【常见自身免疫性疾病的药物治疗】课件

常见自身免疫性疾病的药物治疗常见自身免疫性疾病的药物治疗常见自身免疫性疾病的药物治疗1自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生免疫反应而自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生免疫反应而自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生免疫反应而自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生免疫反应而导致自身组织损伤所引起的疾病。导致自身组织损伤所引起的疾病。导致自身组织损伤所引起的疾病。导致自身组织损伤所引起的疾病。共同特点共同特点共同特点共同特点：病因大多不明，女性多于男性；病因大多不明，女性多于男性；病因大多不明，女性多于男性；病因大多不明，女性多于男性；血液中存在高效价自身抗体和血液中存在高效价自身抗体和血液中存在高效价自身抗体和血液中存在高效价自身抗体和/或致敏的自身免疫反应或致敏的自身免疫反应或致敏的自身免疫反应或致敏的自身免疫反应淋巴细胞；淋巴细胞；淋巴细胞；淋巴细胞；病程反复，呈慢性迁延的过程；病程反复，呈慢性迁延的过程；病程反复，呈慢性迁延的过程；病程反复，呈慢性迁延的过程；有明显的家族倾向性；有明显的家族倾向性；有明显的家族倾向性；有明显的家族倾向性；可在实验动物中复制出疾病模型。可在实验动物中复制出疾病模型。可在实验动物中复制出疾病模型。可在实验动物中复制出疾病模型。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生免疫反应而2 类风湿关节炎类风湿关节炎 (Rheumatoid Arthritis RA)类风湿关节炎3概概 述述 RA：一一种种主主要要侵侵犯犯周周围围关关节节的的全全身身性性自自身身免免疫性疾病疫性疾病 临临床床特特征征：慢慢性性、对对称称性性、多多关关节节炎炎，严严重重时可造成关节畸形时可造成关节畸形 基本病理改变：滑膜炎（基本病理改变：滑膜炎（synovitis）概述RA：一种主要侵犯周围关节的全身性自身免疫性疾病4患病率患病率0.320.36%,低于欧美白人低于欧美白人1好发于中年女性好发于中年女性成人任何年龄均可发病，成人任何年龄均可发病，3045岁最常见岁最常见 男女之比男女之比 1：24概概 述述患病率0.320.36%,低于欧美白人1概述5 尚未完全明确尚未完全明确遗传易感性遗传易感性:同卵孪生共同患病机会为同卵孪生共同患病机会为27%左右左右,双卵孪生为双卵孪生为5%；HLA-DR4，DQ感染因素：感染因素：改变滑膜或淋巴细胞的基因表达及其性能改变滑膜或淋巴细胞的基因表达及其性能 活化各种免疫细胞产生抗体并释放细胞因子活化各种免疫细胞产生抗体并释放细胞因子 分子模拟学说分子模拟学说 3 性激素：性激素：病因病因 尚未完全明确病因6 发病机制发病机制某种抗原某种抗原吞噬吞噬 消化消化递呈递呈 T T细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞B B细胞细胞IL-1TNFIL-2 r-干扰素干扰素 类风湿因子类风湿因子激活激活IL1促进花生四烯酸代谢、激活胶原酶和破骨细胞TNFa直接参与炎症过程，破坏关节软骨和骨IFN-r和IL2促进巨噬细胞的增殖IL2促进淋巴细胞的增殖CD4+T细胞细胞浆细胞浆细胞诱发炎症诱发炎症 发病机制某种抗原吞噬消化递呈T细胞巨7 1、关、关节表表现 (Articular Manifestations)2、关关节外表外表现 (Extra-Articular Manifestations)临床表现临床表现（clinical manifestion）1、关节表现(Articula8、关节表现关节表现表现在一些特有关节表现在一些特有关节 关节受累呈关节受累呈对称性对称性（symmetric）主要侵犯主要侵犯腕腕（wrists）、掌指关节掌指关节metacarpophalangeal(MCP)joints、近端指间关节近端指间关节proximalinterphalangeal(PIP)joints，其次是足趾其次是足趾(feet)、膝、膝(knees)、踝、踝(ankles)、肘、肘(elbows)、髋、肩、颞颌关节等。、髋、肩、颞颌关节等。远端指间关节远端指间关节distalinterphalangeal(DIP)joints 很少受累、关节表现表现在一些特有关节9、关节表现关节表现1.1.