病因与不良反应研究证据的评价与应用课件

病因与不良反病因与不良反应应研究研究证证据的据的评评价与价与应应用用病因与不良反应研究证据的评价与应用主要内容主要内容?病因学研究基本知识?怎样解决临床问题病因学研究的评价应用实例本ppt以引用四川大学华西医院老年病科吴红梅副教授“循证病因”课件为主，引用部分版权归原创所有。主要内容?病因学研究基本知识?怎样解决临床问题病因学研究的病因学研究基本知识?病因学研究基本概念病因学研究基本概念?与病因相关的临床问题?病因学研究的主要方法?病因病因/不良反不良反应应研究研究证证据的分据的分级级?病因学研究常用病因学研究常用统计统计学指学指标标病因学研究基本知识?病因学研究基本概念?与病因相关的临床问题病因学研究基本概念（1）?病因是指引起人体病因是指引起人体发发生疾病的原因。病因学是指生疾病的原因。病因学是指研究疾病病因的科学。研究疾病病因的科学。?病因：致病因素（直接、病因：致病因素（直接、间间接、危接、危险险因素）因素）?研究内容：用流行病学方法研究并研究内容：用流行病学方法研究并验证验证危危险险因素因素是否与疾病是否与疾病发发生有因果关系，且生有因果关系，且评评估因果估因果联联系的系的强弱。例强弱。例“吸烟与肺癌关系吸烟与肺癌关系”病因学研究基本概念（1）?病因是指引起人体发生疾病的原因。病病因学研究基本概念（2）?不良反应的研究实质上也是病因学研究“因”：造成不良反应的各种因素，如各种治疗措施（药物，手术）?医疗过程中临床医师经常需要考虑某种危险因素或治疗措施是否对患者有害。利大于弊？?用他人的研究结果来回答提出的问题真实性重要性实用性病因学研究基本概念（2）?不良反应的研究实质上也是病因学研究与病因相关的临床问题?该疾病是什么原因造成的？?该药物或治疗措施会导致什么不良反应吗？是否需要停药？Does exposure to aluminum cause Alzheimers dementia?Do statins cause cancer?与病因相关的临床问题?该疾病是什么原因造成的？?该药物或治疗研究设计与因果论证强度研究设计与因果论证强度研究设计类型因果论证强度实验性研究实验性研究随机化对照试验强多组时间序列试验非等同对照（个体分配）试验中非等同对照（群组分配）试验单组时间序列试验无对照前后比较试验弱观察性研究观察性研究前瞻队列研究强历史队列研究队列巢式病例对照研究病例对照研究（用新病例）中横断面研究（含巢式病例对照研究）生态学研究弱系列病例分析报告（无对照）研究设计与因果论证强度研究设计类型因果论证强度实验性研究随机病因学研究的主要方法病因学研究的主要方法病因/不良反应研究证据的分级推荐推荐级别级别证证据分据分级级?A 1 同质多个随机对照试验的系统评价单单个随机个随机对对照照试验试验（可信区（可信区间间窄）窄）观察结果为“全或无”?B 2 同质队列研究的系统评价单单个个队队列研究，包括低列研究，包括低质质量的量的RCT结局研究3 同质病例对照研究的系统评价单单个病例个病例对对照研究照研究?C 4 系列病例系列病例观观察，包括低察，包括低质质量量队队列和病例列和病例对对照研究照研究?D 5 基于生理、病理生理和基础研究基于基于经验经验未未经严经严格格论证论证的的专专家意家意见见Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence（May 2001)病因/不良反应研究证据的分级推荐级别证据分级?A 病因学研究常用统计学指标?因果相关性强度的指标 RR(前瞻性):RCT,cohort study OR(回顾性）：case-control study?NNH(number needed to harm)clinical importance 暴露多少研究对象可导致 1例发病 发生1例不良反应所需治疗的患者数病因学研究常用统计学指标?因果相关性强度的指标RR(前瞻性相对危险度(relative risk,RR)?前瞻性研究常用的指标，指病因暴露组的发病率与未暴露组发病率的比值，用于说明前者是后者的多少倍。RR1:表示试验因素（暴露因素）是疾病的有害因素 RR3.0:强联系因果相关性强度的指标?当所研究疾病的发病率较低时，OR近似于可信区间Confidence Interval?因果关系的因果关系的强强度外，度外，评评价精确度价精确度?按一定的概率去估按一定的概率去估计总计总体参数所在的范体参数所在的范围围?95的可信区的可信区间间?循循证证医学医学 估估计总计总体参数体参数 假假设检验设检验：RR可信区间Confidence Interval?因果关系的强怎样解决临床问题？How to solve a clinical problem?怎样解决临床问题？How to solve a clinic怎样解决临床问题？?问问上上级级医医师师?问问同事同事?查阅查阅教科教科书书?专业杂志?真真实实性、重要性、性、重要性、实实用性用性时间怎样解决临床问题？?问上级医师?问同事?查阅教科书?专业杂志怎样解决临床问题？?