药剂学17第十七章：缓、控释制剂课件

1 缓缓、控释制剂控释制剂 哈尔滨医科大学哈尔滨医科大学 药剂学教研室药剂学教研室 1 缓、控释制剂 哈尔滨医科大学 缓释、控释制剂的简介缓释、控释制剂的简介缓释制剂缓释制剂（sustained release preparation，SR）控释制剂控释制剂（controlled release preparation，CR）2 缓释、控释制剂的简介缓释制剂2 药物制剂的发展历程：药物制剂的发展历程：o1800,s 简单制剂简单制剂o1900,s 普通制剂普通制剂o1960,s IR、SR、CR、MRo1980,s TDS、TDDSo2000,s 纳米制剂、生物药物制剂等纳米制剂、生物药物制剂等3 药物制剂的发展历程：1800,s 简单制剂3 4 教学内容教学内容n第一节第一节 基本概况基本概况n第二节第二节 缓缓(控控)释制剂的释药原理与处方设计释制剂的释药原理与处方设计 n第三节第三节 缓、控释剂型的处方和制备缓、控释剂型的处方和制备n第四节第四节 缓缓(控控)释制剂的体内外评价释制剂的体内外评价 n第五节第五节 口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统 4 教学内容第一节 基本概况5 第一节第一节 基本概况基本概况一、缓释及控释制剂的概念一、缓释及控释制剂的概念 n1、缓缓释释制制剂剂(sustained release preparations)：用用药药后后能能在在较较长长时时间间内内持持续续释释放放药药物物以以达达到到长长效效作作用的制剂。用的制剂。n在在规规定定释释放放介介质质中中，按按要要求求缓缓慢慢地地非非恒恒速速释释放放药药物物，其其与与相相应应的的普普通通制制剂剂比比较较，给给药药频频率率比比普普通通制制剂剂减减少少一一半半或或有有所所减减少少，且且显显著著增增加加患患者者的的顺顺应性。应性。5 第一节 基本概况一、缓释及控释制剂的概念 6 n2.2.控控释释制制剂剂(controlled release preparations)：药药物物在在预预定定的的时时间间内内自自动动的的以以预预定定速速度度释释放放，使使血血药药浓度长时间浓度长时间恒定恒定维持在有效浓度范围的制剂。维持在有效浓度范围的制剂。n广义：广义：包括控制释药速度、部位、时间包括控制释药速度、部位、时间n狭狭义义：控控制制释释放放速速度度，即即在在预预定定的的时时间间内内以以零零级级或或接接近近零零级级速速度度释释放放药药物物，按按要要求求缓缓慢慢地地恒恒速速或或接接近近恒恒速速释释放放药药物物。血血药药浓浓度度比比缓缓释释制制剂剂更更加加平稳。平稳。一、缓释及控释制剂的概念一、缓释及控释制剂的概念 6 2.控释制剂(controlled release pr7 n n 7 二、特点二、特点n1.减少服药次数，提高病人依从性；减少服药次数，提高病人依从性；n2.提高治疗效果；提高治疗效果；n3.使血药浓度平稳，避免或减小了波峰、使血药浓度平稳，避免或减小了波峰、波谷的现象，有利于降低药物毒副作用；波谷的现象，有利于降低药物毒副作用；n4.减少用药的总剂量；减少用药的总剂量；n5.降低研发的费用，减少医疗总费用；降低研发的费用，减少医疗总费用；8 二、特点1.减少服药次数，提高病人依从性；8 药剂学17第十七章：缓、控释制剂课件硝苯地平不同制剂比较表给药次数（日）血药浓度用药总量 副 作 用 普通片 46次 波动大 4060mg 面红、心悸、头晕等较重 缓释片 2次 较平稳 20mg 轻 控释片 1次 平稳 2030mg 轻 10 硝苯地平不同制剂比较表给药次血药浓度用药总量 副 作 用 普11 n n1 1、控释制剂与普通制剂比较控释制剂与普通制剂比较 11 1、控释制剂与普通制剂比较 二、特点：二、特点：n6.对剂量调节的灵活性降低；对剂量调节的灵活性降低；n7.药物体内的动力学参数发生变化时，药物体内的动力学参数发生变化时，不能灵活调整给药方案；不能灵活调整给药方案；n8.产品成本高，价格较贵。产品成本高，价格较贵。12 二、特点：6.对剂量调节的灵活性降低；12 三、不宜制成缓、控释制剂的药物三、不宜制成缓、控释制剂的药物n1.剂量很大的药物；剂量很大的药物；n2.半衰期很短或很长的药物；半衰期很短或很长的药物；n3.不能在小肠下端有效吸收的药物；不能在小肠下端有效吸收的药物；n4.具有特定吸收部位的药物；具有特定吸收部位的药物；n5.吸收速度常数极低的药物；吸收速度常数极低的药物；13 三、不宜制成缓、控释制剂的药物1.剂量很大的药物；13 三、不宜制成缓、控释制剂的药物：三、不宜制成缓、控释制剂的药物：n6.溶解度极差的药物；溶解度极差的药物；n7.首过作用较强的药物；首过作用较强的药物；n8.药效剧烈或药物剂量需精密调节的药效剧烈或药物剂量需精密调节的药物；药物；n9.抗生素类药物。抗生素类药物。14 三、不宜制成缓、控释制剂的药物：6.溶解度极差的药物；14 15 第二节第二节 缓缓(控控)释制剂的释药原理与处方设计释制剂的释药原理与处方设计一、释药原理和方法一、释药原理和方法 n缓缓(控控)释释制制剂剂主主要要有有骨骨架架型型和和贮贮库库型型两两种。种。n释释药药原原理理主主要要有有溶溶出出、扩扩散散、溶溶蚀蚀、渗渗透压及离子交换透压及离子交换。15 第二节 缓(控)释制剂的释药原理与处方设计一、释药原16 n药药物物的的溶溶出出速速度度dC/dtdC/dt用用Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方方程程描述描述:dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=KS(Cs-C)式式中中，K K溶溶出出常常数数(K=D/VK=D/V)，D D药药物物扩扩散散系系数数，扩扩散散层层边边界界厚厚度度，V V溶溶出出介介质质的的量量，S S溶出界面的面积。溶出界面的面积。n在漏槽条件下，在漏槽条件下，C0C0：dC/dt=KSCsdC/dt=KSCs(一一)溶出原理溶出原理 16 药物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方17 根根据据Noyes-WhitneyNoyes-Whitney溶溶出出速速度度公公式式，通通过过减减少少药药物物的的溶溶解解度度，增增大大药药物物粒粒径径，以以降降低药物的溶出速度达到长效，具体方法有：低药物的溶出速度达到长效，具体方法有：n1 1、制成溶解度小的盐或酯、制成溶解度小的盐或酯n2 2、与高分子化合物生成难溶性盐、与高分子化合物生成难溶性盐n3 3、控控制制粒粒子子大大小小：药药物物的的表表面面积积减减小小，溶出速度减慢。