临床医学药物相关基因检测与临床药物治疗治疗课件

药物相关基因与个体化药物治疗许景峰n据据世世界界卫卫生生组组织织的的最最新新统统计计，各各国国住住院院病病人人发发生生药药品品不不良良反反应应的的比比率率在在10%10%至至20%20%，其其中中5%5%的的患患者者会因为严重的药品不良反应而死亡。会因为严重的药品不良反应而死亡。n目目前前全全世世界界死死亡亡的的病病人人中中，约约有有1/31/3的的患患者者死死于于用用药药不不当当，药药品品不不良良反反应应致致死死占占社社会会人人口口死死因因的的第第4 4位。位。n药药物物毒毒性性或或不不良良反反应应的的发发生生往往往往是是因因为为药药物物反反应应的的个个体体差差异异所所致致；个个体体差差异异使使药药品品的的效效果果差差异异显显著。著。据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率药物药物有效率有效率三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药50-80%50-80%阻滞药阻滞药65-85%65-85%ACEACE抑制药抑制药70-90%70-90%5-HT5-HT1 1 抑制药抑制药55-80%55-80%HMG CoA HMG CoA 还原酶抑制药还原酶抑制药70-90%70-90%干扰素干扰素30-70%30-70%抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药30-80%30-80%药物药物剂量（剂量（mgmg）呋塞米呋塞米20-250 20-250 依地尼酸依地尼酸50-400 50-400 氨苯蝶啶氨苯蝶啶25-200 25-200 普萘洛尔普萘洛尔10-240 10-240 美托洛尔美托洛尔12.5-200 12.5-200 卡托普利卡托普利6.25-25 6.25-25 异喹胍异喹胍20-400 20-400 缬沙坦缬沙坦80-32080-320维拉帕米维拉帕米80-48080-480利血平利血平0.125-1 0.125-1 降压药的剂量范围降压药的剂量范围各类常用药物的有效率各类常用药物的有效率药物有效率三环类抗抑郁药50-80%阻滞药65-85%药物反应个体差异年年龄龄老老年年、儿儿童童、新生新生儿儿 性性别别身身高高、体、体重重环环境境因素因素食食物物/吸吸烟烟 /合合并并用药用药 合并合并症症病病程程 器器官官功能功能基因型基因型遗传结构遗传结构药物反应个体差异年龄性别身高、体重环境因素合并症病程器0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%基因基因环境因素环境因素IIII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%1基因是载有特定生物遗传信息的基因是载有特定生物遗传信息的DNADNA分子片断，人类基因包括两大分子片断，人类基因包括两大区域区域:1.:1.编码区编码区(占占5%);2.5%);2.侧翼序列侧翼序列基因是载有特定生物遗传信息的DNA分子片断，人类基因包括两大 nDNADNA分子是分子是由腺嘌呤（A A）、胞嘧啶(C(C）、鸟嘌呤（G G）、胸腺嘧啶（T T，DNADNA专有）和尿嘧啶（U U，RNARNA专有）碱基排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既SNPSNP，它意味着个人间最小的遗传差异。A:腺嘌呤腺嘌呤T:T:胸嘧啶胸嘧啶G:G:鸟嘌呤鸟嘌呤C:C:胞嘧啶胞嘧啶CGTTCTCTATTAACACGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTGCAAGAGATAATTGTCGTCGTG GCTCTATTAACACTCTATTAACAGCAGCAC CGAGATAATTGTGAGATAATTGTA:腺嘌呤CGTTCTCTATTAACACGTGCTC.