药理学课件第18章--抗精神失常药

1第第1818章章 抗精神失常药抗精神失常药同济医学院药理学系同济医学院药理学系王芳王芳2精神失常由各种原因引起的精神活动障碍的一类疾病 精神分裂症抗精神病药物（antipsychotic drugs）神经安定药（neuroleptic drug）躁狂症抗躁狂药物（antimanic drugs）抑郁症抗抑郁药（antidepressants）焦虑症抗焦虑药（anxiolytics）思思维维、情情感感、行行为为之之间间互互不不协协调调，精精神神活活动动脱脱离离现现实实环环境境，即即“精精神神分分裂裂”现象。现象。I型型：阳性症状（幻觉和妄想）阳性症状（幻觉和妄想）II型：阴性症状（主动性缺乏、情感型：阴性症状（主动性缺乏、情感 淡漠）淡漠）情情绪绪高高昂昂、烦烦躁躁不不安安、活活动动过过度度、思思维维及及语语言言不能自控不能自控以情绪低落、抑郁以情绪低落、抑郁消极为主要临床表消极为主要临床表现的精神疾患现的精神疾患 以以发发作作性性或或持持续续性性情情绪绪焦焦虑虑、紧紧张张、恐恐惧惧为为基基本本特特征征，其其焦焦虑虑或或恐恐惧惧的的事事由由往往往往不不存存在。在。3吩噻嗪类吩噻嗪类硫杂蒽类硫杂蒽类丁酰苯类丁酰苯类二甲胺类：氯丙嗪二甲胺类：氯丙嗪 哌嗪类：奋乃静哌嗪类：奋乃静哌啶类：硫利达嗪哌啶类：硫利达嗪氯丙噻吨氯丙噻吨 氟哌啶醇氟哌啶醇 三环类：三环类：丙米嗪丙米嗪 苯二氮卓类苯二氮卓类 抗精神失常药物分类抗精神失常药物分类1.1.抗精神病药抗精神病药2.2.抗躁狂药：抗躁狂药：3.3.抗抑郁药：抗抑郁药：4.4.抗焦虑药：抗焦虑药：其他类其他类氯氮平、舒必利氯氮平、舒必利 碳酸锂碳酸锂4HistoryAt earlier stages，the psychosis was usually treated with electroshock or insulin-shock.1947,French doctor Laborit tested various substances to find a drug to alleviate signs of stress in patients undergoing surgery,and concluded that chlorpromazine had a calming effect different from mere sedative.Reserpine and chlorpromazine were the first drugs found to be useful in schizophrenia.The discovery of the antipsychotic effects of chlorpromazine is a milestone in the history in the treatment psychosis.5氯丙嗪（氯丙嗪（chlorpromazine）冬眠灵（冬眠灵（wintermine）药理作用：药理作用：中枢神经系统：中枢神经系统：阻断阻断DA受体受体 自主神经系统：阻断自主神经系统：阻断受体、受体、M受体受体 内分泌系统：内分泌系统：阻断阻断DA受体受体6氯丙嗪对中枢神经系统作用氯丙嗪对中枢神经系统作用抗精神病作用抗精神病作用 正正常常人人：安安静静、活活动动减减少少、淡淡漠漠、理理智智正正 常、安静环境易入睡常、安静环境易入睡 神经安定作用（神经安定作用（neuroleptic effectneuroleptic effect）患患者者：迅迅速速控控制制兴兴奋奋躁躁动动；继继续续用用药药可可使使幻幻觉觉，妄妄想想，躁躁狂狂等等症症状状逐逐渐渐消消失失，情情绪绪安安定定，理理智智恢复，生活自理。恢复，生活自理。78镇镇吐吐作作用用强强大大，可可对对抗抗去去水水吗吗啡啡（DA受体激动药）引起的呕吐受体激动药）引起的呕吐小小剂剂量量抑抑制制延延髓髓第第四四脑脑室室底底部部催催吐吐化化学学感感受受区区（CTZ）D2受受体体，大剂量直接抑制呕吐中枢，大剂量直接抑制呕吐中枢对刺激前庭引起的呕吐无效。对刺激前庭引起的呕吐无效。对顽固性呃逆有效。对顽固性呃逆有效。2.镇吐作用镇吐作用9103.