中试放大课件

第五章第五章 中试放大中试放大与生产工艺规程与生产工艺规程Chapter5Scale-upsandmanufacturetechnologicalrules2013,4,1618第五章中试放大与生产工艺规程Chapter5Scal1PilotscaleExperimentApparatusPilotscaleExperimentApparatu2Maincontents第一节第一节中试放大的研究内容中试放大的研究内容第二节第二节物料衡算物料衡算第三节第三节生产工艺规程生产工艺规程Maincontents第一节中试放大的研究内容3第一节第一节中试放大的研究内容中试放大的研究内容一、一、中试放大的概念中试放大的概念二、中试放大的重要性二、中试放大的重要性三、三、中试放大的前提条件中试放大的前提条件四、中试放大的基本方法四、中试放大的基本方法五、中试放大的研究内容五、中试放大的研究内容六、六、中试放大的研究中试放大的研究第一节中试放大的研究内容一、中试放大的概念4一、一、中试放大的概念中试放大的概念 由原料到成品之间的各个相互连接的单由原料到成品之间的各个相互连接的单元操作过程及其质量监控是元操作过程及其质量监控是生产工艺过程生产工艺过程，一个产品由若干个车间线完成生产。由具有一个产品由若干个车间线完成生产。由具有直接关系的单元操作的次序、条件组成了直接关系的单元操作的次序、条件组成了工工艺过程艺过程，辅助过程辅助过程包括动力供应、原料供应、包括动力供应、原料供应、包装、储运、三废处理等。包装、储运、三废处理等。将实验室和中试车间试验取得的研究结将实验室和中试车间试验取得的研究结果应用到大规模工业生产中的过程就是放大。果应用到大规模工业生产中的过程就是放大。一、中试放大的概念由原料到成品之间的各个相互51、什么叫中试放大、什么叫中试放大（Scale up）中试放大是确定药物生产工艺的中试放大是确定药物生产工艺的最后最后一个环节一个环节，即把实验室中所选择和确定的，即把实验室中所选择和确定的工艺路线和工艺条件进行工艺路线和工艺条件进行工业化生产的考工业化生产的考察察，为生产车间的设计、施工安装，为生产车间的设计、施工安装，“三三废废”防治，制定产品质量和防治，制定产品质量和工艺操作规程工艺操作规程及中间体控制方法等及中间体控制方法等提供数据方法和资料提供数据方法和资料。1、什么叫中试放大（Scaleup）中试放大是确定药物6Scale up工艺放大工艺放大实验室实验室中试工厂中试工厂（车间）（车间）生产车间生产车间Scaleup工艺放大实验室中试工厂生产车间71）实验室小试）实验室小试在实验室规模的条件下进行，研究化学或在实验室规模的条件下进行，研究化学或生物合成反应步骤及其规律，考查工艺参生物合成反应步骤及其规律，考查工艺参数、设备与原料，转化率，收率，成本估数、设备与原料，转化率，收率，成本估算等。目的是为中试做技术准备。要求收算等。目的是为中试做技术准备。要求收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、半成品、中间品、原料等建立相应的品、半成品、中间品、原料等建立相应的分析方法。分析方法。1）实验室小试在实验室规模的条件下进行，研究化学或生物合成反82）中试放大）中试放大把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，放大放大50100倍的中等规模，进行工艺试倍的中等规模，进行工艺试验，工业化生产考查、优化，包括产品质验，工业化生产考查、优化，包括产品质量、经济效益、劳动强度等，确定最佳操量、经济效益、劳动强度等，确定最佳操作条件。目的是为车间设计、施工安装、作条件。目的是为车间设计、施工安装、中间质控，制定质量要求与规程提供数据中间质控，制定质量要求与规程提供数据和资料。和资料。2）中试放大把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，放大5093）制定生产工艺）制定生产工艺 在大型设备和车间投入生产，试制若在大型设备和车间投入生产，试制若干批号后，制定出生产工艺规程。干批号后，制定出生产工艺规程。生产工艺规程生产工艺规程3）制定生产工艺在大型设备和车间投入生产，试制若10二、中试放大的重要性二、中试放大的重要性一般要经过一个将小型试验放大一般要经过一个将小型试验放大50100倍倍的中试放大，以便进一步考察研究在一定的中试放大，以便进一步考察研究在一定规模的装置设备中各步化学反应条件变化规模的装置设备中各步化学反应条件变化的规律，以解决小型实验所不能解决或未的规律，以解决小型实验所不能解决或未发现的问题。发现的问题。为什么要经过中试放大阶段为什么要经过中试放大阶段?Answershouldbefromreasonsandaims!二、中试放大的重要性一般要经过一个将小型试验放大50111.Reasons1直接将实验室条件下直接将实验室条件下(玻璃仪器玻璃仪器)获得的最获得的最佳工艺条件原封不动的搬到工业生产中去，佳工艺条件原封不动的搬到工业生产中去，很可能会出现许多料想不到的结果：很可能会出现许多料想不到的结果：2如质量不合格，收率低，甚至可能什么东如质量不合格，收率低，甚至可能什么东西都不出。西都不出。因此，当药物工艺实验的实验室阶段完成因此，当药物工艺实验的实验室阶段完成以后，以后，也就是合成工艺路线及基本条件确也就是合成工艺路线及基本条件确定后，有必要通过一个中间试验阶段即中定后，有必要通过一个中间试验阶段即中试来解决小试存在的缺陷。试来解决小试存在的缺陷。1.Reasons1直接将实验室条件下(玻璃仪器)获得的12原料药和中间体的制备的一般步骤原料药和中间体的制备的一般步骤研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。但由于人力，物力和资金于工业化生产。但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。所忽视。按照原料药的制备应原料药的研发规律，按照原料药的制备应原料药的研发规律，一般步骤：一般步骤：文献查阅小试探索文献查阅小试探索中试研究中试研究工业化工业化生产。生产。