晨僵晨僵(Morning Stiffness)出出现现于于9595的的RARA患患者者中中，晨晨僵僵持持续续的的时时间间和和关关节节病病变变的的程程度度成成正正比比，可可作作为为观观察疾病活动性的指标之一。察疾病活动性的指标之一。、关节表现1.晨僵(MorningStiffnes10、关节表现关节表现1.2 1.2 肿肿 胀胀 和和 疼疼 痛痛 (Swelling and Pain)呈持续性、对称性、反复发作性，疼痛关呈持续性、对称性、反复发作性，疼痛关节常伴有压痛节常伴有压痛关节肿关节肿关节腔积液、周围软组织炎、滑关节腔积液、周围软组织炎、滑膜炎膜炎软组织软组织肿胀为早期表现，在肿胀为早期表现，在近端指间关节近端指间关节典型的呈典型的呈梭型肿胀梭型肿胀（fusiformorspindle-shapedenlargement）关节活动受限关节活动受限、关节表现1.2肿胀和疼痛(Swellingand11呈梭形肿胀呈梭形肿胀,由于关节积液和滑膜炎引起的由于关节积液和滑膜炎引起的,是类风湿关节炎的特征性改变是类风湿关节炎的特征性改变关节表现关节表现-肿胀肿胀(Swelling)呈梭形肿胀,由于关节积液和滑膜炎引起的,关节表现-肿胀(12、关节表现关节表现1.3 1.3 关节畸形关节畸形 （Deformity）尺侧偏斜和半脱位（尺侧偏斜和半脱位（Ulnardeviationandsubluxation）天鹅颈（天鹅颈（Swan-neckdeformity）纽扣花（纽扣花（boutonnieredeformity）肌肉萎缩肌肉萎缩（Muscleatrophy）、关节表现1.3关节畸形（Deformity）13关节表现关节表现-畸形畸形(Deformity)左手左手MCPMCP尺侧偏斜、尺侧偏斜、半脱位半脱位,双手背肌有肌肉萎缩双手背肌有肌肉萎缩关节表现-畸形(Deformity)左手MCP尺侧偏斜、半脱14第、手指关节天鹅颈样畸形第、手指关节天鹅颈样畸形第纽扣花样第纽扣花样畸形畸形关节表现关节表现-畸形畸形(Deformity)第、手指关节天鹅颈样畸形关节表现-畸形(Deform15关节表现关节表现-畸形畸形(Deformity)关节表现-畸形(Deformity)16、关节表现关节表现1.4 1.4 关节功能关节功能障碍障碍 级：级：能照常进行日常生活和各项工作级：级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但对参与其它项目活动受限。级：级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或与其它项目活动受限。级：级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。、关节表现1.4关节功能障碍17、关节表现关节表现1.5 1.5 关节关节X X线检查线检查 对诊断、分期、监测病情变化以及疗效的判定均对诊断、分期、监测病情变化以及疗效的判定均有重要意义。有重要意义。期期关节端骨质疏松关节端骨质疏松期期关节间隙狭窄关节间隙狭窄期期出现骨质破坏出现骨质破坏期期关节半脱位、纤维性或骨性强直关节半脱位、纤维性或骨性强直、关节表现1.5关节X线检查1819关节外表现关节外表现(Extra-Articular Manifestations).类风湿结节类风湿结节(2030)（rheumatoidnodules）出现于出现于20203030的患者，的患者，主要出现于关节隆突部位主要出现于关节隆突部位和受压部位之皮下，如前和受压部位之皮下，如前臂、肘鹰嘴突附近、枕和臂、肘鹰嘴突附近、枕和跟腱。跟腱。表明疾病活动。表明疾病活动。关节外表现(Extra-ArticularManifes20类风湿结节类风湿结节（rheumatoidnodules）类风湿结节（rheumatoidnodules）21关节外表现关节外表现(Extra-Articular Manifestations).血管炎（血管炎（Vasculitis）重症重症RA表现之一表现之一关节外表现(Extra-ArticularManifes22Episcleritisispresentinthesuperficiallayersofthenasalportionoftheeye.VasculitisEpiscleritisispresentinth23v vasculitisvasculitis24关节外表现关节外表现(Extra-Articular Manifestations).