对体温调节的影响对体温调节的影响抑抑制制下下丘丘脑脑体体温温调调节节中中枢枢，使使正正常常者者和和发发热热者者体体温温调调节节失失灵灵，体体温温随随外界环境温度的变化而升降。外界环境温度的变化而升降。11阻断外周阻断外周受体受体抑制血管运动中枢抑制血管运动中枢直接扩张血管平滑肌直接扩张血管平滑肌 阻断阻断M M胆碱受体胆碱受体 引起口干、便秘、视力模糊引起口干、便秘、视力模糊12促进促进催乳素催乳素 引起乳房肿大和泌乳引起乳房肿大和泌乳 抑制抑制促性腺激素促性腺激素 使卵泡刺激素和黄体生成素使卵泡刺激素和黄体生成素 释放减少，引起排卵延迟释放减少，引起排卵延迟生长激素生长激素 影响生长发育影响生长发育促皮质激素促皮质激素 皮质激素减少皮质激素减少 13Major dopaminergic pathways in the brain黑质黑质-纹状体通路：纹状体通路：voluntary movement中脑中脑-边缘系统通路：边缘系统通路：emotion and mood中脑中脑-皮质通路：皮质通路：thinking 结节结节-漏斗通路：漏斗通路：endocrine system14多巴胺受体分型及分布多巴胺受体分型及分布 DA受体分为受体分为D1、D2两型两型 D1与与Gs蛋蛋白白偶偶联联，激激动动时时活活化化AC，使使cAMP增增加加，在在外外周周引引起起血血管管扩扩张张，心心肌收缩增强肌收缩增强D2与与Gi蛋蛋白白偶偶联联，激激动动时时抑抑制制AC，并并开开放放钾钾通通道道，在在中中枢枢神神经经系系统统见见于于脑脑内内DA能神经通路能神经通路15R RR RR RR RMAOMAOACMAOMAOCOMTCOMTGiGiGiGi代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物16氯丙嗪作用机制氯丙嗪作用机制阻断阻断D2受体受体作用作用作用部位作用部位抗精神病抗精神病中脑边缘系统中脑边缘系统中脑皮质系统中脑皮质系统镇吐作用镇吐作用延脑催吐化学感受区延脑催吐化学感受区内分泌系统内分泌系统结节漏斗通路结节漏斗通路锥体外系反应锥体外系反应黑质纹状体黑质纹状体17Conclusion:The blockage of D2 receptors in mesolimbic and mesocortical pathways is related to the antipsychotic effects,whereas,the blockage in nigrostriatal and tuberoinfundibular system is related to their adverse effects.181.精神分裂症精神分裂症 对急性和明显阳性症状（对急性和明显阳性症状（I I型）的患者型）的患者疗效较好疗效较好控制躁狂、兴奋，缓解幻觉、妄想，控制躁狂、兴奋，缓解幻觉、妄想，改善某些思维联想障碍和运动抑制症状改善某些思维联想障碍和运动抑制症状无根治作用，须长期服用。无根治作用，须长期服用。1920212.呕吐和顽固性呃逆呕吐和顽固性呃逆用于用于 尿毒症、胃肠炎、放射病时呕吐尿毒症、胃肠炎、放射病时呕吐 洋地黄等药物引起的呕吐洋地黄等药物引起的呕吐 妊娠呕吐妊娠呕吐 顽固性呃逆顽固性呃逆 对刺激前庭引起的呕吐（晕动症）无效对刺激前庭引起的呕吐（晕动症）无效223低温麻醉与人工冬眠低温麻醉与人工冬眠 降低基础代谢率和机体的应激反应降低基础代谢率和机体的应激反应提高组织对缺氧的耐受力提高组织对缺氧的耐受力增加器官血供，改善微循环增加器官血供，改善微循环氯丙嗪配合物理降温，可使患者体温降至氯丙嗪配合物理降温，可使患者体温降至34oC或以下或以下临床常用临床常用氯丙嗪氯丙嗪与与哌替啶哌替啶、异丙嗪异丙嗪组成组成冬眠冬眠合剂合剂用于严重感染、中毒性高热、甲状腺危用于严重感染、中毒性高热、甲状腺危象和低温麻醉等情况。象和低温麻醉等情况。23不良反应不良反应 1.常见不良反应常见不良反应 中枢抑制症状中枢抑制症状 M受体阻断症状受体阻断症状 受体阻断症状受体阻断症状注射后静卧注射后静卧2 2小时小时242.