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植物藥新藥研發於藥動方面之法規科學考量 財團法人醫藥品查驗中心徐立峰2011/5/51 1本次學術研討會中查驗中心同仁之演講內容僅代表查驗中心之觀點凡涉及政策方向及法規解釋適用 應依衛生主管機關之指示為準2本次學術研討會中查驗中心同仁2IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregen 藥物動力學在新藥開發的角色3IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregenhttp:/faculty.ksu.edu.sa/73986/PHL%20351%20Pharmacokinetics/Pharmacokinetics%20ff.pdf藥物動力學 Pharmacokinetics 4http:/faculty.ksu.edu.sa/7398藥物動力學的角色候選藥物的候選藥物的選擇選擇闡釋藥毒理的闡釋藥毒理的試驗結果試驗結果;物物種差異種差異尋找有效劑量尋找有效劑量;建立濃度建立濃度-反反應相關性應相關性5藥物動力學的角色候選藥物的闡釋藥毒理的試驗結果;物種差異IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregen 藥物動力學在新藥開發的角色6IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:VeregenIND審查考重點l試驗階段及目的 l試驗設計 l用法用 l受試者納入及排除條件 l併用藥品之限制 l樣本 l檢品採集l分析物與分析方法l檢品處、運送及保存l藥動學分析與據解析方法l受試者同意書 7IND審查考重點試驗階段及目的 7IND審查考重點(1)l試驗階段及目的 早期藥動學試驗例如:單一劑生體可用率試驗晚期藥動學試驗例如:特殊族群藥動學試驗(腎臟功能全病患、肝功能全病患)l試驗設計交叉試驗設計(cross-over design)或平試驗設計(parallel design)盲性設計(blinding)食物併服 8IND審查考重點(1)試驗階段及目的 8IND審查考重點(2)l用法用給予劑、頻及給藥時間長短之合性l受試者納入及排除條件 非藥動學試驗依代謝與恆試驗結果進行評估藥動學試驗 照國內各項相關試驗基準。如，肝功能全病患的藥動學試驗基準 9IND審查考重點(2)用法用9IND審查考重點(3)l併用藥品之限制該藥物主要由CYP3A4代謝，應於計畫書中明是否允許與CYP3A4抑制劑合併使用受試者與試驗前禁服任何藥品二週以上。倘若有上考，必須併用他藥時，則需評估併用藥物之可能交互作用l樣本查驗登記用之床藥動學試驗之樣本，原則上至少需可評估 10或12 名以上10IND審查考重點(3)併用藥品之限制10IND審查考重點(4)l檢品採集採樣應以血液及液為主 採樣次應以足可明藥品在體內之吸收、分佈及排除相為標準採血時間:排除半衰期3倍以上;收尿時間:排除半衰期7倍以上l分析物與分析方法活性成分為主宜於計畫書中載明欲使用之分析方法及其最低準確測濃11IND審查考重點(4)檢品採集11IND審查考重點(5)l檢品處、運送及保存檢品採集後之相關處步驟，運送過程及儲存條件 l藥動學分析與據解析方法明欲分析之相關藥動及其據解析方法Cmax、AUC0-t、AUC0-等藥動 l受試者同意書充分告知受試者與床藥物動學試驗之目的、詳述血液檢體採集時間點、各採血及總採血12IND審查考重點(5)檢品處、運送及保存12IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregen 藥物動力學在新藥開發的角色13IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregenl因為植物藥中可能含有一種以上的活性成分，或活性成分未被確認，所以無法以一般的體內生體可用率及藥物動力學方法進行研究l鼓勵廠商監測植物藥中已知之活性成分組成、毒性成分組成、指標成分組成或主要化學成分的血中濃度，並建立藥物在體內的有效以及安全濃度範圍l生物活性分析方法測量急性藥理作用經時變化情形，或從良好控制的臨床試驗中觀察其臨床效應，來取代生體可用率及藥物動力學的研究生體可用率試驗 14因為植物藥中可能含有一種以上的活性成分，或活性成分未被確認，l臨床試驗的各個階段及預定上市的產品，應使用同一配方及劑型(即原料藥與成品中的各種成分及組成保持不變)l當無法避免於不同期試驗間使用不具相同特性的批次時，建議應執行銜接性試驗，且應在試驗執行前明確界定可接受的範圍為何，並須說明其合理性。其相關試驗包括:生體相等性試驗(若活性成分已知)體外溶離試驗體外-體內相關性試驗體外經皮吸收/穿透性試驗不同批次與劑量之間的銜接性試驗 15臨床試驗的各個階段及預定上市的產品，應使用同一配方及劑型(l活性成分已知時，建議應執行植物藥品在肝、腎功能不全病患的研究l倘若活性成分未知時，應儘可能提供其它支持性的數據。