溶出速度减慢。(一一)溶出原理溶出原理 17 根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通18 以以扩扩散散为为主主的的缓缓、控控释释制制剂剂，药药物物首首先先溶溶解解成成溶溶液液后后再再从从制制剂剂中中扩扩散散出出来来进入体液，其释药受进入体液，其释药受扩散速率扩散速率控制。控制。(二二)扩散原理扩散原理 18 以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液19 1 1、水不溶性包衣膜、水不溶性包衣膜 n如如ECEC包包制制的的微微囊囊和和小小丸丸，其其释释放放速速度度符符合合FickFick第一定律：第一定律：dM/dt=ADKdM/dt=ADKC/L C/L 式式中中，dM/dt dM/dt 释释放放速速度度，A A面面积积，D D药药物物扩扩散散系系数数，K K药药物物在在膜膜和和囊囊芯芯之之间间的的分分配配系系数数，C C膜膜内内外外浓浓度度差差，L L包衣层厚度。包衣层厚度。药物的释放以扩散为主的结构：药物的释放以扩散为主的结构：19 1、水不溶性包衣膜 药物的释放以扩散为主的结构：20 2 2、含水性孔道的包衣膜、含水性孔道的包衣膜 n如如MCMC与与ECEC混合组成的膜材，其释放速度：混合组成的膜材，其释放速度：dM/dt=ADdM/dt=ADC/LC/L n释放过程可接近零级过程释放过程可接近零级过程(若若A A、D D、C C、L L恒定恒定)。药物的释放以扩散为主的结构：药物的释放以扩散为主的结构：20 2、含水性孔道的包衣膜 药物的释放以扩散为主的结构：21 3 3、骨架型的药物扩散、骨架型的药物扩散 n骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合HiguchiHiguchi方程：方程：Q=DS(p/Q=DS(p/)(2A-Sp)t(2A-Sp)t1/21/2 式式中中，Q Q单单位位面面积积在在t t时时间间的的释释放放量量，D D扩扩散散系系数数，p p骨骨架架中中的的孔孔隙隙率率，S S药药物物在在释释放放介介质质中中的的溶溶解解度度，骨骨架架中中的的弯弯曲曲因素，因素，A A单位体积骨架中药物含量。单位体积骨架中药物含量。药物的释放以扩散为主的结构：药物的释放以扩散为主的结构：21 3、骨架型的药物扩散 药物的释放以扩散为主的结构：23 n若若D D、S S、p p、A A保持恒定，保持恒定，n则则Q=kQ=kH Ht t1/2 1/2 式式中中，k kH H常常数数，即即药药物物的的释释放放量量与与t t1/21/2成正比。成正比。n骨骨架架型型结结构构中中药药物物的的释释药药特特点点是是不不呈呈零零级释放。级释放。23 若D、S、p、A保持恒定，24 n(1)包衣；包衣；n(2)制成微囊；制成微囊；n(3)制成不溶性骨架片剂；制成不溶性骨架片剂；n(4)增加粘度以减少扩散速度；增加粘度以减少扩散速度；n(5)制成植入剂；制成植入剂；n(6)制成乳剂。制成乳剂。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：24(1)包衣；利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：25 n1、生物溶蚀型骨架系统、生物溶蚀型骨架系统n2、通通过过化化学学键键将将药药物物与与聚聚合合物物直直接结合制成骨架接结合制成骨架n3、膨胀型控释骨架、膨胀型控释骨架(三三)溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合 25 1、生物溶蚀型骨架系统(三)溶蚀与扩散、溶出结合 26 1 1、渗透泵型片剂结构：、渗透泵型片剂结构：n片片芯芯：水水溶溶性性药药物物和和水水溶溶性性聚聚合合物物或或其其他他辅辅料料制成；制成；n半半透透膜膜：用用水水不不溶溶性性的的聚聚合合物物（如如醋醋酸酸纤纤维维素素(CA)(CA)、ECEC或或EVAEVA等）水可渗进此膜，但药物不能；等）水可渗进此膜，但药物不能；n释释药药孔孔：壳壳顶顶用用适适当当方方法法(如如激激光光)开开一一个个或或多多个细孔。个细孔。(四四)渗透压原理渗透压原理 26 1、渗透泵型片剂结构：(四)渗透压原理 27 n2 2、释药原理：、释药原理：n3 3、优优点点：药药物物以以零零级级速速率率释释放放，释释放放速速度度不不受受胃胃肠肠道道pHpH、蠕蠕动动、胃胃排排空空时时间间等等因因素影响素影响 (四四)渗透压原理渗透压原理 27 2、释药原理：(四)渗透压原理 28 n n水渗透进入膜内的流速水渗透进入膜内的流速:dV/dt=KA(-p)/L dV/dt=KA(-p)/L 式式式式中中中中，K K K K膜膜膜膜的的的的渗渗渗渗透透透透系系系系数数数数，A A A A膜膜膜膜的的的的面面面面积积积积，L L L L膜膜膜膜的的的的厚厚厚厚度度度度，渗透压差，渗透压差，渗透压差，渗透压差，pppp流体静压差。流体静压差。流体静压差。流体静压差。n n若若K K、A A、L L、p p保持不变，则保持不变，则 dV/dt=KdV/dt=K (四四)渗透压原理渗透压原理 28 水渗透进入膜内的流速:(四)渗透压原理 29 n n药物通过细孔的释放速率：药物通过细孔的释放速率：dm/dt=CsdV/dt=Kdm/dt=CsdV/dt=KCs Cs 式中，式中，式中，式中，K K K K 常数，常数，常数，常数，CsCsCsCs膜内药物饱和溶液浓度。膜内药物饱和溶液浓度。膜内药物饱和溶液浓度。膜内药物饱和溶液浓度。n n只只要要膜膜内内药药物物维维持持饱饱和和溶溶液液状状态态，释释放放速率恒定，即以零级速率释放药物。速率恒定，即以零级速率释放药物。(四四)渗透压原理渗透压原理 29 药物通过细孔的释放速率：(四)渗透压原理 30 n药物游离释放：药物游离释放：树脂树脂药物药物-X X-树脂树脂X X-药物药物-树脂树脂-药物药物+Y Y+树脂树脂-Y Y+药物药物nX X-和和Y Y+为为消消化化道道中中的的离离子子，交交换换后后游游离离的的药物从树脂中扩散出来。