Bridge原料药和中间体的制备的一般步骤研究机构一般侧重于小试研究，企132.Aim验证，复审和完善工作验证，复审和完善工作研研究究实实验验室室工工艺艺所所研研究究确确定定的的合合成成工工艺艺路路线线，是是否否成成熟熟、合合理理，主主要要经经济济技技术术指标是否接近生产要求；指标是否接近生产要求；研研究究选选定定的的工工业业化化生生产产设设备备结结构构、材材质、安装和车间布置等质、安装和车间布置等;进进一一步步研研究究在在一一定定规规模模的的装装置置设设备备中中各各步步化化学学反反应应条条件件变变化化的的规规律律，解解决决小小试试所不能解决或未发现的问题。所不能解决或未发现的问题。2.Aim验证，复审和完善工作14Aim-2为大生产做好准备为大生产做好准备研研究究选选定定的的工工业业化化生生产产设设备备结结构构，材材质质，安安装装和和车车间间布布置置等等，为为正正式式生生产产提提供供数数据据和最佳物料量和物料消耗。和最佳物料量和物料消耗。说说明明化化学学反反应应本本质质不不会会因因小小试试、中中试试、大大生生产产的的不不同同而而改改变变，但但各各步步化化学学反反应应的的最最佳佳工工艺艺条条件件则则随随试试验验规规模模和和设设备备等外部条件的不同而又可能改变。等外部条件的不同而又可能改变。Aim-2为大生产做好准备15Summaryandsupplementary面向技术相关环节面向技术相关环节:中试要证明各个化学单元反应的工艺条件和中试要证明各个化学单元反应的工艺条件和操作过程，在使用规定的原材料的情况下，在模操作过程，在使用规定的原材料的情况下，在模型设备上能生产出预定质量指标的产品，且具有型设备上能生产出预定质量指标的产品，且具有良好的重现性和可靠性。良好的重现性和可靠性。面向市场与各部门面向市场与各部门:产品的产品的原材料原材料单耗等经济技术指标能为市场单耗等经济技术指标能为市场接受；接受；三废处理三废处理方案和措施的制订能为环保部门方案和措施的制订能为环保部门所接受；所接受；安全安全，防火，防爆等措施能为消防，公，防火，防爆等措施能为消防，公安部门所接受；提供的安部门所接受；提供的劳动安全劳动安全防护措施能为卫防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。生职业病防治部门所接受。Summaryandsupplementary面向技术相16三、中试放大的前提条件三、中试放大的前提条件实验进行到什么阶段才进行中试呢？简单地说，实验进行到什么阶段才进行中试呢？简单地说，中试是小试工艺和设备的结合问题。所以进行中中试是小试工艺和设备的结合问题。所以进行中试至少要具备下列的条件：试至少要具备下列的条件：1、小试收率稳定，产品质量可靠。、小试收率稳定，产品质量可靠。2、造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分、造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。析检验方法已确定。3、某些、某些设备设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般并有所需的一般设备设备。4、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。法。5、已提出原材料的规格和单耗数量。、已提出原材料的规格和单耗数量。6、已提出安全生产的要求。、已提出安全生产的要求。三、中试放大的前提条件实验进行到什么阶段才进行中试呢？简单地17三、中试放大的前提条件三、中试放大的前提条件-11.小试合成路线已确定，小试工艺已成小试合成路线已确定，小试工艺已成熟，产品收率稳定且质量可靠。成熟熟，产品收率稳定且质量可靠。成熟的小试工艺应具备的条件是：的小试工艺应具备的条件是：合成路线确定；合成路线确定；操作步骤明晰；操作步骤明晰；反应条件确定；反应条件确定；提纯方法可靠等。提纯方法可靠等。三、中试放大的前提条件-11.小试合成路线已确定，小试工艺已18三、中试放大的前提条件三、中试放大的前提条件-22.小试工艺的考察已完成。已取得小试小试工艺的考察已完成。已取得小试工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行了了35批小试稳定性试验说明该小试工批小试稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。艺稳定可行。2-1)对成品的精制，结晶，分离和干燥的对成品的精制，结晶，分离和干燥的方法及要求已确定。方法及要求已确定。2-2)建立了质量标准和检测分析方法已成建立了质量标准和检测分析方法已成熟确定。包括最终产品，中间体和原材料熟确定。包括最终产品，中间体和原材料的检测分析方法。的检测分析方法。三、中试放大的前提条件-22.小试工艺的考察已完成。已取得19四、中试放大的基本方法四、中试放大的基本方法中试中试放大放大经验经验放大放大相似相似放大放大数学模数学模拟放大拟放大微型中微型中间装置间装置四、中试放大的基本方法中试经验相似数学模微型中20经验放大法经验放大法根据已有操作经验根据已有操作经验所建立的一些简单所建立的一些简单粗放的半定性半定粗放的半定性半定量的量的规律规律，通过摸，通过摸索反应器特征，实索反应器特征，实现逐级放大。现逐级放大。它是目前研究中采它是目前研究中采用的基本方法用的基本方法。实验室装置实验室装置中试小型中间装置中试小型中间装置中试放大中型装置中试放大中型装置车间大型装置车间大型装置经验放大法根据已有操作经验所建立的一些简单粗放的21Principle:空时得率相等空时得率相等经验放大是基于空时得率相等的原则，经验放大是基于空时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时间、单位即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量体积反应器所生产的产品量(或处理的原料或处理的原料量量)是相同的。是相同的。