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.A/A野生型纯野生型纯合子合子单核苷酸多态性形成三种基因型和表型单核苷酸多态性形成三种基因型和表型XXXA/a野生型杂合野生型杂合子子a/a突变纯合子突变纯合子高活性高活性中活性中活性低活性低活性.CCATTGAC.CCAGCCCGCCCA ACCTCCCTCGCCCGCCCG GCCTCCCTC甲病人甲病人乙病人乙病人Wild typeMutationWild typeWild typeConcentrationMutationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450CYP450CYP450 相同的剂量不同的血浆浓度相同的剂量不同的血浆浓度GCCCACCTCGCCCGCCTC 甲病人乙病人Wildt吸收吸收 -慢慢 -快快受体受体 -缺失缺失 -丰富丰富代谢代谢 -慢速慢速-中等中等-快速快速-超快速超快速排泄排泄 -缓慢缓慢 -正常正常药物体内过程药物体内过程)吸收吸收药物代谢酶药物代谢酶药物转运药物转运分布分布药物转运药物转运代谢代谢药物代谢药物代谢酶酶排泄排泄药物转运药物转运吸收受体代谢排泄药药物代谢动力学物代谢动力学药药物效应动力学物效应动力学药药物效应和毒性差异物效应和毒性差异药物相关基因药物相关基因药药物靶点物靶点药药物转运体物转运体药药物代谢酶物代谢酶药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性差异药物相关基因药nCYP 450CYP 450 主要存在于肝微粒体中主要存在于肝微粒体中,它的活性决它的活性决定药物的代谢速率定药物的代谢速率,与药物的清除率有着直接与药物的清除率有着直接关系。关系。nCYP 450CYP 450酶系的基因主要有酶系的基因主要有nCYP1,CYP2,CYP3 CYP1,CYP2,CYP3 三家族三家族,n有以下几种重要有以下几种重要n的的P450 P450 酶酶:CYP 1A2:CYP 1A2、nCYP2A6CYP2A6、CYP2C9CYP2C9、nCYP2C19CYP2C19、CYP2D6CYP2D6、nCYP2E1CYP2E1、CYP3A4CYP3A4。CYP450主要存在于肝微粒体中,它的活性决定药物的代根据根据CYP2D6CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量基因型调整抗抑郁药剂量38383939米帕明多虑平马普替林曲米帕明地昔帕明去甲替林氯米帕明帕罗西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM182182132132174174808030 012812881813838174174129129929281811321321791794141818112512598981191191521529292118118138138747475759393115115135135949411611613213270708484110110130130646411511593936060148148170170525238383838%平均剂量根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量3839米帕明多虑平马PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多虑平米帕明,曲米帕明西酞普兰舍曲林吗氯贝胺%of standard dose三环抗忧郁药选择性5羟色胺再吸收抑制药%平均剂量平均剂量根据根据CYP2C19CYP2C19基因型调整基因型调整TCAsTCAs和和5SRIs5SRIs剂量剂量PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多虑平米帕明,曲米帕明西酞普兰舍1 1受体基因突变药物计量调整受体基因突变药物计量调整1 