肺肺pulmonaryinterstitialfibrosis关节外表现(Extra-ArticularManifes25 Largenodulesareseeninthepulmonary Largenodulesareseeninth26关节外表现关节外表现(Extra-Articular Manifestations)2.其它系统如：心、肾、胃肠、神经、血液等如：心、肾、胃肠、神经、血液等干燥综合征约干燥综合征约30304040，口干、眼干不著，口干、眼干不著关节外表现(Extra-ArticularManifes27实验室检查实验室检查血象血象 轻中度贫血、疾病活动时血小板可升高轻中度贫血、疾病活动时血小板可升高血沉、血沉、C C反应蛋白反应蛋白 疾病活动时升高，无特异疾病活动时升高，无特异性。性。类风湿因子、抗角蛋白抗体（类风湿因子、抗角蛋白抗体（AKAAKA）、抗环氨）、抗环氨酸多肽抗体（酸多肽抗体（CCPCCP）实验室检查28治疗治疗u控制关节炎症，缓解症状控制关节炎症，缓解症状u保持关节功能，防止畸形保持关节功能，防止畸形u促进关节修复，改善关节功能促进关节修复，改善关节功能u早期诊断，早期治疗早期诊断，早期治疗u联合用药联合用药u功能锻炼功能锻炼治疗目的治疗目的治疗原则治疗原则治疗治疗目的治疗原则29药物治疗药物治疗改善症状抗风湿药改善症状抗风湿药 （symptom modifying anti-rheumatic drugs,SM-ARDs)非甾体抗炎药非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs)糖皮质激素糖皮质激素（glucocorticoid）慢作用抗风湿药 （DMARD/免疫抑制剂）免疫抑制剂）控制疾病的抗风湿治疗药控制疾病的抗风湿治疗药 （disease controlling anti-rheumatic therapydisease controlling anti-rheumatic therapy，DC-ARTDC-ART）迄今尚无有效的迄今尚无有效的DC-ARTDC-ART药物药物药物治疗改善症状抗风湿药30药物治疗机制及选用药物治疗机制及选用、非甾体抗炎药（、非甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs）机制：环氧化酶抑制剂具有退热、止痛、抗炎、消肿作用。不良反应：胃肠反应（糜烂、溃疡、出血穿孔）外周血细胞减少出血肾、肝损害哮喘等。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与传统的NSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反应目前常用：目前常用：布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、COX-2选择抑制剂等。重要原则：重要原则：不联合应用不联合应用，只有在一种，只有在一种NSAIDs足量使用足量使用12周无效后周无效后才更改为另一种。才更改为另一种。对症治疗对症治疗可缓解关节疼痛及晨僵，不能更改病程和预防关节破坏药物治疗机制及选用、非甾体抗炎药（NSAIDs）31NSAIDs作用机制作用机制感染或理化因素感染或理化因素细胞膜细胞膜花生四烯酸花生四烯酸磷脂酶磷脂酶A2皮质激素皮质激素脂氧合酶脂氧合酶白细胞白细胞血小板羟基二十四羟基二十四碳四烯酸碳四烯酸白三烯白三烯环氧合酶环氧合酶NSAIDs内过氧化物酶内过氧化物酶(PGG2 PGH2)前列环素前列环素(PGI2)前列腺素前列腺素(PGE1、PGE2)血检素血检素A2（TXA2）维护肾及血维护肾及血小板功能小板功能保护胃、十保护胃、十二指肠粘膜二指肠粘膜炎症、疼痛炎症、疼痛抗炎抗炎镇痛镇痛胃肠毒性胃肠毒性肾毒性肾毒性NSAIDs作用机制感染或理化因素细胞膜花生四烯酸磷脂酶A23290年代初对年代初对COX-1和和COX-2的认识：的认识：花生四烯酸COX-2产生COX-1生成内毒素细胞因子分裂素糖皮质激素NSAIDs炎症部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞软骨细胞肠癌细胞胃粘膜小肠肾脏血小板炎症反应生理作用激活抑制90年代初对COX-1和COX-2的认识：花生四烯酸COX-33【常见自身免疫性疾病的药物治疗】课件34近期发现提示：近期发现提示：COX-1：a.不仅是生理酶，也是诱导酶；不仅是生理酶，也是诱导酶；b.它参与炎症它参与炎症并有加重炎症的作用；并有加重炎症的作用；c.