通过物料平衡，求出为完成规定的生产任通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得率的务所需处理的原料量后，得到空时得率的经验数据，即可求得放大反应所需反应器经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。的容积。Principle:空时得率相等经验放大是基于空时得率相等22经验放大的原则经验放大的原则1、几何相似放大。按反应器各部件的几何、几何相似放大。按反应器各部件的几何尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应器体积的倍数。当体积放大器体积的倍数。当体积放大10倍时，反应倍时，反应器的高度和直径均放大倍。器的高度和直径均放大倍。2、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学反应器的放大准则。反应器的放大准则。3、恒定体积氧传质系数放大。、恒定体积氧传质系数放大。4、恒定空气线速度放大。、恒定空气线速度放大。5、恒定体积的空气流量放大。、恒定体积的空气流量放大。6、恒定搅拌器叶尖速度放大。、恒定搅拌器叶尖速度放大。7、恒定混合时间放大。、恒定混合时间放大。经验放大的原则1、几何相似放大。按反应器各部件的几何尺寸比例23经验放大法的前提条件经验放大法的前提条件经验放大法的前提：经验放大法的前提：放大的反应装置必须与提供经验数据的放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。装置保持完全相同的操作条件。经验放大法的前提条件经验放大法的前提：24经验放大法的适用情况经验放大法的适用情况经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。不宜过大。由于化学合成药物生产中化学反应复杂，由于化学合成药物生产中化学反应复杂，原料与中间体种类繁多，化学动力学方面原料与中间体种类繁多，化学动力学方面的研究往往又不够充分，因此难于从理论的研究往往又不够充分，因此难于从理论上精确地对反应器进行计算。反应器的放上精确地对反应器进行计算。反应器的放大问题还没有解决，主要采用经验放大。大问题还没有解决，主要采用经验放大。经验放大法的适用情况经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等25相似放大法相似放大法据相似理论，保持无因次准数（相似准数）据相似理论，保持无因次准数（相似准数）相等的原则进行放大。相等的原则进行放大。基于对过程的了解，确定影响因素，用因基于对过程的了解，确定影响因素，用因次分析求得相似准数，根据相似理论的第次分析求得相似准数，根据相似理论的第一定律，系统相似时同一相似准数的数值一定律，系统相似时同一相似准数的数值相同，计算后，进行放大。相同，计算后，进行放大。相似放大法据相似理论，保持无因次准数（相似准数）相等的原26相似模拟放大的使用情况相似模拟放大的使用情况已成功应用于各种物理过程，但化学反应已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和生化反应有一定困难。过程和生化反应有一定困难。在反应器中，反应与流体流动、传热及传在反应器中，反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相似、质过程交织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传质相似相反流体力学相似、传热相似、传质相似相反应相似是不可能的。应相似是不可能的。相似模拟放大的使用情况已成功应用于各种物理过程，但化学反应过27局限性局限性应用相似理论进行放大只适用于物理过程应用相似理论进行放大只适用于物理过程的放大。的放大。Forexamples:Recrystallization,distillation,workups,etc,局限性应用相似理论进行放大只适用于物理过程的放大。28数学模拟放大法数学模拟放大法数学模拟放大是用数学方程式表述实际过数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果，然后计算机模拟研究、设程和实验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。计，放大。应用电子计算机技术进行放大，未来的发应用电子计算机技术进行放大，未来的发展方向。展方向。CASU;ComputerAidedTechnologyResearch数学模拟放大法数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实29建立数学模型的方法建立数学模型的方法数学模型数学模型导师型导师型无导师型无导师型混合型混合型影响反应的因素复杂，不可能用数学影响反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、定量描述过程的真实情况。方程全面、定量描述过程的真实情况。建立数学模型的方法数学模型导师型无导师型混合型影响反应的因素30数学模型的建立数学模型的建立合理简化过程，提出合理简化过程，提出物理模型物理模型模拟实际过程。模拟实际过程。对物理模型进行数学描述，得到对物理模型进行数学描述，得到数学模型数学模型。用计算机研究数学模型用计算机研究数学模型各参数变化各参数变化对过程的对过程的影响。影响。数学模拟放大法以过程数学模拟放大法以过程参数间的定量关系参数间的定量关系为为基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。数学模型的建立合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。31数学模拟的前提和发展方向数学模拟的前提和发展方向数学模拟进行工程放大，主要取决于预测数学模拟进行工程放大，主要取决于预测大设备的行为的数学模型的可靠性。大设备的行为的数学模型的可靠性。比较分析模型计算结果与中试放大或生产比较分析模型计算结果与中试放大或生产设备的数据，对模型进行修正，可提高数设备的数据，对模型进行修正，可提高数学模型的可靠性。