药物从树脂中扩散出来。(五五)离子交换作用离子交换作用 30 药物游离释放：(五)离子交换作用 31(一一)影响口服缓、控释制剂设计的因素影响口服缓、控释制剂设计的因素 1 1、理化因素、理化因素 n(1)(1)剂量大小；剂量大小；n(2)pKa(2)pKa、解离度和水溶性；、解离度和水溶性；n(3)(3)分配系数；分配系数；n n(4)(4)稳定性。稳定性。二、缓、控释制剂的设计二、缓、控释制剂的设计 31(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素 二、缓、控释制剂32 2 2、生物因素、生物因素 n(1)生生物物半半衰衰期期(t1/224h，不不采采用用缓缓释释剂剂型；型；t1/21h，不宜制成缓释剂型，不宜制成缓释剂型)；n(2)吸收吸收(释放速度必须比吸收速度慢释放速度必须比吸收速度慢)；n(3)代代谢谢(大大多多数数肠肠壁壁酶酶系系统统对对药药物物的的代代谢作用具有饱和性谢作用具有饱和性)。(一一)影响口服缓、控释制剂设计的因素影响口服缓、控释制剂设计的因素 32 2、生物因素(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素 33 1 1、药物的选择、药物的选择 n缓缓、控控释释制制剂剂一一般般适适用用于于半半衰衰期期短短的的药药物物(t1/2为为28h)；nt1/212h的的药药物物，一一般般不不宜宜制制成成缓、控释制剂；个别例外。缓、控释制剂；个别例外。(二二)缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计 33 1、药物的选择(二)缓、控释制剂的设计 34 1 1、药物的选择、药物的选择 n剂剂量量很很大大、药药效效很很剧剧烈烈以以及及溶溶解解吸吸收收很很差差的的药药物物，剂剂量量需需要要精精密密调调节节的的药药物物，一般也不宜。一般也不宜。n抗生素类药物一般不宜。抗生素类药物一般不宜。(二二)缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计 34 1、药物的选择(二)缓、控释制剂的设计 35 2 2、设计要求、设计要求 n(1)(1)生物利用度生物利用度(bioavailability)缓缓、控控释释制制剂剂的的相相对对生生物物利利用用度度一一般般应应在在普普通制剂的通制剂的80%120%的范围内。的范围内。n(2)(2)峰浓度与谷浓度之比峰浓度与谷浓度之比 缓缓、控控释释制制剂剂的的峰峰浓浓度度与与谷谷浓浓度度之之比比应应小小于于普通制剂，也可用波动百分数表示。普通制剂，也可用波动百分数表示。(二二)缓、控释制剂的设计缓、控释制剂的设计 35 2、设计要求(二)缓、控释制剂的设计 36 n辅料是调节药物释放速度的重要物质。辅料是调节药物释放速度的重要物质。n缓缓、控控释释制制剂剂中中多多以以高高分分子子化化合合物物作作为为阻阻滞剂滞剂(retardants)(retardants)控制药物的释放速度。控制药物的释放速度。n阻阻滞滞方方式式有有骨骨架架型型、包包衣衣膜膜型型和和增增粘粘作作用用等。等。三、缓释、控释制剂的常用辅料三、缓释、控释制剂的常用辅料 36 辅料是调节药物释放速度的重要物质。三、缓释、控释制剂37 n1 1、不溶性骨架材料：、不溶性骨架材料：乙乙基基纤纤维维素素(EC)(EC)、聚聚乙乙烯烯(PE)(PE)、聚聚丙丙烯烯(PP)(PP)、聚聚硅硅氧氧烷烷、乙乙烯烯-醋醋酸酸乙乙烯烯共共聚聚物物(EVA)(EVA)、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS(Eu RS，Eu RL)Eu RL)等。等。(一一)骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料 37 1、不溶性骨架材料：(一)骨架型阻滞材料 38 n2 2、生物降解、生物降解(溶蚀性溶蚀性)骨架材料：骨架材料：蜡蜡质质、脂脂肪肪酸酸及及其其酯酯。常常用用的的有有蜂蜂蜡蜡、巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡、硬硬脂脂醇醇、氢氢化化植植物物油油、硬硬脂脂酸酸、单硬脂酸甘油酯等。单硬脂酸甘油酯等。可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。(一一)骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料 38 2、生物降解(溶蚀性)骨架材料：(一)骨架型阻滞材料 39 n3 3、亲水性凝胶骨架材料：、亲水性凝胶骨架材料：(1)(1)天然植物或天然植物或动物胶：物胶：海藻酸盐等海藻酸盐等(2)(2)纤 维 素素 衍衍 生生 物物：MCMC、HECHEC、CMC-NaCMC-Na、HPMCHPMC、PVPPVP等等(3)(3)非非纤维素多糖：素多糖：壳聚糖壳聚糖(chitosan)chitosan)等等(4)(4)乙乙烯聚合物和丙聚合物和丙烯酸酸树脂：脂：PVAPVA等等(一一)骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料 39 3、亲水性凝胶骨架材料：(一)骨架型阻滞材料 40 n1 1、不不溶溶性性高高分分子子材材料料：醋醋酸酸纤纤维维素素(CA)、EC等等 n2 2、肠肠溶溶性性高高分分子子材材料料：如如纤纤维维醋醋法法酯酯 (CAPCAP)、羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯(HPMCPHPMCP)、L L和和S S型型丙丙烯烯酸酸树树脂脂、聚聚醋醋酸酸乙乙烯烯苯苯二二甲甲酸酸酯酯(PVAPPVAP)、醋醋酸酸羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素琥琥珀珀酸酸酯酯(HPMCASHPMCAS)等。等。(二二)包衣包衣型阻滞材料型阻滞材料 40 1、不溶性高分子材料：醋酸纤维素(CA)、EC等(二41 n增增稠稠剂剂是是一一类类水水溶溶性性高高分分子子材材料料，根根据据药药物物被被动动扩扩散散吸吸收收规规律律，增增加加粘粘度度以以减减慢慢扩扩散速度，延缓吸收，主要用于散速度，延缓吸收，主要用于液体药剂。