循证临床实践步骤(EBCP)提出问题(ask a question)检索证据(acquire evidence)评价证据(appraise evidence)应用证据(apply evidence)后效评价(after assessment)怎样解决临床问题？?循证临床实践步骤(EBCP)提出问题(病因与不良反应研究证据的评价与应用课件临床病案（Clinical Scenario）?64岁女性，以岁女性，以“无痛性肉眼血尿无痛性肉眼血尿 1周”为主诉入院。?患者吸烟患者吸烟20年，有年，有10年高血年高血压压史，史，长长期服用期服用钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂控制血控制血压。?入院后入院后经经B 超、膀胱镜等检查，发现膀胱左侧壁、三角区3枚乳枚乳头头状新生物，状新生物，术术前前怀怀疑膀胱疑膀胱肿肿瘤。瘤。?在在积积极极术术前准前准备备后，于入院后后，于入院后3天行天行经经尿道膀胱尿道膀胱肿肿瘤瘤电电切切术术，术术后病理后病理检查证实为检查证实为膀胱移行膀胱移行细细胞癌。胞癌。?出院前，患者问：她的吸烟史和钙通道阻滞剂使用是否与膀胱癌有关？有关？术术后是否必后是否必须须戒烟并改用其他戒烟并改用其他类类型的抗高血型的抗高血压药压药物？物？临床病案（Clinical Scenario）?64岁女性，临床问题（临床问题（Initial Question）?吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险？?使用使用钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂是否增加癌症的危是否增加癌症的危险险？临床问题（Initial Question）?吸烟是否增加膀第一步提出问题(Ask Clinical Questions)?Initial question:?Framing the initial question:answerable Patients(population)Intervention/exposure Comparison Outcome(PICO)?节约时间，什么类型的临床问题，便于检索第一步提出问题(Ask Clinical Questions最初的临床问题?吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险？?使用使用钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂是否增加癌症的危是否增加癌症的危险险？最初的临床问题?吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险？?使用钙通转变成可以回答的临床问题Framing the question?患者类型(P)：绝经后妇女?干预措施(I)：吸烟，钙通道阻滞剂?对照措施(C)：不吸烟，未服用钙通道阻滞剂?临床结局(O)：膀胱移行细胞癌，癌症转变成可以回答的临床问题Framing the questi第二步查询证据第二步查询证据(Acquire Evidence)?PICO:key words?Type of question：harm Best evidence Levels of evidence Optimal source of evidence?Searching worthwhile?第二步查询证据(Acquire Evidence)?PICO查询证据的步骤?选择数据库（optimal source)：最佳信息数据最佳信息数据库库决定于决定于临临床床问题问题、时间时间和可和可获获得性得性?制定检索策略(search strategy)：PICO和问题的类型?检索结果(results):如reference manager 管理?筛选问题相关的文献(screening)查询证据的步骤?选择数据库（optimal source第三步评价证据第三步评价证据Appraise Evidence?证据的真实性 Are the results valid?证据的重要性 What are the results?第三步评价证据Appraise Evidence?证据的总结文献内容?方法学和结果部分?Design?Setting?Participants?Description of exposures?Main outcome measures?PICOS总结文献内容?方法学和结果部分?Design?Set证据的真实性Are the results valid?病因学或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法?试验组试验组和和对对照照组组的暴露因素（或治的暴露因素（或治疗疗措施）、措施）、结结局的局的测测量方法是否一致？是否采量方法是否一致？是否采用了盲法用了盲法?观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例?病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理?危危险险因素（或治因素（或治疗疗措施）和疾病（或不良反措施）和疾病（或不良反应应）之）之间间有否有否剂剂量效量效应应关系关系?