学模型的可靠性。精确模拟需要大量基础研究工作，过程参精确模拟需要大量基础研究工作，过程参数的定量关系等，因此在实际应用有效的数的定量关系等，因此在实际应用有效的事例并不多见，但代表着放大的发展方向事例并不多见，但代表着放大的发展方向。数学模拟的前提和发展方向数学模拟进行工程放大，主要取决于预测32微型中间装置微型中间装置用微型装置代替大型中间装置，为工业化用微型装置代替大型中间装置，为工业化生产提供精确的设计数据，生产提供精确的设计数据，优点优点:费用省、建设快。费用省、建设快。一般不作全流程的中试放大一般不作全流程的中试放大(中间试验中间试验)，而只做流程中某一而只做流程中某一关键环节关键环节的中间试验，的中间试验，这种方法发展比较快。这种方法发展比较快。微型中间装置用微型装置代替大型中间装置，为工业化生产提33中试放大课件34五、中试放大的研究内容五、中试放大的研究内容中试放大的内容是研究在一定规模设备中中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操作参数和条件的变化规律，验证实验的操作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，解决在实验室阶段室工艺路线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。未能解决或尚未发现的问题。1、验证工艺路线，修正工艺过程，确定生、验证工艺路线，修正工艺过程，确定生产工艺流程。产工艺流程。2、工艺条件限度实验与过程优化控制。、工艺条件限度实验与过程优化控制。3、原辅料和中间体质量控制。、原辅料和中间体质量控制。五、中试放大的研究内容中试放大的内容是研究在一定规模设备中的35五、中试放大研究的详细内容五、中试放大研究的详细内容1.生产工艺路线的复审生产工艺路线的复审2.设备材质及型式的选择设备材质及型式的选择3.搅拌型式及搅拌速度的考察搅拌型式及搅拌速度的考察4.反应条件的进一步研究反应条件的进一步研究5.工艺流程和操作方法的确定工艺流程和操作方法的确定6.安全生产与安全生产与“三废三废”防治措施的研究防治措施的研究7.原辅材料和中间体的质量监控原辅材料和中间体的质量监控8.消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期的计算消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期的计算五、中试放大研究的详细内容1.生产工艺路线的复审361.生产工艺路线的复审生产工艺路线的复审一一般般情情况况，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本确定。在中试放大阶段，只只是是确定具体工艺操作和条件以适应工业化生产。确定具体工艺操作和条件以适应工业化生产。特特殊殊情情况况：小试确定的工艺路线和以及选定的工艺过程，在中试阶段，出现了难以克服的重大问题，就需要复审或修修正正实验室工艺路线及其工艺过程，甚至需要重新选择路线需要重新选择路线，再按新路线放大。如法莫替丁第三步中间体法莫替丁第三步中间体（固化反应）的合成1.生产工艺路线的复审一般情况，单元反应的方法和生37Example-1PreparationandpurificationofchlormethineEthanolassolventEtOH+DichloromethaneExample-1Preparationandpurif38Example-2PreparationofparacetaolElectrolysisofnitrobenzeneCatalizedhydrogenationExample-2Preparationofparace392.设备材质及型式的选择设备材质及型式的选择开始中试放大时应考虑所需的各种设备的材质和型开始中试放大时应考虑所需的各种设备的材质和型式，并考查是否合适；式，并考查是否合适；尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。Forexample:DMSO:Watercontent90%!Page150Synthesisofintermediatesof44氟罗沙星合成第氟罗沙星合成第4步中间体的制备步中间体的制备先将无水氯化锌投入硼酸、醋酐中先将无水氯化锌投入硼酸、醋酐中，反应为剧烈放热反应，经试验反应为剧烈放热反应，经试验搅拌转搅拌转速应控制在速应控制在15转转/分左分左右，否则易发生右，否则易发生冲料、溢料现象。此反应半小时后，冲料、溢料现象。此反应半小时后，在经过沸腾下回流反应在经过沸腾下回流反应1.5小时。小时。氟罗沙星合成第4步中间体的制备先将无水氯化锌投入硼酸、醋酐中45氟罗沙星合成中第氟罗沙星合成中第4步中间体的制备步中间体的制备反反应应液液降降温温，投投入入中中间间体体N-氟氟乙乙基基酯酯，进进行行回回流流反反应应5小小时时，此此反反应应搅搅拌拌转转速速应应控控制制在在60转转/分分左左右右，无无论论快快或或慢慢都都会会对对反反应应产产生生不不利利影影响响，造造成成收收率率低低，反应不完全等。反应不完全等。氟罗沙星合成中第4步中间体的制备反应液降温，投入中间体464.反应条件的进一步研究反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大的要求。应该就其定能符合中试放大的要求。应该就其中中主要影响因素主要影响因素，如热反应中的加料，如热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更适合的反应条件。律，以得到更适合的反应条件。4.反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一47主要影响因素主要影响因素主要影主要影响因素响因素放热反应放热反应的加料速度的加料速度搅拌效率搅拌效率反应罐的反应罐的传热面积传热面积与传热系数与传热系数制冷剂制冷剂反应条件的选择可以用正交实验来选定。反应条件的选择可以用正交实验来选定。