液体药剂。n常常用用的的有有明明胶胶、PVPPVP、CMCCMC、PVAPVA、右右旋旋糖糖酐等。酐等。(三三)增稠剂增稠剂41 增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律42 n一、骨架型缓、控释制剂一、骨架型缓、控释制剂 n二、膜控型缓、控释制剂二、膜控型缓、控释制剂n三、三、渗透渗透泵片片n四、四、植入植入剂第三节第三节 缓、控释剂型的处方和制备缓、控释剂型的处方和制备42 一、骨架型缓、控释制剂 第三节 缓、控释剂型的处方和43 n（一）骨架片（一）骨架片 n（二）（二）缓、控释颗粒缓、控释颗粒(微囊微囊)压制片压制片n（三）胃内滞留片（三）胃内滞留片n（四）生物粘附片（四）生物粘附片n（五）骨架型小丸（五）骨架型小丸一、一、骨架型缓、控释制剂骨架型缓、控释制剂 43（一）骨架片 一、骨架型缓、控释制剂 44 1、亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片n骨骨架架材材料料：HPMC-K4M(4000 cPas)、HPMC-K15M(15000 cPas)、MC(400 cPas，4000 cPas)、HEC、CMC-Na、海藻酸钠海藻酸钠等。等。n制备：直接压片、湿法制粒制备：直接压片、湿法制粒(一一)骨架片骨架片44 1、亲水性凝胶骨架片(一)骨架片45 2、蜡质类骨架片蜡质类骨架片 n骨骨架架材材料料：巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡、硬硬脂脂醇醇、硬硬脂脂酸酸、氢氢化化蓖蓖麻麻油油、聚聚乙乙二二醇醇单单硬硬脂脂酸酸酯酯、甘油三酯等。甘油三酯等。n制制备备：溶溶剂剂蒸蒸发发；熔熔融融；用用十十六六醇醇、玉米朊醇制粒法。玉米朊醇制粒法。(一一)骨架片骨架片45 2、蜡质类骨架片(一)骨架片46 3、不溶性骨架片不溶性骨架片 n骨骨架架材材料料：EC、PE、PVC、甲甲基基丙丙烯烯酸酸-丙烯酸甲酯共聚物等。丙烯酸甲酯共聚物等。n制备：制备：直接压片、湿法制粒直接压片、湿法制粒(如：乙醇如：乙醇)(一一)骨架片骨架片46 3、不溶性骨架片(一)骨架片例：对乙酰氨基酚缓释片例：对乙酰氨基酚缓释片o乙酰氨基酚乙酰氨基酚 82kgo硬脂酸硬脂酸 12.4kgo10%的乙基纤维素乙醇溶液的乙基纤维素乙醇溶液 25kgo硬脂酸镁硬脂酸镁 适量适量 取对乙酰氨基酚取对乙酰氨基酚82kg，在搅拌下加入，在搅拌下加入12.4kg硬脂酸，加热至硬脂酸，加热至5060熔融，加熔融，加入入10%的乙基纤维素乙醇溶液的乙基纤维素乙醇溶液25kg，搅拌，搅拌1015min使成团块，制粒，使成团块，制粒，3540干干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合压片。燥，整粒，加入硬脂酸镁混合压片。(一一)骨架片骨架片例：对乙酰氨基酚缓释片(一)骨架片48 n1 1、三三种种不不同同释释放放速速度度的的颗颗粒粒混混合合压压片片（明胶醋酸乙烯虫胶）（明胶醋酸乙烯虫胶）n2 2、微囊压制片、微囊压制片n3 3、药物小丸压片后包薄膜衣、药物小丸压片后包薄膜衣(二二)缓、控释颗粒缓、控释颗粒(微囊微囊)压制片压制片48 1、三种不同释放速度的颗粒混合压片（明胶醋酸乙烯虫(三三)胃滞留型给药系统胃滞留型给药系统 它是通过它是通过漂浮漂浮或或粘附等粘附等作用，使片作用，使片剂或胶囊滞留（定位）在胃中来达到缓剂或胶囊滞留（定位）在胃中来达到缓控释目的的新型口服缓控释给药体系控释目的的新型口服缓控释给药体系。(三)胃滞留型给药系统 它是通过漂浮或粘附等作用，使片(三三)胃滞留型给药系统胃滞留型给药系统优点：优点：o1.1.改善某些药物的吸收效果改善某些药物的吸收效果 适于主要在胃内及十二指肠部位吸收的适于主要在胃内及十二指肠部位吸收的药物；适于在肠道环境中溶解度低或不稳定药物；适于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药物。的药物。o2.2.增加某些药物的治疗作用增加某些药物的治疗作用 适于在胃及十二指肠部位发挥药效的药适于在胃及十二指肠部位发挥药效的药物，且缓释可相对减少药物对胃的刺激作用。物，且缓释可相对减少药物对胃的刺激作用。o3.3.适于一些效能高、剂量小或半衰期很短适于一些效能高、剂量小或半衰期很短的药物的药物(三)胃滞留型给药系统优点：v是指口服后可维持自身是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度密度小于胃内容物密度，从而在胃中从而在胃中呈漂浮状态呈漂浮状态的制剂，一般是依据流体的制剂，一般是依据流体动力学平衡体系原理（动力学平衡体系原理（HBSHBS）设计而成，这是胃）设计而成，这是胃内滞留型给药系统的主要研究方向。内滞留型给药系统的主要研究方向。v骨架材料：骨架材料：骨架材料：骨架材料：亲水凝胶（亲水凝胶（亲水凝胶（亲水凝胶（HPMCHPMCHPMCHPMC、MCMCMCMC、HPCHPCHPCHPC、HECHECHECHEC、CMCCMCCMCCMC、PVPPVPPVPPVP、PVAPVAPVAPVA）v助漂成分：助漂成分：助漂成分：助漂成分：疏水的、密度小的物质（酯类、蜡类、疏水的、密度小的物质（酯类、蜡类、疏水的、密度小的物质（酯类、蜡类、疏水的、密度小的物质（酯类、蜡类、脂肪酸、脂肪醇类）脂肪酸、脂肪醇类）脂肪酸、脂肪醇类）脂肪酸、脂肪醇类）胃内漂浮型给药系统胃内漂浮型给药系统是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈漂浮状v对于在释放介质中溶解性较好的主药来说，对于在释放介质中溶解性较好的主药来说，采用采用单层片单层片的制备工艺即可。的制备工艺即可。v对于溶解性不好的主药，可制成对于溶解性不好的主药，可制成双层胃漂浮双层胃漂浮片片，即上层为漂浮层，下层为释药层，以此，即上层为漂浮层，下层为释药层，以此来解决漂浮和释放的一致性问题。可采用漂来解决漂浮和释放的一致性问题。可采用漂浮室的方法来解决（见下页图）。浮室的方法来解决（见下页图）。