它不是唯一产生胃保护性酶，它不是唯一产生胃保护性酶，单纯缺乏也不足以引起胃病变；单纯缺乏也不足以引起胃病变；d.COX-1对正常的生对正常的生长和发育不是主要的。长和发育不是主要的。COX-2：a.不仅是诱导酶，同样是胃肠、肾和心肺组织不仅是诱导酶，同样是胃肠、肾和心肺组织的生理酶；的生理酶；b.维持粘膜的完整性及对受损粘膜的修复；维持粘膜的完整性及对受损粘膜的修复；c.维护肾的正常发育、稳定肾内环境，维持肾血流和调维护肾的正常发育、稳定肾内环境，维持肾血流和调节水钠平衡；节水钠平衡；d.维护心肺功能。维护心肺功能。e.同时有致炎和抗炎的同时有致炎和抗炎的功能。功能。近期发现提示：COX-1：a.不仅是生理酶，也是诱导酶；b35药物治疗机制及选用药物治疗机制及选用、糖皮质激素、糖皮质激素抗炎抗炎 迅速减轻关节肿痛，不能阻止病情进展。适应症适应症 .改善生活质量（小剂量泼尼松每日10-15mg）.严重血管炎.局部应用。（重症患者，剂量视病情而调整）桥梁桥梁 可作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或疗效不满意时的短期措施。重视副作用重视副作用 须纠正单用激素的倾向，不能长期大量应用。药物治疗机制及选用、糖皮质激素36糖皮质激素作用机理糖皮质激素作用机理糖皮质激素作用机理37、慢作用慢作用抗风湿抗风湿药（药（SAARD SAARD/DMARD/DMARD/免疫抑制剂）免疫抑制剂）作用机制较复杂较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药(SAARD)目前控制RA的主要药物，有改善、延缓和阻止阻止病情进展作用，故又称改变病情药改变病情药（diseasemodifyinganti-rheumaticdrugs，DMARD)通过影响RA的不同病理过程，有控制病情进展的可能。一般首选甲氨蝶呤甲氨蝶呤（MTXMTX）药物治疗机制及选用药物治疗机制及选用、慢作用抗风湿药（SAARD/DMARD/免疫抑制剂38 机理：机理：抑制二氢叶酸还原酶，影响抑制二氢叶酸还原酶，影响DNADNA合成。合成。起效：起效：2 23 3周周用法：用法：每周一次，每次每周一次，每次101015mg15mg。副作用：副作用：不大，个别人恶心、过敏不大，个别人恶心、过敏 甲氨蝶呤甲氨蝶呤MTX：是治疗是治疗RA的首选药物的首选药物机理：抑制二氢叶酸还原酶，影响DNA合成。甲氨蝶39SAARD的的重要作用重要作用机制机制药名作用机制柳氮磺吡啶不太清楚。本药在肠道分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。前者抑制前列腺素并清除吞噬细胞释放的致炎性氧离子。关节炎患者服药12周后，周围血活化淋巴细胞减少。金制剂抑制单核-巨噬细胞分泌IL-1抗疟药通过改变细胞溶酶体的PH，减弱巨噬细胞的抗原递呈功能及IL-1的分泌，也减少淋巴细胞活化青霉胺通过硫基改变T、NK、单核细胞膜的受体，以改变细胞反应性硫唑嘌呤干扰腺嘌呤、鸟嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻环磷酰胺交联DNA和蛋白阻止细胞增长甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成和生长受阻来氟米特其活性代谢物通过抑制二氢乳清酸脱氢酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成生长受阻麦考酚吗乙酯其活性代谢物通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制鸟嘌呤核苷酸，使活化淋巴细胞合成生长受阻环孢素抑制IL-2合成和释放，抑制、改变T细胞的生长和反应雷公藤总甙抑制淋巴细胞，抑制免疫球蛋白，抑制前列腺素SAARD的重要作用机制药名40DMARDs联合用药方案MTX+MTX+柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶MTX+MTX+羟氯喹羟氯喹MTX+MTX+环磷酰胺环磷酰胺MTX+MTX+青霉胺青霉胺MTX+MTX+金诺芬金诺芬MTX+MTX+硫唑嘌呤硫唑嘌呤MTX+MTX+植物药（雷公藤多甙、白芍总苷）植物药（雷公藤多甙、白芍总苷）如如MTXMTX不能耐受，可改用来氟米特或其他不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDsDMARDs 早期早期DMARDsDMARDs联合治疗是减少致残的关键联合治疗是减少致残的关键DMARDs联合用药方案41p 金字塔方案金字塔方案p 下台阶桥方案下台阶桥方案p 锯齿模式锯齿模式RA常用药物治疗方案常用药物治疗方案金字塔方案RA常用药物治疗方案42金字塔方案（金字塔方案（Therapeuticpyranid）RA滑膜炎及滑膜炎及关节损害主要集关节损害主要集中在疾病最初两中在疾病最初两年内发生，此方年内发生，此方案不仅不能治愈案不仅不能治愈疾病，反而延误疾病，反而延误治疗时机。