1受受体体野生野生纯合子合子高高敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/25mg/次，次，bidbid100%100%阿替洛阿替洛尔尔50mg/50mg/次，次，qdqd100%100%比索洛比索洛尔尔5mg/5mg/次，次，qdqd100%100%杂合子合子中度中度敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/25mg/次，次，bidbid150%150%阿替洛阿替洛尔尔50mg/50mg/次，次，qdqd150%150%比索洛比索洛尔尔5mg/5mg/次，次，qdqd150%150%突突变纯合子合子低低敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/25mg/次，次，bidbid建建议改用其他改用其他药物物阿替洛阿替洛尔尔50mg/50mg/次，次，qdqd建建议改用其他改用其他药物物比索洛比索洛尔尔5mg/5mg/次，次，qdqd建建议改用其他改用其他药物物1受体基因突变药物计量调整野生高美托洛尔25mg/次，bi项目类别项目类别检测基因检测基因相关药物相关药物检测意义检测意义高血脂高血脂用用药基因基因检测 有机阴离子转运蛋白有机阴离子转运蛋白基因基因(SLCO1B1)(SLCO1B1)、ABCB1 ABCB1 他汀类降脂药他汀类降脂药 基基因因突突变者者降降低低总胆胆固固醇醇作作用用显著著减减弱。弱。硝酸甘油硝酸甘油用用药基因基因检测 ALDH2 ALDH2 硝酸甘油硝酸甘油 基基因因突突变导致致硝硝酸酸甘甘油油难以以发挥有有效效作作用用。故故基基因因有有缺缺陷陷的的患患者者，不不能能完完全全把把硝硝酸酸甘甘油油片片当当作救命之作救命之举。高血脂药物及硝酸甘油高血脂药物及硝酸甘油项目类别检测基因相关药物检测意义高血脂有机阴离子转运蛋白基因n遗传性耳聋遗传性耳聋n约约70%70%的耳聋为遗传性耳聋。的耳聋为遗传性耳聋。GJB2GJB2是导致遗传是导致遗传性耳聋最常见的基因，在我国约有性耳聋最常见的基因，在我国约有21%21%的先天的先天性耳聋患者与该基因相关；性耳聋患者与该基因相关；n其次为其次为PDSPDS基因（即大前庭导水管，在我国接基因（即大前庭导水管，在我国接近近20%20%）和）和线粒体线粒体DNAA1555GDNAA1555G突变突变（1%1%2%2%）。）。n携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险风险25%25%，显性遗传耳聋再生育则具有，显性遗传耳聋再生育则具有50%50%的风的风险。险。遗传性耳聋基因多态性与耳聋n耳聋家族对传统的氨基糖甙类抗生素如庆大霉耳聋家族对传统的氨基糖甙类抗生素如庆大霉素、链霉素等已有警惕，临床上一些新型氨基素、链霉素等已有警惕，临床上一些新型氨基糖甙类药物如：糖甙类药物如：爱大（硫酸依替米星）、奈特爱大（硫酸依替米星）、奈特（奈替米星）、依克沙（硫酸异帕米星）、小（奈替米星）、依克沙（硫酸异帕米星）、小儿利宝（硫酸庆大霉素）、诺达（硫酸奈替米儿利宝（硫酸庆大霉素）、诺达（硫酸奈替米星）星）等名称具有一定的迷惑性，可能造成临床等名称具有一定的迷惑性，可能造成临床上医生的误用。上医生的误用。耳聋家族对传统的氨基糖甙类抗生素如庆大霉素、链霉素等已有警惕n本世纪，肿瘤的药物治疗取得了巨大成就。但肿本世纪，肿瘤的药物治疗取得了巨大成就。但肿瘤细胞的多药耐药性和肿瘤药物治疗的个体差异瘤细胞的多药耐药性和肿瘤药物治疗的个体差异常造成肿瘤化疗的失败，且引起严重的毒副反应。常造成肿瘤化疗的失败，且引起严重的毒副反应。n个体药物治疗的药效和毒性的差异在很大程度上个体药物治疗的药效和毒性的差异在很大程度上受到遗传因素如药物代谢酶、药物转运蛋白和药受到遗传因素如药物代谢酶、药物转运蛋白和药物作用靶点等药物相关基因的遗传多态性的影响。物作用靶点等药物相关基因的遗传多态性的影响。n所以抗恶性肿瘤药临床有效率为所以抗恶性肿瘤药临床有效率为30-80%30-80%肿瘤个体化治疗与肿瘤个体化治疗与基因检测基因检测本世纪，肿瘤的药物治疗取得了巨大成就。