胃内漂浮型给药系统胃内漂浮型给药系统对于在释放介质中溶解性较好的主药来说，采用单层片的制备工艺即 带有漂浮室的胃漂浮制剂带有漂浮室的胃漂浮制剂 带有漂浮室的胃漂浮制剂 使片剂到达胃内后自身使片剂到达胃内后自身体积迅速膨胀体积迅速膨胀（大于幽门大于幽门，以避免片剂从幽门中排出），从而达到在胃内滞留以避免片剂从幽门中排出），从而达到在胃内滞留的目的，所以也被称为塞子型系统（的目的，所以也被称为塞子型系统（plug type plug type systemsystem）。）。十二指肠胃内膨胀型给药系统胃内膨胀型给药系统（以片剂为例）（以片剂为例）使片剂到达胃内后自身体积迅速膨胀（大于幽门，以避免片剂从幽门迅速膨胀滞留型制剂的作用机理迅速膨胀滞留型制剂的作用机理 ：服用前，药物（：服用前，药物（A A）被包）被包裹在吸水膨胀材料（裹在吸水膨胀材料（B B）中，外部有一层聚合物保护膜，也有）中，外部有一层聚合物保护膜，也有控制药物释放的作用。服用后，膨胀材料（控制药物释放的作用。服用后，膨胀材料（B B）膨胀至弹性膜）膨胀至弹性膜（C C），药物从膜（），药物从膜（C C）中释放出来）中释放出来 胃内膨胀型给药系统胃内膨胀型给药系统迅速膨胀滞留型制剂的作用机理：服用前，药物（A）被包裹在吸胃内生物粘附给药系统胃内生物粘附给药系统 是指药物是指药物借助高分子借助高分子结合结合于胃粘膜或上于胃粘膜或上皮细胞表面皮细胞表面，从而延长药物在靶部位的停留，从而延长药物在靶部位的停留时间和释放时间，促进药物的吸收，提高药时间和释放时间，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。物的生物利用度。一般认为是粘液（或粘蛋白）与制剂中一般认为是粘液（或粘蛋白）与制剂中的聚合物之间形成了的聚合物之间形成了静电引力静电引力和和氢键氢键的缘故。的缘故。胃内生物粘附给药系统 是指药物借助高分子结合于胃粘膜磁导向定位给药系统磁导向定位给药系统v有人分别以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制有人分别以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制备了磁性片剂，并备了磁性片剂，并外加磁场延长其在胃中的外加磁场延长其在胃中的滞留时间滞留时间，结果显示药物的生物利用度有很，结果显示药物的生物利用度有很大提高。大提高。v尽管该类技术获得的产品性能都很好，也很尽管该类技术获得的产品性能都很好，也很少受生理因素的影响，但由于受医疗条件的少受生理因素的影响，但由于受医疗条件的限制，病人的依从性较低，有很大的局限性。限制，病人的依从性较低，有很大的局限性。磁导向定位给药系统有人分别以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制备1 1磁铁；磁铁；2 2蜡质层；蜡质层；3 3内包衣层；内包衣层；4 4外包衣层外包衣层 1磁铁；v亲水凝胶骨架成分亲水凝胶骨架成分：MCMC、HPMCHPMC、HPCHPC、HECHEC、CMCCMC、CMC-NaCMC-Na、PVPPVP、PVAPVA。v助漂成分助漂成分：单硬脂酸甘油酯、十六醇、：单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、十八醇、蜂蜡、硬脂酸等。蜂蜡、硬脂酸等。胃内滞留型给药系统的辅料胃内滞留型给药系统的辅料:亲水凝胶骨架成分：MC、HPMC、HPC、HEC、CMC、Cv产气成分产气成分：MgCOMgCO3 3，NaHCONaHCO3 3等。等。v膨胀成分：膨胀成分：PPVPPPVP、CCNaCCNa、CMS-NaCMS-Na等。等。v粘附成分：粘附成分：卡波普、海藻酸盐及黄原卡波普、海藻酸盐及黄原 胶等。胶等。胃内滞留型给药系统的辅料胃内滞留型给药系统的辅料:产气成分：MgCO3，NaHCO3等。胃内滞留型给药系统的辅 采采用用生生物物粘粘附附性性聚聚合合物物，使使片片剂剂黏黏附附于于生物黏膜，缓慢释药由黏膜吸收起效。生物黏膜，缓慢释药由黏膜吸收起效。生生物物粘粘附附性性聚聚合合物物：卡卡波波普普(carbopol)(carbopol)、羟丙基纤维素羟丙基纤维素(HPC)(HPC)、CMC-NaCMC-Na等。等。62(四四)生物粘附片生物粘附片 采用生物粘附性聚合物，使片剂黏附于生物黏膜，缓慢释药 药药物物与与骨骨架架型型材材料料混混合合，再再加加入入其其它它成成型型材材料料、调调速速材材料料（PEGPEG、表表活活）制制成成小小丸丸，可再装入胶囊。可再装入胶囊。制制备备方方法法：泛泛丸丸法法、挤挤压压滚滚圆圆、离离心心流流化化63(五五)骨架型小丸骨架型小丸 药物与骨架型材料混合，再加入其它成型材料、调速材料（64 n主主要要适适用用水水溶溶性性药药物物，通通过过包包衣衣膜膜达达到到缓、控释目的。缓、控释目的。n包包衣衣液液由由包包衣衣材材料料、增增塑塑剂剂和和溶溶剂剂或或分分散散介介质质组组成成，根根据据膜膜的的性性质质和和需需要要可可加加入入致致孔孔剂剂、抗抗粘粘剂剂、着着色色剂剂、遮遮光光剂剂、消泡剂和稳定剂等。消泡剂和稳定剂等。二、膜控型缓、控释制剂二、膜控型缓、控释制剂 64 主要适用水溶性药物，通过包衣膜达到缓、控释目的。二、65 目前市场上有两种类型目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体缓释包衣水分散体：n乙乙基基纤纤维维素素(EC)，商商品品名名为为Aquacoat和和surelease；n聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂，商商品品名名为为Eudragit L 30D-55与与Eudragit RL 30D。二、膜控型缓、控释制剂二、膜控型缓、控释制剂 65 目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：二、膜控型缓、薄膜包衣薄膜包衣控制药物控制药物的扩散释的扩散释放示意图放示意图药物的扩散药物的扩散二、膜控型缓、控释制剂二、膜控型缓、控释制剂 薄膜包衣控制药物的扩散释放示意图药物的扩散二、膜控型缓、控释67 n(一一)微孔膜包衣片微孔膜包衣片n(二二)膜控释小片膜控释小片 n(三三)肠溶膜控释片肠溶膜控释片 n(四四)膜控释小丸膜控释小丸 二、膜控型缓、控释制剂二、膜控型缓、控释制剂 67(一)微孔膜包衣片二、膜控型缓、控释制剂 68 n 不溶性聚合物不溶性聚合物：如：如CACA、ECEC、EVAEVA、EudragitEudragit等；等；n 少少量量水水溶溶性性致致孔孔剂剂：如如PEGPEG、PVPPVP、PVAPVA、SDSSDS、糖糖、盐或加入药物作致孔剂；盐或加入药物作致孔剂；n 不溶性粉末：不溶性粉末：如滑石粉、二氧化硅等；如滑石粉、二氧化硅等；n 增塑剂：增塑剂：蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯。蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯。(一一)微孔膜包衣片微孔膜包衣片 68 不溶性聚合物：如CA、EC、EVA、Eudragit69 将将药药物物与与辅辅料料按按常常规规方方法法制制粒粒，压压成成小小片片(minitablet)，其其直直径径约约 23mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。(二二)膜控释小片膜控释小片 69 将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片(min70 片片芯芯外外包包肠肠溶溶衣衣(HPMCP等等)，在在包包上上含药糖衣含药糖衣层层(四四)膜控膜控释小丸小丸 由由丸丸芯芯与与控控释释薄薄膜膜衣衣两两部部分分组组成成。丸丸芯芯含含药药物物和和稀稀释释剂剂、粘粘合合剂剂等等辅辅料料，包包衣衣膜膜有有亲亲水水薄薄膜膜衣衣、不不溶溶性性薄薄膜膜衣衣、微微孔孔膜膜衣衣和和肠溶衣。肠溶衣。(三三)肠溶膜控释片肠溶膜控释片 70 片芯外包肠溶衣(HPMCP等)，在包上含71 n组组成成：药药物物、半半透透膜膜材材料料、渗渗透透压压活活性性物质和推动剂等。物质和推动剂等。三、渗透泵片三、渗透泵片 71 组成：药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等。72 n半透膜材料：半透膜材料：醋酸纤维素醋酸纤维素(CA)、EC等。等。n渗渗透透压压活活性性物物质质：乳乳糖糖、果果糖糖、葡葡萄萄糖糖、甘甘露露醇醇的不同混合物。的不同混合物。n推推动动剂剂：聚聚羟羟甲甲基基丙丙烯烯酸酸烷烷基基酯酯(分分子子量量3万万500万万)、PVP(分子量分子量1万万36万万)等。等。n其他附加剂：其他附加剂：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂 三、渗透泵片三、渗透泵片 72 半透膜材料：醋酸纤维素(CA)、EC等。三、渗透泵73 n渗透泵片有渗透泵片有单室单室和和双室双室渗透泵片。渗透泵片。n双双室室渗渗透透泵泵片片适适用用于于制制备备水水溶溶性性过过大大或或难难溶溶于于水水或或有有配配伍伍禁禁忌忌的的药药物物的的渗渗透泵片。透泵片。三、渗透泵片三、渗透泵片 73 渗透泵片有单室和双室渗透泵片。三、渗透泵片 初级单室渗透泵片（初级单室渗透泵片（EOPEOP）释药模式图）释药模式图片心片心=药物药物+渗透活性物质渗透活性物质水水水 药药 物物 溶溶 液液释药孔释药孔（Orifice)半透性衣膜半透性衣膜CA三、渗透泵片三、渗透泵片 初级单室渗透泵片（EOP）释药模式图片心=药物+渗透活性物质当当当当水水水水分分分分从从从从半半半半透透透透膜膜膜膜入入入入片片片片心心心心后后后后，在在在在助助助助推推推推层层层层中中中中加加加加入入入入的的的的高高高高分分分分子子子子材材材材料料料料聚聚聚聚氧氧氧氧化化化化乙乙乙乙烯烯烯烯（Polyethylene Polyethylene Polyethylene Polyethylene oxideoxideoxideoxide，PEOPEOPEOPEO）吸吸吸吸水水水水膨膨膨膨胀胀胀胀产产产产生生生生较较较较高高高高的的的的溶溶溶溶胀胀胀胀压压压压和和和和渗渗渗渗透透透透压压压压，推推推推动动动动含含含含药药药药层层层层中中中中的药物混悬液从释药孔中释放出来。的药物混悬液从释药孔中释放出来。的药物混悬液从释药孔中释放出来。的药物混悬液从释药孔中释放出来。单单室室（双双层层）渗渗透透泵泵片片（PPOPPPOP）片片芯芯主主要要由含药层和助推层构成，适用于难溶性药物。由含药层和助推层构成，适用于难溶性药物。三、渗透泵片三、渗透泵片 当水分从半透膜入片心后，在助推层中加入的高分子材料聚氧化乙烯双双层层渗渗透透泵泵片片图图含药层含药层助推层助推层三、渗透泵片三、渗透泵片 双层渗透泵片图含药层助推层三、渗透泵片 单室（双层）渗透泵片释药过程图解单室（双层）渗透泵片释药过程图解三、渗透泵片三、渗透泵片 单室（双层）渗透泵片释药过程图解三、渗透泵片 双室渗透泵片双室渗透泵片:以以一一柔柔性性聚聚合合物物膜膜隔隔成成两两个个室室，上上室室内内含含有有药药物物，遇遇水水后后形形成成混混悬悬液液或或溶溶液液，下下室室含含有有盐盐类类或或膨膨胀胀剂剂，包包以以半半透透膜膜后后用用激激光光在在含含有有药药物物一一室室的的片片面面打打一一小小孔孔。水水渗渗入入下下室室后后物物料料溶溶解解膨膨胀胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔。产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔。双室都为含药层双室都为含药层，各打一释药孔。，各打一释药孔。此此技技术术适适合合于于难难溶溶于于水水或或有有配配伍伍禁禁忌忌的的药药物物，但至今未有产品问世。但至今未有产品问世。双室渗透泵片:双双室室渗渗透透泵泵片片双室渗透泵片双层渗透泵控释片的制备工艺：双层渗透泵控释片的制备工艺：制备含药层颗粒制备含药层颗粒制备助推层颗粒制备助推层颗粒压制双层片心压制双层片心包半透性衣膜包半透性衣膜制孔制孔包防潮衣包防潮衣质检包装质检包装双层渗透泵控释片的制备工艺：制备含药层颗粒制备助推层颗粒压制81 81 84 n1 1、一一种种固固体体灭灭菌菌制制剂剂，通通过过外外科科手手术术埋埋植于皮下，药效可达数月至数年。植于皮下，药效可达数月至数年。n2 2、按按释释药药机机制制分分类类：膜膜控控型型、骨骨架架型型、渗透压驱动释放型。渗透压驱动释放型。