主要影响因素主要影放热反应搅拌效率反应罐的制冷剂反应条件的选48Example:SynthesisofSulfamethoxydiazineOldConditions:temperature=140,Pressure=106Pa;MeONa=20%Improvedconditions:T=140,P=1atm甲氧基乙醛缩二酯Example:SynthesisofSulfa495.工艺流程和操作方法的确定工艺流程和操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料量的增在中试放大阶段由于处理物料量的增加，因而有必要考虑加，因而有必要考虑反应与后处理的反应与后处理的操作方法操作方法如何如何适应工业化生产的要求适应工业化生产的要求;特别要注意缩短工序，简化操作特别要注意缩短工序，简化操作;研究采用新技术、新工艺、新设备，研究采用新技术、新工艺、新设备，以减轻劳动强度提高劳动生产率以减轻劳动强度提高劳动生产率;5.工艺流程和操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料量的50确定最终工艺流程和操作方法确定最终工艺流程和操作方法具体内容具体内容加料方法加料方法物料输送物料输送分离分离自动加料自动加料管线输送管线输送缩短工序缩短工序简化操作简化操作最后通过中试放大最后通过中试放大确定生产确定生产工艺和生产操作方法。工艺和生产操作方法。越简单越好，越明确越好。越简单越好，越明确越好。确定最终工艺流程和操作方法具体内容加料方法物料输送分离自动加51Example小试小试:o-Vinalin+water+18%NaOHandMe2SO4wereaddedalternatively,withcomplexwork-ups,Yield=83%中试中试:o-Vinalin+water+1Me2SO4+PTC,then40%NaOHwasaddeddropwisely,yield=90%.Example小试:o-Vinalin+water526.安全生产与安全生产与“三废三废”防治措施研防治措施研究究小小试试时时：物物料料少少，对对安安全全及及“三三废废”问问题题;可以有时时也只能提出设想可以有时时也只能提出设想中中试试时时：物物料料数数量量增增大大，安安全全及及“三三废废”问问题题就就显显现现出出来来,因因此此，在在这这个个阶阶段段，对对易易燃燃、易易爆爆和和有有毒毒物物质质的的安安全全生生产产与与劳劳动动保保护护问问题题进进行行研研究究，提提出出妥妥善善的的安安全技术措施。全技术措施。如如:法莫替丁的第一步合成反应。法莫替丁的第一步合成反应。6.安全生产与“三废”防治措施研究小试时：物料少，对537.原辅材料和中间体的质量监控原辅材料和中间体的质量监控1）原辅材料、中间）原辅材料、中间体的物理性质和化体的物理性质和化工常数的测定工常数的测定为解决生产工艺和为解决生产工艺和安全措施中的问题；安全措施中的问题；须测定某些物料的须测定某些物料的性质性质和和化工常数化工常数如比热、粘度、爆如比热、粘度、爆炸极限等。炸极限等。2）原辅材料、中间）原辅材料、中间体质量标准的制订体质量标准的制订原辅材料、中原辅材料、中间体质量标准在小间体质量标准在小试未制订或已制订试未制订或已制订但不完善时，应依但不完善时，应依据中试放大阶段的据中试放大阶段的实践经验进行修改实践经验进行修改或制订。或制订。7.原辅材料和中间体的质量监控1）原辅材料、中间体的物理548.消耗定额、原料成本、操作工时、消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期的计算生产周期的计算生生产产周周期期：从从合合成成的的第第一一步步开开始始，到到最最后后一一步步反反应应得得成成品品为为止止，即即生生产产一一个个批批号号产产品品所所需需要要的的时时间间总总和，以天数计。和，以天数计。消耗定额：生产消耗定额：生产1kg成品所消耗各种原材物料的公斤数成品所消耗各种原材物料的公斤数 =成品成品/物料总和物料总和(kg/kg)。原料成本：生产原料成本：生产1kg成品所消耗各种原材物料价值总和成品所消耗各种原材物料价值总和 =物料价值总和物料价值总和/成品成品(元元/kg)。操作工时：每一操作工序从开始至终了的实际作业操作工时：每一操作工序从开始至终了的实际作业时间，以小时计时间，以小时计。8.消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期的计算生产周期：55Scale-upproceduresofrawmaterialsandintermediates5.Formalexperimentincludingthefollowing:1)Verifyingtherouting,stabilizingtheyields.2)Verifyingthepracticeinthelabresearch.3)Establishingthepurificationmethods.4)Verifyingtherecyclingmethodofsolvent.5)Verifyingspecialindustrialprocess.6)Lookingheateffectofeachstepsindetail.。7)Establishmentofsafetyprocedures.8)Preparingtheintermediatesandproductsformorethan35batches,accumulatingthedata,enrichthedataforthescale-ups.Scale-upproceduresofrawmat56中试放大课件57第二节第二节物料衡算物料衡算目的：目的：摸清生成的气体、液体、固体混合物摸清生成的气体、液体、固体混合物中各种化学组分的定性、定量分析工作。中各种化学组分的定性、定量分析工作。了解物料消耗定额，挖掘潜力；了解物料消耗定额，挖掘潜力；提高收率，使收率达到最大值；提高收率，使收率达到最大值；平衡设备生产能力；平衡设备生产能力；为为副副产产物物的的回回收收与与综综合合利利用用、“三三废废”防治提供依据。防治提供依据。