但肿瘤细胞的多药耐药性 根根据据病病人人的的遗遗传传特特征征,选选择择最最有有效效的的疾疾病病治治疗疗方方法法，更更好好地地控控制制疾疾病病的的进进展展甚甚至至预预防防疾疾病病的的发发生生，实实现现最最佳佳的的医医学治疗效果。学治疗效果。在在合合适适的的时时间间(Right(Right Time)Time)给给 合合 适适 的的 病病 人人(Right(Right Patient)Patient)施施 行行 合合 适适 的的 治治 疗疗(Right(Right Treatment),Treatment),达达到到肿肿瘤个体化治疗瘤个体化治疗肿瘤个体化治疗与肿瘤个体化治疗与基因检测基因检测根据病人的遗传特征,选择最有效的疾病治疗方法，更好地控制n肿瘤个体化治疗包括肿瘤个体化治疗包括靶向治疗和化疗靶向治疗和化疗两部分两部分:n靶向治疗靶向治疗:通过实时定量、基因测序、通过实时定量、基因测序、FISHFISH等技等技术检测肿瘤患者基因拷贝及基因突变信息，根据术检测肿瘤患者基因拷贝及基因突变信息，根据检测结果进行靶向治疗。检测结果进行靶向治疗。n个体化化疗：个体化化疗：通过实时定量、基因分型、通过实时定量、基因分型、mRNAmRNA定定量等技术，检测患者肿瘤标本或血液标本的量等技术，检测患者肿瘤标本或血液标本的mRNAmRNA表达、表达、DNADNA的的SNPSNP分型，确定患者对化疗药物的敏分型，确定患者对化疗药物的敏感性和毒性反应并确定化疗剂量。感性和毒性反应并确定化疗剂量。肿瘤个体化治疗与肿瘤个体化治疗与基因检测基因检测肿瘤个体化治疗包括靶向治疗和化疗两部分:肿瘤个体化治疗与基因类型型药物物检测项目目相关病症相关病症适用适用样本本判断判断标准准基因体基因体细胞突胞突变厄洛替尼（特厄洛替尼（特罗凯）吉非替尼（易瑞吉非替尼（易瑞沙）沙）EGFR非小非小细胞肺胞肺癌等癌等血清、血清、血血浆、全血、全血、石蜡、石蜡、手手术/穿刺穿刺样本本等等突突变用用药KRAS野生用野生用药帕尼帕尼单抗（抗（维克克替比）替比）西妥昔（西妥昔（爱必妥）必妥）KRAS结直直肠癌等癌等野生用野生用药BRAFPIK3CA伊伊马替尼（格列替尼（格列卫）C-kitPDGFRA胃胃肠道道间质瘤等瘤等野生用野生用药靶向靶向药物及物及检测基因基因类型药物检测项目相关病症适用样本判断标准基因体细胞突变厄洛替类型型药物物检测项目目相关病症相关病症适用适用样本本判断判断标准准mRNA表达表达卡卡铂（碳碳铂、卡波、卡波铂）顺铂（顺氯氨氨铂，顺式式铂）奥沙利奥沙利铂（乐沙定、沙定、奥正南、草奥正南、草铂等等）ERCC1非小非小细胞肺癌胞肺癌小小细胞肺癌胞肺癌乳腺癌乳腺癌结直直肠癌癌肝癌肝癌卵巢癌等卵巢癌等石蜡、石蜡、手手术/穿穿刺刺样本、本、全血全血（抗凝）（抗凝）等等低表达用低表达用药BRCA1低表达用低表达用药吉西他吉西他滨（盐酸吉西酸吉西他他滨）RRM1非小非小细胞肺癌胞肺癌小小细胞肺癌胞肺癌乳腺癌乳腺癌卵巢癌等卵巢癌等低表达用低表达用药厄洛替尼（特厄洛替尼（特罗凯）吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙）EGFR非小非小细胞肺癌胞肺癌等等高表达用高表达用药帕尼帕尼单抗（抗（维克替比）克替比）西妥昔（西妥昔（爱必妥）必妥）结直直肠癌等癌等高表达用高表达用药肿瘤瘤细胞基因表达与化胞基因表达与化疗药物物类型药物检测项目相关病症适用样本判断标准mRNA表达卡铂（碳类型型药物物检测项目目相关病症相关病症适用适用样本本判断判断标准准基因基因多多态性性检测阿那曲阿那曲唑（艾达、（艾达、瑞斯意瑞斯意、瑞婷瑞婷、瑞宁得瑞宁得）/来曲来曲唑（芙芙瑞瑞）CYP19A1乳腺癌等乳腺癌等全血、血全血、血浆、血清、血清、石蜡、手石蜡、手术/穿刺穿刺样本等本等突突变用用药显著（著（纯合合/杂合）合）伊立替康（开普拓）伊立替康（开普拓）UGT1大大肠癌等癌等野生型野生型纯合子用合子用药显著著他莫昔芬（他莫昔芬（枸枸橼酸他莫昔芬酸他莫昔芬）CYP2D6乳腺癌等乳腺癌等野生野生纯合子用合子用药显著著5FU药物（物（5氟尿氟尿嘧啶等）等）MTHFR胃胃肠道道乳腺癌等乳腺癌等突突变纯合用合用药显著著DPD乳腺癌乳腺癌胃癌胃癌肠癌等癌等野生野生纯合用合用药显著著卡卡铂（碳碳铂、卡波、卡波铂）顺铂（顺氯氨氨铂，顺式式铂）奥沙利奥沙利铂（乐沙定、奥正南、沙定、奥正南、草草铂等等）ERCC1 