例如：以已知主成分的藥物動力學資料來判斷因清除率降低時所產生的影響由劑量-反應的相關資料，評估當排泄受損時可能產生的疑慮從第二、三期臨床試驗的數據進行次族群分析(subgroup analysis)特殊族群試驗 16活性成分已知時，建議應執行植物藥品在肝、腎功能不全病患的研究植物藥品-藥物交互作用試驗(1)l臨床治療上必須合併使用的藥物若所申請的植物藥品其適應症為治療高血脂症，且在臨床的治療上必須與其它-statin類藥物併用，則應評估植物藥品對於-statin類藥物的藥物動力學影響為何。若該植物藥品的有效成分已知，則應進一步評估-statin類藥物對於有效成分的藥物動力學影響為何 lCYP450代謝酶的評估體外(in vitro)試驗 臨床試驗 17植物藥品-藥物交互作用試驗(1)臨床治療上必須合併使用的藥l體外(in vitro)試驗對於代謝酶的交互作用評估 植物藥品屬於混合物，不同成分之間對於代謝酶可能有程度不同的抑制或誘導效應。無法以其中單一成分(活性成分或指標成份)的試驗結果，去推估整體的效應為何由於植物藥品在人體的全身性暴露量通常未知，無法暸解體外篩選試驗所選用的濃度是否為臨床上相關的濃度範圍。試驗結果無法正確反映或預測體內交互作用的可能性l鼓勵廠商執行體外試驗，但不應將體外試驗所得到的陰性結果(亦即不會對代謝酶產生抑制作用)視為免除體內試驗的唯一依據。植物藥品-藥物交互作用試驗(2)18體外(in vitro)試驗對於代謝酶的交互作用評估 植物l臨床試驗對於代謝酶的交互作用評估至少須包含對於CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6等五種不同代謝酶的評估。在臨床的文獻報告上已發現會抑制或誘導體內代謝酶，且已被廣泛的研究及證實，體內交互作用的試驗則不需執行。反之，則應執行。例如:金絲桃草(St.Johns wort)若在文獻報告上發現”不”會抑制或誘導體內代謝酶，仍建議執行臨床交互作用試驗以進一步確認及暸解。若為局部外用製劑，且能夠提供足夠的資料證明該品沒有明顯的全身性吸收，則可免除藥物交互作用試驗植物藥品-藥物交互作用試驗(3)19臨床試驗對於代謝酶的交互作用評估植物藥品-藥物交互作用試驗(附錄一附錄一:藥物交互作用藥物交互作用試驗決策樹狀圖試驗決策樹狀圖 附錄一:藥物交互作用試驗決策樹狀圖 IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregen 藥物動力學在新藥開發的角色21IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:VeregenVeregen lUSFDA於2006年核准l適應症:治人乳突病毒所引起生殖器疣l外用軟膏劑型l綠茶萃取物22VeregenUSFDA於2006年核准22PK 試驗設計資料來源:USFDA審查報告http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2006/021902s000_clinpharmr.pdf 23PK 試驗設計資料來源:USFDA審查報告http:/wwl分析4種主要的catechin成分(EGC,ECG,EGCG,EC)l長期安定性試驗顯示catechins不穩定l“初步”證明局部塗抹後全身性吸收低資料來源:USFDA審查報告http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2006/021902s000_clinpharmr.pdf Catechin typeTopical(N=24)Oral(N=24)AUC0-t(ng*hr/ml)Cmax(ng/ml)AUC0-t(ng*hr/ml)Cmax(ng/ml)Epigallocatechin(EGC)0.170.2344.614.3Epicatechin gallate(ECG)NALOQ60.819.8Epigallocatechin gallate(EGCG)2.40.681.4306.6Epicatechin(EC)NALOQNALOQPK 試驗結果24分析4種主要的catechin成分(EGC,ECG,EGPhase IV commitment study l長期安定性的試驗數據缺失l製造場所變更(clinical formulation commercial formulation)資料來源:USFDA approval letter http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2006/021902s000ltr.pdf25Phase IV commitment study 長期安定植物藥新藥查驗登記審查基準 vs.Veregen 審查基準Veregen 生體可用率試驗 (CT1007試驗)不同批次與劑量之間的銜接性試驗 (Phase IV commitment study)特殊族群試驗 (全身性吸收低因而得以免除)交互作用試驗 (全身性吸收低因而得以免除)26植物藥新藥查驗登記審查基準 vs.Veregen 審查基感謝聆聽!敬請不吝指正!27感謝聆聽!敬請不吝指正!27Good JobsGood Jobs
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