病因学和不良反应研究的结果是否符合流行病学的规律?病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性?病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分证据的真实性Are the results valid?病1.研究方法的论证强度研究方法的论证强度?哪种研究方法？?论证强度如何？?是否源于真正的人体试验？最可靠1.研究方法的论证强度?哪种研究方法？?论证强度如何？?是研究一?TripathiA,Folsom AR,AndersonKE.Risk factorsforurinarybladdercarcinoma inpostmenopausalwomen.Cancer,2002,95:2316-2323?为了解吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系，该研究于1986年纳入37459名名55-69岁妇岁妇女，随女，随访访至至 1998年，共年，共11年、437516 人年。吸烟人群人年。吸烟人群发发生生 69例膀胱癌（143232 人年），人年），而不吸烟人群而不吸烟人群发发生生 42例膀胱癌（例膀胱癌（293284 人年）。吸烟的人年）。吸烟的相对危险度为 5.49（现现在吸烟的）和在吸烟的）和 2.10（既往吸烟的）（既往吸烟的）研究一?TripathiA,FolsomAR,Anderso研究二?Pahor M,Guralnik JM,Ferrucci L,et al.Calcium-channel blockade and incidence ofcancer inagedpopulations.Lancet,1996,348:493-497?这这是一是一项钙项钙通道阻滞通道阻滞剂剂与癌症关系的与癌症关系的队列研究，该该研究收研究收集了美国3个地区71岁以上的未患癌症的老年队列，分为服用用钙钙通道阻滞通道阻滞剂组剂组和未服用和未服用钙钙通道阻滞通道阻滞剂组剂组。随。随访访 3.7年，年，在服用在服用钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂的的 451例患者（例患者（1549人年）中，人年）中，发发生生47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为别为 3.03%和和2.17%，相，相对对危危险险度度为为 1.4。研究二?PahorM,GuralnikJM,Ferrucci?研究方法的论证强度？?研究方法的论证强度？2.两组结局、暴露因素的测量方法是否一致？?研究者可能对那些已知使用钙通道阻滞剂的对象更加关注、更注、更细细致地致地诊诊断是否断是否发发生了癌症生了癌症?发生了副作用的患者比较关心自己的疾病状况，可能更容易回忆起以往接触过的暴露?盲法可以避免2.两组结局、暴露因素的测量方法是否一致？?研究者可能对那3.观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例?以“吸烟是否增加患膀胱癌的危险”为例，如果受试者仅被随访了几周或几月，就无法区分阴性结果的真实性，是吸烟确实没有增加膀胱癌的危险？还是因随访期短，膀胱癌还没有表现出来？3.观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例?以“吸4.因果效应的先后顺序是否合理?以“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险”和“吸烟是否增加患膀胱癌的危险”为例，钙通道剂的使用或吸烟的暴露应早于膀胱癌的发生。但是，如果因素和结果两者均同时出现在一个人身上，谁是因？谁是果？?例如，高血压患者往往同时有较高的血清胆固醇水平，糖尿病患者往往有心血管疾病，对谁先谁后不能草率下结论。4.因果效应的先后顺序是否合理?以“钙通道阻滞剂是否增加患癌?例如，例如，Doll和和Hill 按每日吸烟支数将人群分按每日吸烟支数将人群分组组，进进行行队队列研究，将肺癌死亡率与吸烟量的关系列研究，将肺癌死亡率与吸烟量的关系绘绘成成图图，发现发现随随着吸烟量的增加，肺癌的死亡率也就越高。着吸烟量的增加，肺癌的死亡率也就越高。?又如，在上述研究吸烟是否增加患膀胱癌危又如，在上述研究吸烟是否增加患膀胱癌危险险的的队队列研列研究中究中发现发现了吸烟与膀胱癌症的了吸烟与膀胱癌症的剂剂量效量效应应关系，随每年关系，随每年吸烟包数的增加，患膀胱癌的相吸烟包数的增加，患膀胱癌的相对对危危险险度（度（RR）也增加）也增加（119包：RR 1.13；2039包：包：RR 5.47）。5.危险因素（或治疗措施）和疾病（或不良反应）之间有否剂量效应关系?例如，Doll和Hill按每日吸烟支数将人群分组，进行队列6.病因学和不良反应研究的结果是否符合流行病学的规律?例如反应停致胎儿海豹肢畸型的例子，反应停销售高峰时，海豹肢畸型的发生率也达高峰，当采取干预措施停止生产和销售反应停后，该畸型的发生率也随之明显的下降，这符合流行病学病因致病的规律。