肺癌肺癌胃癌胃癌肠癌等癌等野生野生纯合用合用药显著著GSTP1突突变用用药显著（著（纯合合/杂合）合）XRCC1突突变用用药显著（著（纯合合/杂合）合）突突变基因与化基因与化疗药物物类型药物检测项目相关病症适用样本判断标准基因多态性检测阿那曲肿瘤治疗的分子靶向药物主要有两类肿瘤治疗的分子靶向药物主要有两类:一类作用于肿瘤细胞内的小分子一类作用于肿瘤细胞内的小分子TKIs TKIs（EGFREGFR酪酪氨酸激酶抑制剂）氨酸激酶抑制剂）,包括包括吉非替尼、厄洛替尼、吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼和拉帕替尼等伊马替尼和拉帕替尼等;另外一类是作用于细胞外的单克隆抗体另外一类是作用于细胞外的单克隆抗体,主要是主要是西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗和帕尼单抗等西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗和帕尼单抗等它们都作用于肿瘤细胞的它们都作用于肿瘤细胞的EGFREGFR信号传导通道信号传导通道,影响影响肿瘤增殖、转移和血管生成。肿瘤增殖、转移和血管生成。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤治疗的分子靶向药物主要有两类:肿瘤的分子靶向治疗nK-RasK-Ras参与表皮生长因参与表皮生长因子受体（子受体（EGFREGFR）信号）信号的传导过程；的传导过程；n二者维持细胞存活二者维持细胞存活,促促进细胞增殖、转移进细胞增殖、转移,在在血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF)(VEGF)的存在下促进的存在下促进新生血管生成。新生血管生成。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗EGFREGFR、西妥昔单抗与、西妥昔单抗与K-rasK-ras基因突变基因突变K-Ras 参与表皮生长因子受体（EGFR）信号的传导过程；肿抗抗EGFR单抗作用机制单抗作用机制西妥昔单抗与西妥昔单抗与EGFREGFR具有较强的亲合力，具有较强的亲合力，可结合可结合EGFREGFR抑制下游抑制下游信号传导从而干扰肿信号传导从而干扰肿瘤生长、侵袭和转移瘤生长、侵袭和转移以及细胞修复和血管以及细胞修复和血管生成。生成。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗EGFREGFR、西妥昔单抗与、西妥昔单抗与K-rasK-ras基因突变基因突变抗EGFR单抗作用机制西妥昔单抗与EGFR具有较强的亲合力n西妥昔单抗可抑制包括人非小细胞肺癌、西妥昔单抗可抑制包括人非小细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌等肿瘤细胞株的生长及大肠癌、前列腺癌等肿瘤细胞株的生长及肿瘤细胞株裸鼠移植瘤的生长。肿瘤细胞株裸鼠移植瘤的生长。n西妥昔单抗与多种细胞毒性化学治疗药物西妥昔单抗与多种细胞毒性化学治疗药物具有协同抗肿瘤作用，对放射治疗有增敏具有协同抗肿瘤作用，对放射治疗有增敏作用。是首个获得作用。是首个获得FDAFDA批准用用于结直肠批准用用于结直肠癌的靶向药物。癌的靶向药物。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗西妥昔单抗可抑制包括人非小细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌等肿瘤细n随着西妥昔单抗的推广应用，发现在结直肠癌中随着西妥昔单抗的推广应用，发现在结直肠癌中靶向靶向EGFREGFR治疗的效果与治疗的效果与K-rasK-ras基因状态密切相关，基因状态密切相关，即抗即抗EGFREGFR治疗仅对治疗仅对K-rasK-ras基因野生型有效，而对基因野生型有效，而对突变型无效。