治疗时机。金字塔方案（Therapeuticpyranid）43下台阶桥方案下台阶桥方案下台阶桥方案44锯齿模式锯齿模式锯齿模式45治疗药物的相互作用治疗药物的相互作用糖皮质激素与糖皮质激素与MTX合用可加重后者的毒性合用可加重后者的毒性作用作用糖皮质激素联用可提高免疫抑制作用糖皮质激素联用可提高免疫抑制作用NSAIDs可抑制可抑制MTX肾排泄，增加肾排泄，增加MTX毒毒性性治疗药物的相互作用糖皮质激素与MTX合用可加重后者的毒性作用46生物制剂及展望生物制剂及展望TNF-拮抗剂拮抗剂：infliximab（Remicade）单克隆抗体单克隆抗体 etanercept（Enbrel）可溶性受体融合蛋白可溶性受体融合蛋白IL-1拮抗剂：拮抗剂：Anakinra 受体拮抗剂受体拮抗剂CD20：单抗：单抗Note：感染、停药后反复：感染、停药后反复展望：展望：干细胞移植干细胞移植 基因治疗基因治疗生物制剂及展望TNF-拮抗剂：47系统性红斑狼疮 (Systemic Lupus Erythematosus,SLE)系统性红斑狼疮48 概概 念念 病因和发病机制病因和发病机制 病病 理理 临床表现临床表现 实验室检查实验室检查 诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断 治疗与预后治疗与预后概念49 是是一一种种累累及及全全身身多多个个系系统统的的自自身身免免疫疫性性疾疾病，病，血清中出现多种自身抗体。血清中出现多种自身抗体。发病率发病率 70/10万万 男女之比男女之比 1：710概概 念念是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病，血清中出现多种50二、病因和发病机制二、病因和发病机制(PathogenyandPathogenesis)二、病因和发病机制51免疫学异常免疫学异常病因和发病机制病因和发病机制?环境环境 多种自身抗体多种自身抗体 雌激素雌激素遗传遗传免疫学异常病因和发病机制?环境多种自身抗体雌激素遗52病病 因因 （）遗传因素（多基因病）遗传因素（多基因病）1 1.遗传易感性遗传易感性 同卵双胎，共患同卵双胎，共患SLESLE几率几率25%25%70%70%，5 5 10 10倍于异卵双胎。倍于异卵双胎。SLE SLE患者的第一代亲属，发病率患者的第一代亲属，发病率 5 5，8 8倍于正倍于正 常人家庭。常人家庭。2.2.基因与自身抗体、临床亚型及疾病严重程度有关：基因与自身抗体、临床亚型及疾病严重程度有关：HLA-DQB1 HLA-DQB1与抗与抗ds-DNAds-DNA有关有关 HLA-DQW6 HLA-DQW6与抗与抗SmSm抗体相关抗体相关病因（）遗传因素（多基因病）1.遗传易感性53病病 因因 （二）（二）环境因素环境因素1.紫外线紫外线 光敏感现象：皮疹加重，疾病复发或恶化光敏感现象：皮疹加重，疾病复发或恶化上皮细胞凋亡上皮细胞凋亡 新抗原暴露新抗原暴露自身自身Ab2.2.药物性狼疮药物性狼疮 芳香族胺基团或联胺基团芳香族胺基团或联胺基团 如如肼苯达嗪、青霉胺、磺胺肼苯达嗪、青霉胺、磺胺 等等SLE应慎用之。应慎用之。3.感染感染 尤其是病毒感染尤其是病毒感染 分子模拟或超抗原，破坏自身耐受分子模拟或超抗原，破坏自身耐受病因（二）环境因素1.紫外线54病病 因因 （三）（三）性激素性激素 女性占女性占90好发于育龄期女性，好发于育龄期女性，雌激素水平增高，泌乳素水雌激素水平增高，泌乳素水平增高，导致妊娠后期和产后哺乳期病情加重平增高，导致妊娠后期和产后哺乳期病情加重高峰年龄为高峰年龄为2040岁岁病因（三）性激素女性占9055Tcells活化活化异常Th1 Th2？