锥体外系反应锥体外系反应帕金森综合征（帕金森综合征（parkinsonism）静坐不能（静坐不能（akathisia）急急性性肌肌张张力力障障碍碍（acute dystonia）：强强迫迫性张口，伸舌、斜颈性张口，伸舌、斜颈阻断黑质阻断黑质-纹状体通路纹状体通路D2受体受体纹状体纹状体DA功能减弱，功能减弱，Ach功能增强功能增强减量、停药、抗胆碱药减量、停药、抗胆碱药25迟迟发发性性运运动动障障碍碍（tardive tardive dyskinesia)dyskinesia)：口口、面面部部不不自自主主、有有节节律律的的刻刻板板运运动动，舞舞蹈样手足徐动症。蹈样手足徐动症。DA-R增敏或反馈性促进增敏或反馈性促进DA释放释放抗抗DA药药抗抗ACh药药+26273.精神异常精神异常：药源性精神失常药源性精神失常减量减量/停药停药4.4.惊厥与癫痫惊厥与癫痫：有病史者慎用有病史者慎用5.5.过敏反应过敏反应6.6.心血管反应心血管反应：直立性低血压、持续性低血压休克直立性低血压、持续性低血压休克 心律失常心律失常7.7.内分泌系统紊乱内分泌系统紊乱：乳腺增大、泌乳乳腺增大、泌乳 月经紊乱月经紊乱 儿童生长迟缓儿童生长迟缓288.急性中毒急性中毒 昏睡、血压下降、心肌损害昏睡、血压下降、心肌损害对症治疗对症治疗癫痫、惊厥患者癫痫、惊厥患者青光眼患者青光眼患者乳腺增生症和乳腺癌患者乳腺增生症和乳腺癌患者冠心病患者冠心病患者禁忌症禁忌症29氯氯普普噻噻吨吨(Chlorprothixene)(Chlorprothixene)（泰泰尔尔登登）：抗抗幻幻觉觉、妄妄想想作作用用弱弱，调调整整情情绪绪、抗抗焦焦虑虑抑抑郁郁等等作作用用强强。特特别别适适合合伴伴有有焦焦虑虑或或抑抑郁郁的的精精神神分分裂症、焦虑性神经官能症及更年期抑郁症。裂症、焦虑性神经官能症及更年期抑郁症。氟哌噻吨：氟哌噻吨：治疗抑郁症状，禁用于躁狂症。治疗抑郁症状，禁用于躁狂症。硫杂蒽类：硫杂蒽类：30氟氟哌哌啶啶醇醇(haloperidol)：选选择择性性阻阻断断D2样样受受体体，抗抗精精神神病病作作用用强强。对对各各类类兴兴奋奋性性症症状状效效果果好好，心血管，肝毒性小。心血管，肝毒性小。氟氟哌哌利利多多(droperidol)：与与镇镇痛痛药药合合用用，使使病病人人处处于于一一种种特特殊殊的的麻麻醉醉状状态态：痛痛觉觉消消失失、精精神神恍恍惚惚、反反应应迟迟钝钝、感感情情淡淡漠漠神神经经阻阻滞滞镇镇痛痛术术（neuroleptanalgesia），用用于于小小手手术术麻麻醉醉、控制精神病人攻击性行为。控制精神病人攻击性行为。丁酰苯类：丁酰苯类：31其他抗精神病药其他抗精神病药n n氯氮平（氯氮平（clozapine）n新型抗精神病药新型抗精神病药首选首选n广谱神经安定剂广谱神经安定剂n5-HTDA受体阻断药受体阻断药(SDA:Serotonin-dopamine antagonist)：阻断：阻断D4受体，受体，5-HT受体，协调受体，协调5-HT与与DA系统平衡系统平衡n抗精神病作用强、迟发性运动障碍抗精神病作用强、迟发性运动障碍n无锥体外系反应（无锥体外系反应（D2，D3)，无内分泌系统紊乱，无内分泌系统紊乱n不良反应：粒细胞减少不良反应：粒细胞减少32其他抗精神病药其他抗精神病药n利培酮（利培酮（risperidone）n阻断阻断5-HT受体受体和和D2受体受体n精神分裂症阳性精神分裂症阳性/阴性症状阴性症状 认知功能障碍认知功能障碍 继发性抑郁继发性抑郁n有效剂量小、起效快有效剂量小、起效快n锥体外系反应轻，抗胆碱样作用及镇静锥体外系反应轻，抗胆碱样作用及镇静作用弱作用弱33Drug EvaluationAntipsychotic drugs have had a major impact on psychiatric treatmentFirst:they have shifted the care of patients from mental institutions to the community.Second:these drugs have markedly shifted psychiatric thinking to a more biologic orientation.34抗躁狂药抗躁狂药碳酸锂（碳酸锂（lithium