突变型无效。nK-rasK-ras基因功能正常时基因功能正常时(野生型野生型)，抗，抗EGFREGFR单抗与单抗与EGFREGFR结合，抑制结合，抑制EGFREGFR二聚体，阻断信号通路，阻二聚体，阻断信号通路，阻断肿瘤生长；断肿瘤生长；nK-rasK-ras基因突变后可旁路激活细胞内信号传导，基因突变后可旁路激活细胞内信号传导，导致抗导致抗EGFREGFR单抗丧失抗癌活性，即治疗失败。单抗丧失抗癌活性，即治疗失败。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗随着西妥昔单抗的推广应用，发现在结直肠癌中靶向EGFR治疗的 KRAS KRAS基因突变致抗基因突变致抗EGFREGFR单抗失效单抗失效 KRAS KRAS基基因突变可从因突变可从旁路激活细旁路激活细胞内信号传胞内信号传导导,从而导从而导致抗致抗EGFREGFR单单抗丧失抗癌抗丧失抗癌活性活性肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗EGFREGFR、西妥昔单抗与、西妥昔单抗与K-rasK-ras基因突变基因突变KRAS基因突变致抗EGFR单抗失效KRAS基因突变可n20082008年年ASCOASCO公布的结直肠癌治疗指南公布的结直肠癌治疗指南,K-ras,K-ras基因有基因有无突变与西妥昔单抗的疗效明确相关。无突变与西妥昔单抗的疗效明确相关。nK-rasK-ras野生型患者从西妥昔单抗或联合化疗中获得野生型患者从西妥昔单抗或联合化疗中获得明显的疗效和生存优势；明显的疗效和生存优势；nK-rasK-ras突变型患者则不能从靶向药物联合化疗中获突变型患者则不能从靶向药物联合化疗中获益。益。n这一研究使这一研究使K-rasK-ras成为第一个结直肠癌靶向治疗疗成为第一个结直肠癌靶向治疗疗效预测的重要分子标志物。效预测的重要分子标志物。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗2008年ASCO公布的结直肠癌治疗指南,K-ras基因有无n值得注意的是：值得注意的是：n1.K-ras1.K-ras基因野生型患者约基因野生型患者约60%60%，仅有，仅有22%22%的患者能的患者能够获益，另约够获益，另约5%5%的患者需通过增加剂量才能获益。的患者需通过增加剂量才能获益。n2.2.在在K-rasK-ras基因为野生型的结直肠癌患者如出现基因为野生型的结直肠癌患者如出现BRAFBRAF、PI3KPI3K的突变或的突变或PTENPTEN的缺失，也不能从抗的缺失，也不能从抗EGFREGFR治疗中获益。治疗中获益。n提示单个基因的检测还不能精确的预测靶向治疗提示单个基因的检测还不能精确的预测靶向治疗的效果，需要多个基因的联合检测的效果，需要多个基因的联合检测肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗值得注意的是：肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗nK-RASK-RAS与与与与EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)(EGFR-TKIs)疗疗效的关系效的关系 K-RAS K-RAS是是EGFREGFR下游的重要分子下游的重要分子,K-RAS,K-RAS 突变和突变和EGFREGFR突变互相排斥突变互相排斥,K-RAS,K-RAS 突变与原发性突变与原发性EGFR-EGFR-TKIsTKIs耐药相关耐药相关 。NCSLCNCSLC中中EGFR EGFR 突变是突变是EGFR-TKIsEGFR-TKIs治疗敏感性治疗敏感性最有效的分子预测指标最有效的分子预测指标,如突变者对如突变者对EGFR-TKIsEGFR-TKIs吉吉非替尼或厄罗替尼的客观反应率大约非替尼或厄罗替尼的客观反应率大约75%75%。