6.病因学和不良反应研究的结果是否符合流行病学的规律?例如反7.病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性?例如，吸烟与肺癌的病因学研究，世界上至少有例如，吸烟与肺癌的病因学研究，世界上至少有7次以上次以上的队列研究、30次的病例对照研究得出相似的结论，说说明吸烟与肺癌的因果关系明吸烟与肺癌的因果关系较为较为真真实实。?而在钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究，虽然也已有多个也已有多个队队列研究和病例列研究和病例对对照研究，但照研究，但结论结论不尽一不尽一致，说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确。7.病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出8.病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分?例如，在上述的队列研究中，研究者提出这样的假设：钙通道阻滞剂可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生。?但这种推理性的解释实际上是作者本人的假设，其相关的生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑。但即使缺乏生物学上的合理解释，否定因果关系时也要慎重，因为受科学水平的限制，可能现在无法合理解释的因素，若干年后可以得到解释。8.病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分?例如，在研究证据的临床重要性?如果我如果我们评们评价的文献不能价的文献不能满满足上述足上述8条条标标准的前准的前 3条，条，则则说明其结果的真实性较差，不能作为指导临床医疗实践的的证证据，据，应继续寻应继续寻找其他文献。反之我找其他文献。反之我们则们则需需进进一步明一步明确这种病因学因果关系是否有足够的强度及精确度。?因果相关性因果相关性强强度的指度的指标标?相对危险度（RR）或比值比（OR）的95可信区间?发发生一例不良反生一例不良反应应所需治所需治疗疗的患者数的患者数研究证据的临床重要性?如果我们评价的文献不能满足上述8条标准因果相关性强度的指标吸烟膀胱癌非膀胱癌合计非吸烟ababcdcd吸烟与膀胱移行细胞癌RR a（ab）c（cd）因果相关性强度的指标吸烟膀胱癌非膀胱癌合计非吸烟aba因果相关性强度的指标钙通道阻滞剂致癌效应结果ORadbc膀胱癌非膀胱癌合 计使用钙通道阻滞剂aba+b未使用钙通道阻滞剂cdc+d合 计a+cb+da+b+c+d因果相关性强度的指标钙通道阻滞剂致癌效应结果ORadbc相对危险度（RR）或比值比（OR）的95可信区间?除评价因果关系的强度外，我们还需要评价其精确度，方法是计算 RR 或OR 的95可信区间，如果 95可信区间范围较狭小，下限和上限值不包括 1.0，则其精确度高，有统计学意义。相对危险度（RR）或比值比（OR）的95可信区间?除评价因发生一例不良反应所需治疗的患者数（NNH）?以“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险”为例，则：相对危险增加率（RRI）（钙通道阻滞剂组副作用发生率未服药组发生副作用率）钙通道阻滞剂组副作用发生率 绝对危险增加率（ARI）钙通道阻滞剂组副作用发生率未服药组发生副作用率 NNH 1 ARI发生一例不良反应所需治疗的患者数（NNH）?以“钙通道阻滞剂?钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂是否增加患癌症的危是否增加患癌症的危险险的的队队列研究中，治列研究中，治疗疗组组癌症癌症发发生率生率为为 3.03%，对对照照组组癌症癌症发发生率生率为为 2.17%，则则 相对危险增加率（RRI）（3.03%-2.17%）/3.03%=28.38%绝对危险增加率（ARI）=3.03%-2.17%=0.86%NNH 1 ARI=1/0.86%=116?即需要116人服用钙通道阻滞剂才导致 1例癌症的发生发生一例不良反应所需治疗的患者数（NNH）?钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险的队列研究中，治疗组癌症发第四步应用证据How can I apply the results to my patient?你的患者是否确实不同于文献中的研究对象，因而无法使用文献结果 基于纳入和排除标准 患者临床特点与证据中的研究对象是否相似？?你的患者发生疾病或不良反应的危险性有多大?确定你的患者的喜好和希望解决的问题?是否应终止接触危险因素或更改治疗措施第四步应用证据How can I apply the res结束语?基于问题的研究?研究的质量如何?能否用于我的病人结束语?基于问题的研究?研究的质量如何?能否用于我的病人