据此，可采取有效措施，进一步改进生产据此，可采取有效措施，进一步改进生产工艺，提高产品的质量和收率。工艺，提高产品的质量和收率。第二节物料衡算目的：摸清生成的气体、液体、固体混合物58一、物料衡算的理论基础一、物料衡算的理论基础1.物料衡算的理论基础物料衡算的理论基础-质量守恒定律质量守恒定律Lawofconservationofmass基本关系式为：基本关系式为：反应前的物料总和反应前的物料总和=反应生成的目的物反应生成的目的物+其它产物的重量其它产物的重量一、物料衡算的理论基础1.物料衡算的理论基础592.物料衡算的两种情况物料衡算的两种情况1）一一种种是是-对对已已有有的的生生产产设设备备和和装装置置，利利用用实实际际测测定定的的数数据据，计计算算出出另另一一些些不不能能直直接接测测定定的的物物料料量量，利利用用计计算算结结果果，可可对对生生产产情情况况进进行行分分析析，做出判断，提出改进措施。做出判断，提出改进措施。2）另另一一种种是是-为为了了设设计计一一种种新新的的设设备备和和装装置置，根根据据设设计计任任务务，先先作作物物料料衡衡算算，求求出出各各个个主主要要设设备备的的进进出出物物料料量量，然然后后再再作作能能量量衡衡算算，求求出出设设备备或或过过程程的的热热负负荷荷，从从而而确确定定设设备备尺尺寸寸及及整整个个工工艺艺流程。流程。2.物料衡算的两种情况1）一种是-对已有的生产60二、确定物料衡算的计算基准及二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间每年设备操作时间1.物料计算的物料计算的通常通常基准：基准：1)以每批操作为基准，适于间歇操作，以每批操作为基准，适于间歇操作，2)以单位时间为基准，适于连续操作，以单位时间为基准，适于连续操作，3)以每以每kg产品为基础，确定原辅材料的产品为基础，确定原辅材料的消耗定额。消耗定额。二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间1.61一一般般每每年年设设备备正正常常开开工工生生产产天天数数以以330天天计算，其余为检修时间；计算，其余为检修时间；对对于于工工艺艺技技术术不不成成熟熟或或腐腐蚀蚀性性大大的的车车间间一一般采用般采用300天或更少时间；天或更少时间；连连续续操操作作设设备备可可以以按按每每年年70008000小小时计算；时计算；特殊情况特殊情况:具体问题具体问题具体分析具体分析2.每年设备操作时间每年设备操作时间一般每年设备正常开工生产天数以330天计算，其余为检修62三、收集有关计算数据三、收集有关计算数据，1.计算数据以及相关概念计算数据以及相关概念反反应应物物配配料料比比，原原辅辅材材料料、半半成成品品、成成品品及及副副产产品品的的浓浓度度、纯纯度度和和组组成成，车车间间总总产产率率，阶阶段段产率，转化率，收率等。产率，转化率，收率等。概概念念转化率转化率收率收率选择性选择性车间总收率车间总收率三、收集有关计算数据，1.计算数据以及相关概念概念转化63（1）转化率）转化率以以XA表示转化率表示转化率100%投入反应投入反应A组分的量组分的量反应消耗反应消耗A组分的量组分的量XA=（1）转化率以XA表示转化率100%投入反应A组分的量反应64（2）收率）收率 以百分率表示，用符号以百分率表示，用符号Y表示表示100%按某一主要原料计按某一主要原料计算的理论算的理论产物实际得量产物实际得量Y=100%原料投入量原料投入量产物所得量折算成原料量产物所得量折算成原料量Y=（2）收率100%按某一主要原料计产物实际得量Y=1065（4）车间总收率）车间总收率Y=Y1Y2Y3（3）选择性）选择性100%反应掉的原料量反应掉的原料量主产物生成量折算成原料主产物生成量折算成原料量量=各种主、副产物中，主产物所占分率或百分率各种主、副产物中，主产物所占分率或百分率 可用符号可用符号表示表示Y=X（4）车间总收率（3）选择性100%反应掉的原料量主产物生663.物料计算步骤物料计算步骤收集和计算所必需的基本数据收集和计算所必需的基本数据列出化学反应方程式，包括主、副反应，流程图列出化学反应方程式，包括主、副反应，流程图选择物料计算的基准选择物料计算的基准进行物料衡算进行物料衡算列出物料衡算表列出物料衡算表：包括包括输入与输出物料平衡表输入与输出物料平衡表“三废三废”排量表；排量表；计算原副料消耗定额计算原副料消耗定额3.物料计算步骤收集和计算所必需的基本数据67中试放大课件68一、一、生产工艺规程定义和作用生产工艺规程定义和作用-把把生生产产工工艺艺过过程程的的各各项项内内容容归归纳纳成文件形式，即称为生产工艺规程。成文件形式，即称为生产工艺规程。工工艺艺规规程程是是技技术术管管理理工工作作的的基基础础，是是指指导导生生产产的的重重要要文文件件，是是企企业业内内部部各各有有关关部部门门遵遵循循的的技技术术准准则则，是是组组织织生生产产的的主主要要依依据，更是企业的核心机密。据，更是企业的核心机密。1、什么是生产工艺规程？、什么是生产工艺规程？第三节第三节生产工艺规程生产工艺规程一、生产工艺规程定义和作用-把生产工艺过程691）生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件）生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件2）生产工艺规程也是生产准备工作的依据）生产工艺规程也是生产准备工作的依据3）生生产产工工艺艺规规程程又又是是新新建建和和扩扩建建生生产产车车间间或或工工厂的基本技术文件厂的基本技术文件 为了加强以质量为中心的技术管理，为了加强以质量为中心的技术管理，必须认真编制各个产品的生产工艺规程。必须认真编制各个产品的生产工艺规程。2.为什么要制订生产工艺规程为什么要制订生产工艺规程1）生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件70二、制定生产工艺规程的原始资料二、制定生产工艺规程的原始资料和内容和内容1.产品概述产品概述2.原辅料和包装材料质量标准及规格原辅料和包装材料质量标准及规格3.化学反应过程及生产工艺、设备流程图化学反应过程及生产工艺、设备流程图4.