carbonate）首选首选抗精神病药抗精神病药抗癫痫药（卡马西平、丙戊酸钠）抗癫痫药（卡马西平、丙戊酸钠）35 躁狂抑郁症发病机制躁狂抑郁症发病机制n n躁狂或抑郁症状躁狂或抑郁症状单相型单相型：两者之一反复发作，即表现为：两者之一反复发作，即表现为躁躁狂症狂症或或抑郁症抑郁症双相型双相型：两者交替发作，即为：两者交替发作，即为躁狂躁狂抑郁抑郁症症5-HT发病机制：脑内单胺类功能失衡发病机制：脑内单胺类功能失衡NA 躁狂躁狂NA 抑郁抑郁36抑制去极化抑制去极化抑制脑内抑制脑内NA、DA释放释放促进其再摄取促进其再摄取抑制抑制AC、PLC总的效果总的效果:突触间隙突触间隙NANA、DADA浓度浓度下降：下降：“来路来路、去路、去路”37临床应用临床应用n躁狂症（急性、轻度）躁狂症（急性、轻度）n抑郁症抑郁症n躁狂抑郁症躁狂抑郁症情绪稳定药情绪稳定药（mood-stabilizing drugs)38不良反应不良反应 安全范围窄安全范围窄n轻度：胃肠道反应轻度：胃肠道反应n严重：中枢神经系统症状严重：中枢神经系统症状n甲状腺功能低下甲状腺功能低下定期复查血锂浓度（最适浓度定期复查血锂浓度（最适浓度0.4-0.75 mM)维持液体和电解质平衡维持液体和电解质平衡39抗抑郁药抗抑郁药The core of the hypothesis is:5-HT+NE depression 5-HT+NE maniaMost of the currently available antidepressant drugs produce their therapeutic effects by their primary actions on the metabolism,reuptake,or selective receptor antagonism of serotonin,norepinephrine,or both.40三环类抗抑郁药（三环类抗抑郁药（TCAs）n丙米嗪（丙米嗪（imipramine，米帕明），米帕明）n阿米替林（阿米替林（amitriptyline）n多塞平（多虑平，多塞平（多虑平，doxepin）抑制抑制NA和和5-HT再摄取再摄取治疗治疗抗胆碱作用抗胆碱作用受体阻断作用受体阻断作用 不良反应不良反应H1（组胺）受体阻断作用（组胺）受体阻断作用41非非选选择择性性抑抑制制突突触触前前膜膜再再摄摄取取NA、5-HT，使使NA、5-HT在在突突触触间间隙隙浓浓度度增增高高，促促进进突突触触传递。传递。42n抑郁症抑郁症:内源性抑郁症、更年期抑内源性抑郁症、更年期抑郁症效果较好，也可用于强迫症的郁症效果较好，也可用于强迫症的治疗。治疗。n小儿遗尿症：小儿遗尿症：疗程疗程33月。月。n焦虑症和恐怖症：焦虑症和恐怖症：伴有焦虑的抑郁伴有焦虑的抑郁症病人有效。症病人有效。43NA摄取抑制药摄取抑制药选选择择性性的的抑抑制制NANA的的再再摄摄取取，用用于于脑脑内内以以NANA缺缺乏乏为为主主的的抑抑郁郁症症（尿尿中中MH-PG(3-MH-PG(3-甲甲4 4羟羟苯苯乙乙醇醇）减减少）少）。作用特点：奏效快、不良反应比三环类少作用特点：奏效快、不良反应比三环类少。地昔帕明（地昔帕明（desipraminedesipramine）马普替林（马普替林（maprotilinemaprotiline）去甲替林（去甲替林（nortriptyline）445-HT再摄取抑制药再摄取抑制药具有三环类的疗效，但不良反应小具有三环类的疗效，但不良反应小过选择性抑制过选择性抑制5HT再摄取而产生作用再摄取而产生作用具具有有抗抗抑抑郁郁和和抗抗焦焦虑虑双双重重作作用用，23周周显显效效适适用用于于脑脑内内5HT减减少少的的抑抑郁郁症症或或其其他他药药效果不好者。效果不好者。45氟氟西西汀汀(fluoxetine，百百忧忧解解)：强强效效选选择择性性抑抑制制5HT再再摄摄取取。用用于于抑抑郁郁症症、强强迫迫症症、贪贪食食症症。与与MAO抑抑制制剂剂合合用用须须注注意意“5HT综综合合征征”：不不安安、激激动动、胃胃肠肠道道反反应应，高高热热、震颤、心悸、高血压、昏迷等。震颤、心悸、高血压、昏迷等。同类药：同类药：帕罗西汀帕罗西汀(paroxetine)舍曲林舍曲林(sertraline)