B cells B cells 活化活化增殖增殖自身抗体自身抗体(ANAAnti-dsDNA,等等)免疫复合物形成和沉积免疫复合物形成和沉积血管炎血管炎注：Th2产生大量刺激B细胞的细胞因子发病机制发病机制抗原抗原尚不清楚，上述原因引起体内免疫功能异常尚不清楚，上述原因引起体内免疫功能异常Tcells活化Bcells活化自身抗体(ANA免疫复56三、临三、临 床床 表表 现现(Clinicalsituation)三、临床表现57临床表现复杂多样临床表现复杂多样 可损害任何系统、脏器、组织起病情况起病情况:隐匿起病 轻型突变重型 多系统受累(多种自身抗体多种自身抗体 免疫复合物介导的血管炎免疫复合物介导的血管炎)临床表现复杂多样58(一一)全全 身身 表表 现现发热：发热：低中度热低中度热 (病情活动与感染鉴别病情活动与感染鉴别)疲乏、体重下降：疲乏、体重下降：常见，但临床常被忽视常见，但临床常被忽视 往往早于其它症状往往早于其它症状 常是狼疮活动先兆常是狼疮活动先兆(一)全身表现发热：低中度热(病情活动与感染鉴别59（二）皮肤与粘膜损害（二）皮肤与粘膜损害 （出现）（出现）颊部蝶形红斑颊部蝶形红斑盘状红斑盘状红斑光敏感光敏感口腔或鼻溃疡口腔或鼻溃疡脱发脱发甲周红斑甲周红斑结节性红斑结节性红斑网状青斑网状青斑雷诺现象雷诺现象（二）皮肤与粘膜损害（出现）颊部60颊颊 部部 红红 斑斑 (Malarrash)SLESLE最具特征性改最具特征性改变变30%-60%红色或暗红色，红色或暗红色，过鼻梁，不侵犯过鼻梁，不侵犯 鼻唇沟。有光过敏鼻唇沟。有光过敏。颊部红斑(Malarrash)SLE最具特征性改61盘盘状状红红斑斑(Discoidrash)SLE中中15%-30%圆形或椭圆型，圆形或椭圆型，边缘凸起，有鳞屑。边缘凸起，有鳞屑。盘状红斑62光光敏敏感感(Photosensitivity)日晒后日晒后发病病复复发系系统损害加重害加重光敏感日晒后63口腔溃疡口腔溃疡(Oralulcers)口腔溃疡口腔溃疡或或粘膜糜烂粘膜糜烂伴明显水肿，提示伴明显水肿，提示SLE进行加重进行加重免疫抑制剂和免疫抑制剂和/或抗生素治疗后，注意真菌感染或抗生素治疗后，注意真菌感染口腔溃疡口腔溃疡或粘膜糜烂伴明显水肿，提示SLE进行加重64脱脱 发发脱发65指指 趾趾 端端 红红 斑斑 掌红斑掌红斑手足血管炎手足血管炎(vasculitis)指趾端红斑手足血管炎66手指坏疽手指坏疽(gangrene)手足血管炎手足血管炎甲周红斑甲周红斑手指坏疽(gangrene)手足血管炎甲周红斑67 （三）关节和肌肉（三）关节和肌肉95关节痛关节痛/关节炎，但非侵蚀性、非畸形关节炎，但非侵蚀性、非畸形 有时可酷似有时可酷似RA 注意无菌性股骨头坏死注意无菌性股骨头坏死肌痛肌痛 肌无力肌无力 肌酶增高肌酶增高（三）关节和肌肉95关节痛/关节炎，但非侵蚀性、非畸形68（四）肾脏损害（四）肾脏损害(LN)SLE最具有特征受累的脏器最具有特征受累的脏器临床发生率临床发生率5070肾活检显示几乎肾活检显示几乎100不少患者以肾炎为首发表现不少患者以肾炎为首发表现肾功能衰竭为主要死因之一肾功能衰竭为主要死因之一（四）肾脏损害(LN)SLE最具有特征受69狼疮性肾炎狼疮性肾炎（lupusnephritis，LN）持续蛋白尿持续蛋白尿为最常见临床表现、为最常见临床表现、血尿、管型尿、肾功能衰竭血尿、管型尿、肾功能衰竭肾炎型：肾炎型：水肿、水肿、蛋白尿蛋白尿、血尿、高血压、血尿、高血压肾病综合征：肾病综合征：大量蛋白尿大量蛋白尿、高度水肿、高度水肿、高脂血症、低蛋白血症高脂血症、低蛋白血症晚期尿毒症晚期尿毒症狼疮性肾炎（lupusnephritis，LN）持续蛋70（五）心血管病变（五）心血管病变（5 5）常有常有心包炎心包炎可有心肌炎、心律失常，重者可伴心功能不全，为预可有心肌炎、心律失常，重者可伴心功能不全，为预后不良指征后不良指征疣状心内膜炎，可脱落引起栓塞疣状心内膜炎，可脱落引起栓塞可有可有冠状动脉受累冠状动脉受累，表现为心绞痛、表现为心绞痛、甚至甚至心肌梗塞心肌梗塞（五）心血管病变（5）常有心包炎71（六）肺部病变（六）肺部病变胸膜炎狼疮肺炎：发热、干咳、ARDS肺间质性病变（六）肺部病变胸膜炎72（七）神经系统（七）神经系统（）（）（）（）神经精神性狼疮神经精神性狼疮（neuropsychiatric lupus,NP-SLE neuropsychiatric lupus,NP-SLE）轻：轻：头痛头痛头痛头痛性格改变性格改变性格改变性格改变记忆力减退记忆力减退记忆力减退记忆力减退或认知功能障碍或认知功能障碍或认知功能障碍或认知功能障碍重：重：脑血管意外脑血管意外脑血管意外脑血管意外 昏迷昏迷昏迷昏迷 癫痫持续状态癫痫持续状态癫痫持续状态癫痫持续状态 脊髓横贯性损伤脊髓横贯性损伤脊髓横贯性损伤脊髓横贯性损伤 脑血管炎脑血管炎是病变的基础是病变的基础 