工艺过程工艺过程5.中间体和半成品的质量标准和检验方法中间体和半成品的质量标准和检验方法6.技术安全与防火、防暴技术安全与防火、防暴7.资源综合利用和资源综合利用和“三废三废”处理处理二、制定生产工艺规程的原始资料和内容1.产品概述71生产工艺规程的原始资料和内容生产工艺规程的原始资料和内容8.操作工时与生产周期操作工时与生产周期9.劳动组织与岗位定员劳动组织与岗位定员10.设备一览表及主要设备生产能力设备一览表及主要设备生产能力11.原材料能源消耗定额和生产技术经济指标原材料能源消耗定额和生产技术经济指标12.物料平衡物料平衡13.附录附录(有关常数及计算公式等有关常数及计算公式等)生产工艺规程的原始资料和内容8.操作工时与生产周期721.工艺规程的制订及其执行的严肃性工艺规程的制订及其执行的严肃性对对于于新新产产品品的的生生产产，一一般般先先制制订订临临时时工工艺艺规规程程，经经过过试试车车阶阶段段的的调调整整及及生生产产稳稳定定后后再再制制订订正正式式的的工工艺规程。艺规程。制制订订好好的的工工艺艺规规程程应应严严格格执执行行，不不经经批批准准，不得擅自修改。不得擅自修改。因为工艺规程是药物生产技术和实践经验的总结因为工艺规程是药物生产技术和实践经验的总结按按规规定定执执行行工工艺艺规规程程可可保保证证安安全全生生产产，可可得得到到规规定定的技术经济指标和合乎质量标准的产品。的技术经济指标和合乎质量标准的产品。四、工艺规程的制订与修改四、工艺规程的制订与修改1.工艺规程的制订及其执行的严肃性四、工艺规程的制订与修改732.工艺规程应定期修改工艺规程应定期修改因因为为技技术术是是不不断断发发展展的的，应应积积极极研研究究采采用用新新工工艺艺、新新技技术术、新新设设备备，不不断断完完善善工艺规程。工艺规程。新新工工艺艺、新新技技术术、新新设设备备的的采采用用也也应应像像新新产产品品的的投投产产一一样样，经经过过一一系系列列的的实实验验，成成熟熟以以后后再再编编写写新新工工艺艺规规程程，以以代代替替旧旧的的工艺规程。工艺规程。实例：实例：VC（1957）2.工艺规程应定期修改因为技术是不断发展的，应积74实例实例1：维生素：维生素C的工艺改进过程的工艺改进过程从从1957到到1989经历了下述过程：经历了下述过程：“液液体体糖糖氧氧化化”、“高高浓浓度度发发酵酵”、“单单酮酮糖糖再再酮酮化化”、“发发酵酵一一勺勺烩烩”、“低低温温水水解解转转化化”以以及及“二二步步发发酵酵工工艺艺”等等一一系系列工艺改革列工艺改革使使抗抗坏坏血血酸酸的的收收率率由由小小试试和和中中试试的的40%，提提高高到到1989年年的的70%以以上上。简简化化了了工工艺艺，降低了生产成本。降低了生产成本。实例1：维生素C的工艺改进过程从1957到1989经历了下75实例实例2：Aspirin:生产工艺流程框图生产工艺流程框图实例2：Aspirin:生产工艺流程框图76Aspirin:生产工艺流程简图生产工艺流程简图Aspirin:生产工艺流程简图77TheEnd！TheEnd！78活性艳红活性艳红X-3B生产工艺流程图生产工艺流程图活性艳红X-3B生产工艺流程图79补充知识：反应器补充知识：反应器Reactors不同反应器在结构和操作方式上具有不同不同反应器在结构和操作方式上具有不同特点。根据反应器结构和操作方式特征，特点。根据反应器结构和操作方式特征，从不同角度进行分类。从不同角度进行分类。1根据反应器的操作方式分类根据反应器的操作方式分类2根据催化剂分类根据催化剂分类3根据流体流动或混合状况分类根据流体流动或混合状况分类4根据反应器结构特征及动力输入方式分根据反应器结构特征及动力输入方式分补充知识：反应器Reactors不同反应器在结构和操作80大型大型反应器反应器大型反应器81EM型均质型均质反应器反应器EM型均质反应器821-5l0双层玻璃双层玻璃反应反应釜釜1-5l0双层玻璃反应釜831根据反应器操作方式分类根据反应器操作方式分类根据反应器操作方式不同，可分为间歇式反应器、根据反应器操作方式不同，可分为间歇式反应器、连续式反应器和半连续式连续式反应器和半连续式(流加式流加式)反应器。反应器。反应器反应器间歇式反应器间歇式反应器连续式反应器连续式反应器流加式反应器流加式反应器操作方式操作方式1根据反应器操作方式分类根据反应器操作方式不同，可分为间84间歇式反应器间歇式反应器反应物料一次性加反应物料一次性加入、一次性卸出，入、一次性卸出，反应器内物系的组反应器内物系的组成仅成仅随时间而变化随时间而变化，属于一种属于一种非稳态过非稳态过程程。间歇式反应器反应物料一次性加入、一次性卸出，反应器内物系的组85Featureandusages1）反应过程中，）反应过程中，CA、xA、反应速率（、反应速率（-rA）是）是时间的函数。随时间变化，是一个不稳定过程；时间的函数。随时间变化，是一个不稳定过程；2）物料在器内混合均匀，釜中任一微元的组成即）物料在器内混合均匀，釜中任一微元的组成即可代表全釜的组成，即空混可代表全釜的组成，即空混=；3）所有物料在反应器中的停留时间是相等的，即）所有物料在反应器中的停留时间是相等的，即返混返混=0；4）操作弹性大，灵活性大，主要用于液相反应；）操作弹性大，灵活性大，主要用于液相反应；5）不易自控，每批产品质量容易不均，占用劳力）不易自控，每批产品质量容易不均，占用劳力多，不易大规模生产。用于多品种、小批量、反多，不易大规模生产。用于多品种、小批量、反应速率较慢的生产过程，如试剂、医药、染料等，应速率较慢的生产过程，如试剂、医药、染料等，可经常进行灭菌操作。可经常进行灭菌操作。间歇式反应器间歇式反应器Featureandusages1）反应过程中，CA、x86连续式反应器连续式反应器反应器主体外有夹反应器主体外有夹套用以加热或冷却套用以加热或冷却器内物料，装有可器内物料，装有可调速的搅拌器，上调速的搅拌器，上端有连续进料口，端有连续进料口，下端有连续出料口。下端有连续出料口。另有测温点和压强另有测温点和压强表等。表等。连续式反应器反应器主体外有夹套用以加热或冷却器内物料，装有可87Featureandusages反应器内任何部位的物系组成均不随时间反应器内任何部位的物系组成均不随时间变化，故属于稳态操作。