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗K-RAS与与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)nK-RAS K-RAS 野生型者野生型者EGFR-TKIsEGFR-TKIs一线治一线治疗的缓解率疗的缓解率64%,64%,中位总生存中位总生存23182318月月,而而K-RAS K-RAS 突变者没有获益，突变者没有获益，如另如另6060例肺腺例肺腺癌用吉非替尼或厄罗替尼治疗癌用吉非替尼或厄罗替尼治疗,耐药者耐药者的的K-RASK-RAS突变率为突变率为24%(9/38),24%(9/38),而而2222例例敏感者中有敏感者中有2121例没有例没有K K-RAS-RAS 突突变变肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗K-RAS野生型者EGFR-TKIs 一线治疗的缓解率6n3.K-Ras3.K-Ras基因突变与肺癌患者对基因突变与肺癌患者对TKITKI药物的原发药物的原发耐药有关耐药有关,利用利用K-RasK-Ras基因检测可以为基因检测可以为TKITKI药物治药物治疗病人的筛选提供重要参考。疗病人的筛选提供重要参考。n现在已有许多大型医疗中心正在采用现在已有许多大型医疗中心正在采用EGFREGFR检测检测进行进行TKITKI药物治疗病人的选择药物治疗病人的选择,实践证明实践证明,通过通过EGFREGFR检测可使检测可使TKITKI的有效率提高到的有效率提高到80%80%以上。以上。nK KRAS RAS 检测可筛选合适的患者进行检测可筛选合适的患者进行EGFREGFRTKIsTKIs治疗治疗 。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗3.K-Ras基因突变与肺癌患者对TKI药物的原发耐药有关n4.4.在肺癌中在肺癌中,K-ras,K-ras被认为是被认为是“启动启动”癌变的关癌变的关键的基因之一键的基因之一,K-ras,K-ras癌基因表达的癌细胞增生癌基因表达的癌细胞增生和浸润能力增强和浸润能力增强,是肺癌恶性程度增高的表现。是肺癌恶性程度增高的表现。nK-rasK-ras基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的发灶和转移灶的K-rasK-ras基因高度保持一致。一般基因高度保持一致。一般认为，认为，K-rasK-ras基因状态不会因治疗而发生变化。基因状态不会因治疗而发生变化。n检测检测K-rasK-ras基因突变是深入了解癌基因、了解各基因突变是深入了解癌基因、了解各种癌症的发展预后、放化疗疗效的重要指标。种癌症的发展预后、放化疗疗效的重要指标。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗4.在肺癌中,K-ras被认为是“启动”癌变的关键的基因之n5.5.在大肠癌中在大肠癌中K KRAS RAS 突突变者变者EGFREGFR单抗疗效差已得单抗疗效差已得到多项研究证实。到多项研究证实。n只有只有K-RasK-Ras野生型患者才野生型患者才建议接受建议接受EGFREGFR抑制剂如西抑制剂如西妥昔单抗和帕尼单抗的治妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。疗。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗5.在大肠癌中KRAS突变者EGFR单抗疗效差已得到多项n铂类药物进入肿瘤细胞后与铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA DNA 结合结合,形成铂形成铂-DNA DNA 加合物加合物,导致导致DNA DNA 链间或链内交联链间或链内交联,引起引起DNA DNA 复制障碍复制障碍,抑制肿瘤细胞分裂抑制肿瘤细胞分裂,诱导细胞凋亡。诱导细胞凋亡。nDNA DNA 修复系统能够清除铂修复系统能够清除铂-DNA-DNA 加合物加合物,恢复恢复DNA DNA 的完整性的完整性,从而导致耐药性的产生。从而导致耐药性的产生。