n3 3、应用应用：避孕、治疗关节炎与骨感染、：避孕、治疗关节炎与骨感染、抗肿瘤、降血糖、心血管疾病、戒毒等抗肿瘤、降血糖、心血管疾病、戒毒等四、植入剂四、植入剂 84 四、植入剂 85 4 4、特点、特点：皮下埋植易达体循环，生物利用度高皮下埋植易达体循环，生物利用度高 剂量小，血药浓度平稳，持续时间长剂量小，血药浓度平稳，持续时间长 植入后刺激、疼痛小植入后刺激、疼痛小 一旦取出，机体可以恢复一旦取出，机体可以恢复 可应用的药物范围较大可应用的药物范围较大 增加药物释放的靶区控制增加药物释放的靶区控制 生物活性高生物活性高 需需切切口口植植入入或或特特殊殊注注射射器器推推入入，治治疗疗终了时仍需手术取出终了时仍需手术取出，可移动，价格高，可移动，价格高四、植入剂四、植入剂 85 4、特点：皮下埋植易达体循环，生物利用度高四、植入剂o醋酸亮丙瑞林植入剂（醋酸亮丙瑞林植入剂（ViadurViadurTMTM）是一种无菌、）是一种无菌、非生物降解的给药系统，可在一年内持续以零级非生物降解的给药系统，可在一年内持续以零级释放亮丙瑞林以治疗晚期前列腺癌释放亮丙瑞林以治疗晚期前列腺癌 亮丙瑞林植入剂的截面图亮丙瑞林植入剂的截面图 四、植入剂四、植入剂 醋酸亮丙瑞林植入剂（ViadurTM）是一种无菌、非生物降解8787 一一、体外释放度试验、体外释放度试验二、体内生物利用度和生物等效性二、体内生物利用度和生物等效性试验 三三、体内外相关性的建立、体内外相关性的建立 第四节第四节 缓缓(控控)释制剂的体内外评价释制剂的体内外评价87 一、体外释放度试验第四节 缓(控)释制剂的体内外评价8888 1、释放度：释放度：系系指指药药物物从从缓缓释释制制剂剂、控控释释制制剂剂、肠肠溶溶制制剂剂及及透透皮皮贴贴剂剂等等在在规规定定条条件件下下释释放放的的速速率率和和程度程度。一一、体外释放度试验、体外释放度试验 Release test(Dissolution test)88 1、释放度：一、体外释放度试验 8989 2、释放度方法释放度方法 n 仪仪器器：ChP.2005：I(basket),II(oar),III(small cup)；n 转速：转速：50200rpm n 释释放放介介质质：Release media：water、dilute HCl(pH1.2)、Buffer(pH 4.5,6.8,7.4.etc.,)and special media。一一、体外释放度试验、体外释放度试验 89 2、释放度方法 一、体外释放度试验 9090 2 2、取、取样点的点的设计 n释释药药的的全全过过程程的的时时间间不不应应低低于于给给药药时时间间间间隔隔，且且累累积积释放率要求达到释放率要求达到90%90%以上。以上。n释药速率曲线图中至少选取释药速率曲线图中至少选取3 3个个取样点取样点:第一点：开始第一点：开始0.50.52h2h的取样时间点，累积释放率约的取样时间点，累积释放率约 30%30%，用于考察药物制剂是否有突释效应；，用于考察药物制剂是否有突释效应；第二点：中间的取样时间点，累积释放率约第二点：中间的取样时间点，累积释放率约50%50%，用，用 于确定释药特性；于确定释药特性；第三点：取样时间点第三点：取样时间点6 610h 10h，累，累积释放率放率80%80%，用于，用于 考察考察释药量是否基本完全。量是否基本完全。90 2、取样点的设计 91 n此此3 3点点可可用用于于表表示示体体外外释释放放度度，释释药药数数据据可可用用3 3种种常常用用的的数数学学模模型型拟拟合合，即即零零级级方方程、一级方程和程、一级方程和HiguchiHiguchi方程。方程。一一、体外释放度试验、体外释放度试验 91 此3点可用于表示体外释放度，释药数据可用3种常用的数学92 Equipment DISSOLUTION APPARATUSDISINTEGRATION APPARATUS92 Equipment DISSOLUTION APPAR96 n生生物物利利用用度度(bioavailability,BA)(bioavailability,BA)是是指指剂剂型型中中药药物物吸吸收收进进入入体体内内血血液液循循环环的的速速度度和和程度程度。n生生物物等等效效性性(bioequivalence,BE)bioequivalence,BE)是是指指一一种种药药物物的的不不同同制制剂剂在在相相同同实实验验条条件件下下，给给相相同同的的剂剂量量，反反映映其其吸吸收收速速率率和和程程度度的的主主要药动学参数没有明显的统计学差异。要药动学参数没有明显的统计学差异。二、体内生物利用度和生物等效性二、体内生物利用度和生物等效性试验 96 生物利用度(bioavailability,BA)是指97 n单单次次给给药药(双双周周期期交交叉叉)试试验验：目目的的在在于于比比较较受受试试者者于于空空腹腹状状态态下下服服用用缓缓、控控释释受受试试制制剂剂与与参参比比制制剂剂的的吸吸收收速速度度和和吸吸收收程程度度的的生生物物等等效效性性，并并确确认认受受试试制制剂剂的的缓缓释释、控控释释药物动力学特征药物动力学特征。二、体内生物利用度和生物等效性二、体内生物利用度和生物等效性试验 97 单次给药(双周期交叉)试验：目的在于比较受试者于空腹状98 n多多次次给给药药：是是比比较较受受试试制制剂剂与与参参比比制制剂剂多多次次连连续续用用药药达达稳稳态态时时，药药物物的的吸吸收收速速率率和和程度程度、稳态血药浓度稳态血药浓度和和波动情况波动情况。二、体内生物利用度和生物等效性二、体内生物利用度和生物等效性试验 98 多次给药：是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时试验方法：试验方法：o受试者选择受试者选择o参比制剂参比制剂o试验制剂试验制剂o给药方法给药方法o取血取血o血药浓度测定血药浓度测定o生物利用度计算生物利用度计算试验方法：受试者选择100 1 1、建立体外累积释放率建立体外累积释放率-时间的释放曲线时间的释放曲线 release（%）0 2 6 8 t(hr)Release characteristics三三、体内外相关性的建立、体内外相关性的建立 100 1、建立体外累积释放率-时间的释放曲线 rele101 2、建立体内吸收率建立体内吸收率-时间的释放曲线时间的释放曲线 n单单室室模模型型药药物物在在体体内内任任一一时时间间内内的的药药物物吸吸收收率率Fa%可按可按Wagner-Nelson方程计算：方程计算：Fa=(Ct+kAUC0t)/kAUC0100%n式中，式中，Ct t时间的血药浓度；时间的血药浓度；k消除速度常数。消除速度常数。