药物化学人卫版第九章抗结核药物

第二节第二节 抗结核药物抗结核药物 Tuberculostatics2分类分类-来源来源l合成抗结核药合成抗结核药 异烟肼异烟肼 对氨基水杨酸对氨基水杨酸 乙胺丁醇乙胺丁醇l抗结核抗生素抗结核抗生素3抗结核抗生素抗结核抗生素l氨基糖苷类氨基糖苷类 链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素l利福霉素利福霉素l环丝氨酸环丝氨酸l紫霉素紫霉素l卷曲（卷须）霉素卷曲（卷须）霉素41.1.1.1.异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼isoniazid的发现的发现的发现的发现 氨硫脲氨硫脲氨硫脲氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲异烟醛缩氨硫脲异烟醛缩氨硫脲异烟醛缩氨硫脲 异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼19521952年研究的重点为合成具有年研究的重点为合成具有NHNHCHCHS S基团的化合物。首先得到基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲具有抗结核活性的药物为氨硫脲由于对肝脏有一定毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异由于对肝脏有一定毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲烟醛缩氨硫脲,出乎意料地是其出乎意料地是其中间体中间体isoniazidisoniazid对结核杆菌显示出强对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物物,这使异烟肼成为抗结核的首选药物之一。这使异烟肼成为抗结核的首选药物之一。一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物52.2.异烟肼的衍生物异烟肼的衍生物异烟肼的衍生物异烟肼的衍生物异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活芳基取代，某些衍生物具有抗结核活芳基取代，某些衍生物具有抗结核活芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无。性，另一些衍生物则无。性，另一些衍生物则无。性，另一些衍生物则无。R1R1氢取代时有活性，若有取代基则氢取代时有活性，若有取代基则氢取代时有活性，若有取代基则氢取代时有活性，若有取代基则无活性。无活性。无活性。无活性。R3R3和和和和R2R2取代时应保留活性。取代时应保留活性。取代时应保留活性。取代时应保留活性。isoniazidisoniazid与醛缩合生成腙，其抗结核与醛缩合生成腙，其抗结核与醛缩合生成腙，其抗结核与醛缩合生成腙，其抗结核作用与作用与作用与作用与isoniazidisoniazid相似，但毒性略低，不相似，但毒性略低，不相似，但毒性略低，不相似，但毒性略低，不损害肝功能损害肝功能损害肝功能损害肝功能 。异烟腙异烟腙异烟腙异烟腙葡烟腙葡烟腙葡烟腙葡烟腙丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙63.3.3.3.对氨基水杨酸的发现对氨基水杨酸的发现对氨基水杨酸的发现对氨基水杨酸的发现 对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸l l1944194419441944年发现苯甲酸和水杨年发现苯甲酸和水杨年发现苯甲酸和水杨年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，酸能促进结核杆菌的呼吸，酸能促进结核杆菌的呼吸，酸能促进结核杆菌的呼吸，从从从从代谢拮抗原理代谢拮抗原理代谢拮抗原理代谢拮抗原理出发，于出发，于出发，于出发，于1946194619461946年发现对结核杆菌有选年发现对结核杆菌有选年发现对结核杆菌有选年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的对氨基水杨择性抑制作用的对氨基水杨择性抑制作用的对氨基水杨择性抑制作用的对氨基水杨酸酸酸酸para-aminosalicylic acid,para-aminosalicylic acid,临床上应用其钠盐。临床上应用其钠盐。临床上应用其钠盐。临床上应用其钠盐。l l其作用机制为与其作用机制为与其作用机制为与其作用机制为与对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸竞争竞争竞争竞争二氢二氢二氢二氢叶酸合成酶叶酸合成酶叶酸合成酶叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，使二氢叶酸形成发生障碍，使二氢叶酸形成发生障碍，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。和繁殖。和繁殖。和繁殖。帕司烟肼帕司烟肼帕司烟肼帕司烟肼7对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸与与与与isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid共服时，能减少异烟肼乙酰化，共服时，能减少异烟肼乙酰化，共服时，能减少异烟肼乙酰化，共服时，能减少异烟肼乙酰化，即即即即对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸作为乙酰化的底物，增加作为乙酰化的底物，增加作为乙酰化的底物，增加作为乙酰化的底物，增加isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid在血浆中在血浆中在血浆中在血浆中的水平，那些迅速乙酰化的患者，的水平，那些迅速乙酰化的患者，的水平，那些迅速乙酰化的患者，的水平，那些迅速乙酰化的患者，对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸的这种作用的这种作用的这种作用的这种作用显得有实用价值。