nDNADNA修复路径有多种因子参与，切除修复交叉互修复路径有多种因子参与，切除修复交叉互补基因补基因1 1（ERCC1)ERCC1)在其中起着决定性作用。在其中起着决定性作用。ERCC1ERCC1基因对铂类药物化疗作用基因对铂类药物化疗作用肿瘤的药物化疗肿瘤的药物化疗-（ERCC1ERCC1基因多态性）基因多态性）铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA结合,形成铂-DNA加合n切除修复交叉互补基因切除修复交叉互补基因1 1(ERCC1)(ERCC1)和着色性干皮病和着色性干皮病基因基因D(XPD)D(XPD)为为DNADNA修复基修复基因因 ，可以在损伤位点的核，可以在损伤位点的核苷酸处切开苷酸处切开DNADNA单链单链,去除去除损伤的损伤的DNADNA片段片段 。nERCC1 mRNA ERCC1 mRNA 的表达与损伤的表达与损伤DNADNA修复密切相关。修复密切相关。肿瘤的药物化疗肿瘤的药物化疗-（ERCC1ERCC1基因多态性）基因多态性）切除修复交叉互补基因1(ERCC1)和着色性干皮病基因Dn在接受铂类化疗的在接受铂类化疗的NSCLCNSCLC患患者中者中,ERCC1,ERCC1水平可用于预水平可用于预测含铂类治疗测含铂类治疗NSCLCNSCLC的疗效的疗效,高水平者耐药高水平者耐药,低水平者敏低水平者敏感。感。nERCC1ERCC1蛋白水平可作为评价蛋白水平可作为评价铂类耐药的一个关键基因。铂类耐药的一个关键基因。肿瘤的药物化疗肿瘤的药物化疗-（ERCC1ERCC1基因多态性）基因多态性）在接受铂类化疗的NSCLC患者中,ERCC1水平可用于预测如如ERCC1ERCC1基因多态基因多态型检测与铂类药型检测与铂类药物抵抗性存在显物抵抗性存在显著的相关性。著的相关性。ERCC1ERCC1野生基因型野生基因型的患者对铂类药的患者对铂类药物较其他两种基物较其他两种基因型敏感，有较因型敏感，有较好的预后。好的预后。肿瘤的药物化疗肿瘤的药物化疗-（ERCC1ERCC1基因多态性）基因多态性）如ERCC1基因多态型检测与铂类药物抵抗性存在显著的相关性。肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测项目类别项目类别检测基因检测基因相关药物相关药物检测意义检测意义肿瘤化疗肿瘤化疗疗效及毒疗效及毒副作用副作用基因检测基因检测GSTM1GSTM1、GSTP1GSTP1、MTHFRMTHFR、XRCC1XRCC1、XPDXPD、XPGXPG、ERCC1ERCC1、TPMTTPMT、CYP 2E1CYP 2E1、CYP2C9CYP2C9、ABCB1ABCB1铂铂类类药药物物：顺顺氯氯氨氨铂铂(顺顺铂铂)；草草酸酸铂铂；奥奥沙沙利利铂铂等等、紫紫杉杉醇醇、5-5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶、甲甲氨氨喋喋呤呤、6-6-硫硫鸟鸟嘌嘌呤呤（6-TG6-TG），6-6-巯巯基基嘌嘌呤呤（6-MP6-MP）、硫硫唑唑嘌嘌呤呤（AZAAZA）、环环磷磷酰酰胺胺、长长春春碱碱、FK506FK506、依托泊苷依托泊苷1.1.GSTM1GSTM1突突变变型型在在紫紫杉杉醇醇和和顺顺氯氯氨氨铂铂治治疗疗后后有有较较好好的的生生存存时时间间，降降低低急急性性粒粒系系白白血血病治病治疗时疗时的复的复发发。2.2.GSTP1GSTP1突突变变型型有有利利患患者者在在化化疗疗中的生存中的生存。3.3.MTHFRMTHFR突突变的的白白血血病病患患儿儿对于于MTXMTX的的毒毒副副反反应发生生风险为未突未突变者的者的11.311.3倍。倍。4.4.XRCC1XRCC1突突变型型对5-5-氟氟尿尿嘧啶和奥沙利和奥沙利铂不敏感。不敏感。5.5.XPGXPG突突变者者用用草草酸酸铂，客客观缓解率低。解率低。6.6.ERCC1ERCC1突突变型型对含含有有铂类药物化物化疗的敏感性高。的敏感性高。肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测项目类别检测基因相关药物检测意谢谢