三三、体内外相关性的建立、体内外相关性的建立 101 2、建立体内吸收率-时间的释放曲线 三、体内外相关102 n双室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率Fa%可按Loo-Reigelman方程计算：Fa=(Ct+k10AUC0t+(Xp)t/Vc)/kAUC0t)100%n式中，(Xp)t/Vc=(Xp)0/VcEXP(-k21t)+(K12C0)/k21 1-EXP(-k21t)+K12(C/t)(t)2/2；Ct t时间的血药浓度；k10消除速度常数。三三、体内外相关性的建立、体内外相关性的建立 102 双室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率Fa%可按103 3 3、体内体外相关性检验体内体外相关性检验 nA类类相相关关：系系指指体体内内每每个个时时间间的的吸吸收收分分数数与与体外各时间释放量相关体外各时间释放量相关,故又称点对点相关；故又称点对点相关；nA类相关一般是直接的线性关系。类相关一般是直接的线性关系。nA类相关是最普遍推荐应用的相关关系。类相关是最普遍推荐应用的相关关系。103 3、体内体外相关性检验 A类相关：系指体内每个时间104 In vitro in vivo correlation profile(A level)In vitro in vivo correlation profile(A level)Release%Absorption%104 In vitro in vivo correla105 nB B类类相相关关:系系根根据据体体内内血血药药浓浓度度-时时间间的的曲曲线线按按折折积积法法计计算算的的体体内内平平均均驻驻留留时时间间或或平平均均释释放放时时间间与与体体外外平平均均释释放放时时间间的的相关性。相关性。3 3、体内体外相关性检验体内体外相关性检验 105 B类相关:系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计107 nC C类类相相关关:系系指指体体内内血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线下下面面积积或或峰峰浓浓度度或或峰峰时时间间等等单单个个参参数数与与体体外释放时间的相关性。外释放时间的相关性。3 3、体内体外相关性检验体内体外相关性检验 107 C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或108 第五节第五节 口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统n一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统 n口服定时释药系统口服定时释药系统（择时释药系统）（择时释药系统）(oral(oral chronopharmacologic chronopharmacologic drug drug delivery delivery systems)systems)亦亦称称脉脉冲冲释释药药(pulsed/pulsatile(pulsed/pulsatile release)release)、定定时时钟钟(time(time clock)clock)、闹闹钟钟(alarm(alarm clock)clock)和和时时控控-突释系统突释系统(time controlled explosive system)(time controlled explosive system)。108 第五节 口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统 109 第五节第五节 口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统 n是是根根据据人人体体的的生生物物节节律律变变化化特特点点，按按照照生生理理和和治治疗疗的的需需要要而而定定时时定定量量释释药药的的一一种种新新型型给给药系统。药系统。n按按制制备备技技术术不不同同，分分为为:渗渗透透泵泵定定时时释释药药系系统统、包衣脉冲系统包衣脉冲系统和和柱塞型定时释药胶囊柱塞型定时释药胶囊等。等。109 第五节 口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统 1 1、渗透压控释的定时释药系统、渗透压控释的定时释药系统 选选用用不不溶溶性性的的胶胶囊囊囊囊身身（装装入入药药物物）和和半半透透性性的的胶胶囊囊囊囊帽帽（装装入入渗渗透透活活性性物物质质），囊囊身身与与囊囊帽帽间间加加一一个个类类似似活活塞塞的的不不透透水水的的刚刚性性材材料料。囊囊帽帽中中的的渗渗透透活活性性物物质质逐逐渐渐吸吸水水，经经一一定定时时间间后后产产生生足足够够的的渗渗透透压压，推推动动活活塞塞并并将将装装药药的的囊囊身身推推出出（囊囊身身与与囊囊帽帽互互相相脱脱离离），从从而而迅迅速速药药物物释释放放出出来来，达达到到定定时时释释放的效果。放的效果。1、渗透压控释的定时释药系统药物药物渗透活性物质渗透活性物质活塞活塞药物渗透活性物质活塞膜包衣定时爆释系统：膜包衣定时爆释系统：外层膜和膜内崩解物质外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜的时间，并以崩解物质膨胀而胀控制水进入膜的时间，并以崩解物质膨胀而胀破膜的时间控制药物释放。破膜的时间控制药物释放。薄膜包衣：薄膜包衣：用高分子聚合物包衣形成一层控释用高分子聚合物包衣形成一层控释膜，若干小时（如膜，若干小时（如6 6小时）后该膜溶解破裂，从小时）后该膜溶解破裂，从而达到延迟释放的效果。而达到延迟释放的效果。压制包衣技术：压制包衣技术：半透膜型、溶蚀型、膨胀型。半透膜型、溶蚀型、膨胀型。2、膜控释的定时给药系统、膜控释的定时给药系统膜包衣定时爆释系统：外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜的时间，3 3、柱塞型定时释药胶囊、柱塞型定时释药胶囊基本构成：基本构成：o水不溶胶囊壳体水不溶胶囊壳体o药物贮库药物贮库o水溶性胶囊帽水溶性胶囊帽o定时塞（定时塞（膨胀型膨胀型、溶蚀型溶蚀型、酶可降解型酶可降解型）3、柱塞型定时释药胶囊基本构成：例如：膨胀控释定时释药系统例如：膨胀控释定时释药系统Scherer Scherer DDSDDS公公司司研研制