多表现为癫痫和精神症状多表现为癫痫和精神症状（七）神经系统（）神经精神73（八）消化系统病变（八）消化系统病变恶心、呕吐、恶心、呕吐、腹泻腹泻、腹痛、便秘、腹痛、便秘肝酶增高常见肝酶增高常见肠系膜血管炎，表现类似急腹症肠系膜血管炎，表现类似急腹症蛋白丢失性肠炎，引起低蛋白血症蛋白丢失性肠炎，引起低蛋白血症可并发胰腺炎可并发胰腺炎（八）消化系统病变恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘74(九九)血液系统血液系统（50%50%）三系均可减少三系均可减少以白细胞常见约占以白细胞常见约占40血小板减少（血小板减少（20%），可为首发或严重表现），可为首发或严重表现贫血：溶血性贫血贫血：溶血性贫血(九)血液系统（50%）75（十）SLE与妊娠SLE不影响生育能力。易发生流产、早产、死胎和胎儿宫内发育迟缓。妊娠期和产后易使病情复发或加重。应在病情缓解且停用免疫抑制剂一年后妊娠；并加强监护。（十）SLE与妊娠SLE不影响生育能力。76实验室检查实验室检查ESR，Ig，C3、C4。ANA、抗ds-DNA、抗Sm、ACA阳性。尿蛋白、红细胞、管型尿等。血常规：贫血、白细胞减少、血小板减少等。实验室检查ESR，Ig，C3、C4。77SLE分型轻型：实验室检查符合狼疮表现，症状较轻，无重要脏器损伤者。重型：活动程度较高，脏器损伤明显，实验室检查明显异常，病情较重者。急性暴发性危重SLE：病情突然恶化，持续高热，有急性肾衰竭、狼疮脑病癫痫发作、心肌损害、血液危象等表现。SLE分型轻型：实验室检查符合狼疮表现，症状较轻，78四、治治 疗疗（Treatment）四、治疗（Treatment）79治疗原则治疗原则不能根治，合理治疗可缓解；宜早诊断、早治疗。治疗目的：维持重要脏器功能，防止重要器官损伤。个体化用药，权衡风险/效益治疗原则不能根治，合理治疗可缓解；宜早诊断、早治疗。80药物治疗药物治疗不同药物作用机制不同。主要有：控制炎症反应免疫抑制免疫调节对症治疗治疗机制治疗机制药物治疗不同药物作用机制不同。治疗机制81药物治疗药物治疗轻型SLE：皮疹、关节症状：泼尼松软膏外用羟氯喹200400mg，qdBid非甾体抗炎药：双氯芬酸、美洛昔康等。中小剂量糖皮质激素口服（泼尼松0.5mg/kg/d）必要时免疫抑制剂：CTX、AZA、LEF等。治疗药物选用治疗药物选用药物治疗轻型SLE：治疗药物选用82药物治疗药物治疗重型SLE诱导缓解诱导缓解：迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解。可用大剂量泼尼松或泼尼松龙联合以下药物：环磷酰胺0.51.0g/，q34W6次，以后每3月一次.硫唑嘌呤2mg/kg/d，口服环孢素5mg/kg/d，分2次服用其他：MMF、LEF、雷公藤多甙等。治疗药物选用治疗药物选用药物治疗重型SLE治疗药物选用83药物治疗药物治疗重型SLE巩固治疗巩固治疗：用最少剂量的药物防止疾病复发，尽可能使病人维持在“无病状态”。小剂量糖皮质激素（泼尼松7.520mg）和硫唑嘌呤50100mg维持；亦可用HCQ、MTX等。治疗药物选用治疗药物选用药物治疗重型SLE治疗药物选用84药物治疗药物治疗暴发性危重SLE 激素冲击疗法激素冲击疗法：甲泼尼松龙1000mgivgttqd3 环磷酰胺冲击疗法环磷酰胺冲击疗法：CTX1016mg/kg，每24W冲击1次，6次后改为每3月1次，至活动静止后1年。静脉丙种球蛋白冲击疗法静脉丙种球蛋白冲击疗法：400mg/kg/d，静脉滴注，35d。对症治疗对症治疗：抗癫痫，抗心衰，透析治疗等。治疗药物选用治疗药物选用药物治疗暴发性危重SLE治疗药物选用85环磷酰胺环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）治疗重症治疗重症SLE的的最有效药物之一。最有效药物之一。有效诱导疾病缓解，阻止和逆转病变发展，改善远期预有效诱导疾病缓解，阻止和逆转病变发展，改善远期预后，尤其对肾损害。后，尤其对肾损害。用法：用法：0.51.0/m2，34周一次，可联合其他免疫抑制剂周一次，可联合其他免疫抑制剂治疗（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱等治疗（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱等），定期检测），定期检测血常规（血常规（WBC3.0109/L时，暂停使用）。时，暂停使用）。不良反应：胃肠道反应、脱发、肝损害、骨髓抑制、不良反应：胃肠道反应、脱发、肝损害、骨髓抑制、性性腺损害腺损害等。