变化，故属于稳态操作。其特点是原料连续流入反应器，反应产物其特点是原料连续流入反应器，反应产物则连续从反应器流出。则连续从反应器流出。连续操作反应器一般具有产品质量稳定、连续操作反应器一般具有产品质量稳定、生产效率高等优点，适合于大批量生产。生产效率高等优点，适合于大批量生产。连续式反应器连续式反应器Featureandusages反应器内任何部位的物系组88流加式反应器流加式反应器半间歇半连续操作系半间歇半连续操作系指原料与产物只有其指原料与产物只有其中一种为连续输入或中一种为连续输入或输出，而其余则为分输出，而其余则为分批加入或输出的操作，批加入或输出的操作，相应的反应器称为半相应的反应器称为半连续式反应器或连续式反应器或流加流加式反应器式反应器。同时兼有间歇操作和同时兼有间歇操作和连续操作某些特点。连续操作某些特点。流加式反应器半间歇半连续操作系指原料与产物只有其中一种为连续892根据催化剂分类根据催化剂分类催化剂包括一般催化剂和生物催化剂（酶催化剂包括一般催化剂和生物催化剂（酶和细胞），相应地，生物反应器也可以分和细胞），相应地，生物反应器也可以分为酶反应器和细胞反应器。为酶反应器和细胞反应器。生物反应器生物反应器一般反应器一般反应器酶反应器酶反应器催化剂催化剂细胞反应器细胞反应器2根据催化剂分类催化剂包括一般催化剂和生物催化剂（酶和细胞90酶反应器酶反应器酶催化反应与一般的化学反应并无本质的酶催化反应与一般的化学反应并无本质的区别，催化剂本身不会因为反应而增加，区别，催化剂本身不会因为反应而增加，但是酶催化反应的条件更加温和。酶催化但是酶催化反应的条件更加温和。酶催化反应器的结构往往与化学反应器类似，且反应器的结构往往与化学反应器类似，且通常不需要太高的温度和压力。通常不需要太高的温度和压力。游离酶催化常采用搅拌罐反应器，固定化游离酶催化常采用搅拌罐反应器，固定化酶催化除了搅拌罐反应器外，常选择固定酶催化除了搅拌罐反应器外，常选择固定床反应器，近年来，酶膜反应器的应用正床反应器，近年来，酶膜反应器的应用正在日益增多。在日益增多。酶反应器酶催化反应与一般的化学反应并无本质的区别，催化剂本身91细胞反应器细胞反应器根据细胞类型分为微生物细胞反应器根据细胞类型分为微生物细胞反应器(通常称为发通常称为发酵罐酵罐)、动物细胞反应器和植物细胞反应器。、动物细胞反应器和植物细胞反应器。细胞反应器细胞反应器发酵罐发酵罐动物细胞反应器动物细胞反应器植物细胞反应器植物细胞反应器细胞类型细胞类型细胞反应器根据细胞类型分为微生物细胞反应器(通常称为发酵罐)92细胞反应器的特点细胞反应器的特点-1根据不同类型细胞的生理特点，对反应器根据不同类型细胞的生理特点，对反应器也有不同的要求。例如，动植物细胞是好也有不同的要求。例如，动植物细胞是好氧的，同时对剪切力又非常敏感，在设计氧的，同时对剪切力又非常敏感，在设计反应器时如何在氧传递和剪切力之间的矛反应器时如何在氧传递和剪切力之间的矛盾找到一个平衡点就成为要考虑的首要问盾找到一个平衡点就成为要考虑的首要问题；植物细胞培养可能需要可见光，就要题；植物细胞培养可能需要可见光，就要采用光生物反应器。采用光生物反应器。细胞反应器的特点-1根据不同类型细胞的生理特点，对反应器也有93细胞反应器的特点细胞反应器的特点-2细胞培养过程是典型的自催化过程，细胞细胞培养过程是典型的自催化过程，细胞本身既是催化剂，同时又是反应的主要产本身既是催化剂，同时又是反应的主要产物之一。因此，催化剂的量是随反应的进物之一。因此，催化剂的量是随反应的进行而不断增大的。行而不断增大的。对于这种活的催化剂，在反应过程中保持对于这种活的催化剂，在反应过程中保持细胞生长细胞生长和代谢活性是对反应器设计的最和代谢活性是对反应器设计的最基本要求。基本要求。细胞反应器的特点-2细胞培养过程是典型的自催化过程，细胞本身943根据流体流动或混合状况分类根据流体流动或混合状况分类CSTR与与PFR为两种理想的流动模型；为两种理想的流动模型；后者为非理想的混合状态。后者为非理想的混合状态。连续反应器连续反应器全混流全混流(CSTR)平推流、活塞流平推流、活塞流或柱塞流（或柱塞流（PFR）非理想流动非理想流动（混合）模型（混合）模型流体流动流体流动混合状况混合状况3根据流体流动或混合状况分类CSTR与PFR为两种95全混流（全混流（CSTR）全混流（全混流（CSTR）是连续反应器的一种理想）是连续反应器的一种理想的流动模型：反应器内的流体在各个方向的流动模型：反应器内的流体在各个方向完全混合均匀；完全混合均匀；其主要特征是反应物加入到反应器中，同其主要特征是反应物加入到反应器中，同时反应产物也离开反应器，并保持反应体时反应产物也离开反应器，并保持反应体积不变，其过程是一物系中组成不随时间积不变，其过程是一物系中组成不随时间改变的定态过程；改变的定态过程；全混流（CSTR）全混流（CSTR）是连续反应器的一种理想的96平推流、活塞流或柱塞流（平推流、活塞流或柱塞流（PFR）连续反应器的另一种理想的流动模型则是连续反应器的另一种理想的流动模型则是通过反应器的所有物料以相同的方向、速通过反应器的所有物料以相同的方向、速度向前推进，在流体流动方向上完全不混度向前推进，在流体流动方向上完全不混合，而在垂直于流动方向的截面上则完全合，而在垂直于流动方向的截面上则完全混合，所有微元体在反应器中所停留的时混合，所有微元体在反应器中所停留的时间都是相同的，这种流动模型称为平推流、间都是相同的，这种流动模型称为平推流、活塞流或柱塞流（活塞流或柱塞流（PFR）。）。平推流、活塞流或柱塞流（PFR）连续反应器的另一种理想的流动97非理想流动（混合）模型非理想流动（混合）模型实际反应器内流体流动方式往往介于上述实际反应器内流体流动方式往往介于上述两种理想流动模型之间，称为非理想流动两种理想流动模型之间，称为非理想流动(混合混合)模型。模型。非理想生物反应器需要考虑流动和混合的非理想生物反应器需要考虑流动和混合的非理想性，如：流体在连续操作反应器中非理想性，如：流体在连续操作反应器中的停留时间分布、微混合问题、反应器轴的停留时间分布、微混合问题、反应器轴向或径向扩向或径向扩(弥弥)散及反应器操作的震荡问散及反应器操作的震荡问题等。间歇操作的非理想生物反应器则需题等。间歇