不宜用。4、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)特点：选择性地作53Raloxifene60mg/d减少骨折风险:此此类类药药物物具具有有双双向向性性，保保留留了了雌雌激激素素对对骨骨、心心血血管管的的保保护护作作用用，但但不不引引起起子子宫宫内内膜膜和和乳乳腺腺细细胞增生（抗雌激素活性）从而降低致癌危险。胞增生（抗雌激素活性）从而降低致癌危险。新发生的脊椎骨折新发生的脊椎骨折(68%)68%)多发脊椎骨折多发脊椎骨折(93%)93%)骨量低下妇女脊椎骨折骨量低下妇女脊椎骨折 (47%)47%)曾有严重脊椎骨折者发生非脊椎骨折曾有严重脊椎骨折者发生非脊椎骨折 (47%)47%)Raloxifene60mg/d减少骨折风险:此类药物54Raloxifene骨以外的作用骨以外的作用不增加并降低乳腺癌风险不增加并降低乳腺癌风险尚没有增加心血管事件的证据尚没有增加心血管事件的证据在心血管病高危妇女中减少心血管事件在心血管病高危妇女中减少心血管事件40%40%增加静脉血栓的危险（与增加静脉血栓的危险（与 HRT HRT 和三苯氧胺和三苯氧胺相似），故有静脉栓塞病史及有血栓倾向相似），故有静脉栓塞病史及有血栓倾向者禁用者禁用Raloxifene骨以外的作用不增加并降低乳腺癌风险555、氟化物药理作用与机制药理作用与机制适适量量的的氟氟对对人人体体骨骨骼骼形形成成有有强强大大的的刺刺激激作作用用。氟氟化化物物不不仅仅可可缓缓解解骨骨质质疏疏松松症症的的症症状状，还还可可持持续续增增加加骨骨密密度度，显显著减少椎体骨折的发生率。著减少椎体骨折的发生率。1 1、不不仅仅特特异异性性作作用用于于骨骨源源细细胞胞以以促促进进骨骨合合成成代代谢谢，还还能能作作用用于于骨骨质质细细胞胞和和未未分分化化的的成成骨骨细细胞胞，以以合合成成大大量量的的生生长长因因子子，如如胰胰岛岛样样生生长长因因子子和和转转录录生生长长因因子子-等等促促进骨细胞增殖；进骨细胞增殖；2 2、氟氟可可刺刺激激成成骨骨细细胞胞的的活活性性，加加强强骨骨合合成成，刺刺激激骨骨生生长；长；3 3、氟氟可可与与羟羟磷磷灰灰石石结结晶晶结结合合在在一一起起，稳稳定定骨骨盐盐的的晶晶体体结构，抑制骨吸收。结构，抑制骨吸收。5、氟化物药理作用与机制565、氟化物临床应用：临床应用：适适用用于于各各种种类类型型骨骨质质疏疏松松的的治治疗疗，尤尤其其适适用用于于骨骨矿矿密密度度低低于于骨骨折折阈值、中轴骨骨矿密度丢失明显的患者。阈值、中轴骨骨矿密度丢失明显的患者。在在应应用用氟氟化化物物治治疗疗时时由由于于大大量量快快速速的的新新骨骨形形成成，会会出出现现明明显显的的钙钙缺缺乏乏，必必须须补补充充足足量量的的钙钙和和适适量量的的活活性性维维生生素素D3D3，以以免免发发生生低低血血钙，应力性骨折、骨关节疼痛和继发性甲亢等不良反应。钙，应力性骨折、骨关节疼痛和继发性甲亢等不良反应。注意事项：注意事项：氟氟化化物物对对骨骨的的作作用用与与剂剂量量有有关关，小小剂剂量量可可降降低低骨骨松松质质骨骨折折率率，但但大大剂剂量量使使骨骨形形成成异异常常，反反而而可可增增加加骨骨脆脆性性，尤尤其其是是会会增增加加骨骨皮皮质质骨折。骨折。5、氟化物临床应用：576、甲状旁腺激素（PTH）PTHPTH是是当当前前促促进进骨骨形形成成药药物物的的代代表表性性药药物物：小小剂剂量量的的rhPTH(1-34)rhPTH(1-34)有促进骨形成作用。有促进骨形成作用。适应症：适应症：有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。特特立立帕帕肽肽注注射射液液（法法国国礼礼来来公公司司生生产产的的复复泰泰奥奥）可可显显著著降降低低绝绝经经后后妇妇女女椎椎骨骨和和非非椎椎骨骨骨骨折折风风险险，但但对对降降低低髋髋骨骨骨骨折折风风险险的的效效果果尚尚未未证证实实。也也可可用用于于治治疗疗男男性性性性功功能能减减退退导导致致的的骨骨质质疏松症。疏松症。疗疗效效：临临床床试试验验表表明明rhPTH(1-34)rhPTH(1-34)能能有有效效治治疗疗绝绝经经后后骨骨质质疏疏松症提高骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生的风险。松症提高骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生的风险。用法用法：20ug/d,20ug/d,皮下注射。注射部位应选择大腿或腹部。皮下注射。注射部位应选择大腿或腹部。注注意意事事项项：一一定定要要在在专专业业医医生生指指导导下下应应用用，用用药药期期间间应应监监测测血钙水平，防止高钙血症的发生。治疗时间不宜超过血钙水平，防止高钙血症的发生。治疗时间不宜超过2 2年。年。6、甲状旁腺激素（PTH）PTH是当前促进骨形成药物的58促进骨形成促进骨形成7 7、锶盐、锶盐-雷尼酸锶雷尼酸锶 抑制骨吸收抑制骨吸收 双通道双通道-双靶点的抗骨质疏松药物双靶点的抗骨质疏松药物适应症：适应症：治疗绝经后骨质疏松症以降低椎治疗绝经后骨质疏松症以降低椎 体和髋部骨折的危险性。体和髋部骨折的危险性。注意：注意：静脉血栓患者慎用静脉血栓患者慎用促进骨形成7、锶盐-雷尼酸锶抑制骨吸收双通道-598、其它维生素维生素K2K2（四烯甲萘醌）（四烯甲萘醌）动动物物试试验验和和临临床床试试验验显显示示可可以以促促进进骨骨形形成成，并并有有一一定抑制骨吸收的作用。定抑制骨吸收的作用。植物雌激素植物雌激素 尚尚无无有有力力的的临临床床证证据据表表明明目目前前植植物物雌雌激激素素制制剂剂对对提提高骨密度、降低骨折风险等有明确疗效。高骨密度、降低骨折风险等有明确疗效。中药中药中中药药关关于于改改善善骨骨密密度度、降降低低骨骨折折风风险险大大型型临临床床研研究究尚缺乏，长期疗效和安全性需进一步研究。尚缺乏，长期疗效和安全性需进一步研究。8、其它维生素K2（四烯甲萘醌）60常用治疗药物介绍常用治疗药物介绍钙剂钙剂维生素维生素D D降钙素降钙素双膦酸盐双膦酸盐雌激素雌激素选择性雌选择性雌激素受体激素受体调节剂调节剂甲状旁腺激素甲状旁腺激素锶盐类锶盐类中草药制剂中草药制剂常用治疗药物介绍钙剂维生素D降钙素双膦酸盐雌激素选择性雌激素61Thanks for Your Attention!谢谢 谢谢 ！ThanksforYourAttention!谢62