等。环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）治疗重症86药物治疗药物治疗特殊患者的用药：SLE合并妊娠：忌用含有雌激素的避孕药。有习惯流产或ACA阳性者：阿司匹林、IVIG。可用泼尼松，但慎用地塞米松和倍他米松。必要时可用HCQ，AZA；禁用CTX、MTX、MMF。治疗药物选用治疗药物选用药物治疗特殊患者的用药：治疗药物选用87FDAFDA发布了妊娠期抗风湿药的分类标准。发布了妊娠期抗风湿药的分类标准。发布了妊娠期抗风湿药的分类标准。发布了妊娠期抗风湿药的分类标准。A A类类类类:经过大量严格控制的试验而未发现对胎儿有不良经过大量严格控制的试验而未发现对胎儿有不良经过大量严格控制的试验而未发现对胎儿有不良经过大量严格控制的试验而未发现对胎儿有不良影影影影 响。响。响。响。B B类类类类:动物研究提示有风险动物研究提示有风险动物研究提示有风险动物研究提示有风险,但人体观察未见不良反应但人体观察未见不良反应但人体观察未见不良反应但人体观察未见不良反应,或或或或 动物研究虽为阴性动物研究虽为阴性动物研究虽为阴性动物研究虽为阴性,但缺乏足够的人体观察资料。但缺乏足够的人体观察资料。但缺乏足够的人体观察资料。但缺乏足够的人体观察资料。C C类类类类:缺乏人体观察资料缺乏人体观察资料缺乏人体观察资料缺乏人体观察资料,动物研究为阳性或缺如。动物研究为阳性或缺如。动物研究为阳性或缺如。动物研究为阳性或缺如。D D类类类类:调查资料或药物上市后资料表明有胎儿毒性。调查资料或药物上市后资料表明有胎儿毒性。调查资料或药物上市后资料表明有胎儿毒性。调查资料或药物上市后资料表明有胎儿毒性。X X类类类类:动物研究或人体观察或调查资料或上市后资料表动物研究或人体观察或调查资料或上市后资料表动物研究或人体观察或调查资料或上市后资料表动物研究或人体观察或调查资料或上市后资料表明明明明 对胎儿的毒性明显超过对妊娠妇女的益处。对胎儿的毒性明显超过对妊娠妇女的益处。对胎儿的毒性明显超过对妊娠妇女的益处。对胎儿的毒性明显超过对妊娠妇女的益处。FDA发布了妊娠期抗风湿药的分类标准。88狼疮肾炎患者妊娠期药物使用狼疮肾炎患者妊娠期药物使用药物药物 妊娠期用药是否安全妊娠期用药是否安全 用药建议及可能的风险用药建议及可能的风险糖皮质激素糖皮质激素 是是,B 可致妊娠糖尿病和羊膜早破发病率增高可致妊娠糖尿病和羊膜早破发病率增高环磷酰胺环磷酰胺 否否,D 流产和胎儿发育异常发病率升高流产和胎儿发育异常发病率升高硫唑嘌呤硫唑嘌呤 是是,D 妊娠前应用硫唑嘌呤替代麦考酚酯可使妊娠前应用硫唑嘌呤替代麦考酚酯可使 患者病情获得很好的控制患者病情获得很好的控制吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯 否否,C 可致胎儿唇、腭和耳发育异常，患者需可致胎儿唇、腭和耳发育异常，患者需 于妊娠前于妊娠前6周停药周停药羟氯喹羟氯喹 是是,C 撤药引起疾病复发撤药引起疾病复发环孢素环孢素 是是,C 可能与产妇胆汁淤积发生有关可能与产妇胆汁淤积发生有关他克莫司他克莫司 是是 可能引起妊娠糖尿病发病率增高可能引起妊娠糖尿病发病率增高利妥昔单抗利妥昔单抗 否否,C 可清除胎儿正常可清除胎儿正常B细胞；目前尚缺乏相细胞；目前尚缺乏相 关研究数据关研究数据注：硫唑嘌呤能通过胎盘注：硫唑嘌呤能通过胎盘,但胎肝缺乏次黄苷酸焦磷酸化酶但胎肝缺乏次黄苷酸焦磷酸化酶,不能将硫唑嘌呤转化为活性产物不能将硫唑嘌呤转化为活性产物,因此胎儿应因此胎儿应不受影响。因此不受影响。因此,若妊娠妇女确实需要硫唑嘌呤治疗控制病情活动若妊娠妇女确实需要硫唑嘌呤治疗控制病情活动,可以谨慎使用。可以谨慎使用。狼疮肾炎患者妊娠期药物使用药物妊娠89药物治疗药物治疗特殊患者的用药：老年SLE患者的用药并发消化道、肾疾患，慎用NSAIDs，如必要宜选COX-2抑制剂。糖皮质激素易出现继发性糖尿病、高血压，应及时监测血糖、血压。治疗药物选用治疗药物选用药物治疗特殊患者的用药：治疗药物选用90特殊治疗特殊治疗血浆置换血浆置换干细胞移植干细胞移植治疗展望：生物治疗：利妥昔等。治疗展望：生物治疗：利妥昔等。基因治疗：如将编码人类白细胞介素基因治疗：如将编码人类白细胞介素-1 受体拮抗剂（受体拮抗剂（IL-1ra）的逆转录病毒载体导入患者）的逆转录病毒载体导入患者 体内，在体内进行大量表达体内，在体内进行大量表达IL-1ra起到治疗作用。起到治疗作用。特殊治疗血浆置换91thankyou92