显得有实用价值。显得有实用价值。显得有实用价值。对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将对氨基水杨酸与抗结核药物不耐受时使用。基于此点将对氨基水杨酸与抗结核药物不耐受时使用。基于此点将对氨基水杨酸与抗结核药物不耐受时使用。基于此点将对氨基水杨酸与isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid制成复合物，为制成复合物，为制成复合物，为制成复合物，为帕司烟肼（帕司烟肼（帕司烟肼（帕司烟肼（pasiniazidpasiniazidpasiniazidpasiniazid）。对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸帕司烟肼帕司烟肼帕司烟肼帕司烟肼84.盐酸乙胺丁醇的发现盐酸乙胺丁醇的发现ethambutol hydrochlorideethambutol hydrochloride盐酸乙胺丁醇是运用盐酸乙胺丁醇是运用盐酸乙胺丁醇是运用盐酸乙胺丁醇是运用随机筛选方法随机筛选方法随机筛选方法随机筛选方法得到的，含两个构型相得到的，含两个构型相得到的，含两个构型相得到的，含两个构型相同的手性碳，有同的手性碳，有同的手性碳，有同的手性碳，有三个旋光异构体三个旋光异构体三个旋光异构体三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体，右旋体的活性是内消旋体，右旋体的活性是内消旋体，右旋体的活性是内消旋体的的的的12121212倍，是左旋体的倍，是左旋体的倍，是左旋体的倍，是左旋体的200-500200-500200-500200-500倍，药用倍，药用倍，药用倍，药用右旋体右旋体右旋体右旋体。其抗菌机制则是可能与二价金属离子如其抗菌机制则是可能与二价金属离子如其抗菌机制则是可能与二价金属离子如其抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg2+Mg2+Mg2+Mg2+结合，干扰细结合，干扰细结合，干扰细结合，干扰细菌菌菌菌RNARNARNARNA的合成。的合成。的合成。的合成。主要用于治疗对主要用于治疗对主要用于治疗对主要用于治疗对isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid、链霉素有耐药性的结核杆菌引、链霉素有耐药性的结核杆菌引、链霉素有耐药性的结核杆菌引、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid、链、链、链、链霉素合用。霉素合用。霉素合用。霉素合用。9异烟肼异烟肼Isoniazid 二、二、二、二、合成抗结核药物典型药物合成抗结核药物典型药物合成抗结核药物典型药物合成抗结核药物典型药物l雷米封（雷米封（Rimifon）101、结构和化学名、结构和化学名l4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼l4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide112、作用机制、作用机制lIsoniazid被转换为异烟酸，异烟酸作为烟酸的被转换为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代谢物。抗代谢物。异烟酸代替烟酸被结合到异烟酸代替烟酸被结合到NAD烟酰胺腺嘌呤二核苷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸中，受到欺骗的中，受到欺骗的NAD则不能催化正常的氧化还原反应。则不能催化正常的氧化还原反应。12作用机制作用机制l通过阻断去饱和酶的作用，通过阻断去饱和酶的作用，Isoniazid抑制抑制C24和和C26饱和饱和脂肪酸转换到脂肪酸转换到C24和和C26不饱和不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸脂肪酸，不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是结核杆菌细胞壁的一的前体，霉菌酸则是结核杆菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，使种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，使细菌的耐酸性丧失细菌的耐酸性丧失。l说明了说明了Isoniazid对结核杆菌的细胞壁作用对结核杆菌的细胞壁作用的选择性的选择性133 3、理化性质、理化性质l（1 1）与金属离子络合）与金属离子络合l（2 2）稳定性）稳定性l（3 3）碱性液中分解）碱性液中分解l（4 4）还原性）还原性14（1）与金属离子络合）与金属离子络合l与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合l如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色；物，呈红色；pH7.5时，成两分子螯合物时，成两分子螯合物n n微量金属离子的存在可使微量金属离子的存在可使微量金属离子的存在可使微量金属离子的存在可使IsoniazidIsoniazid溶液变色，配制溶液变色，配制溶液变色，配制溶液变色，配制时，应避免与金属器皿接触时，应避免与金属器皿接触时，应避免与金属器皿接触时，应避免与金属器皿接触15（2）稳定性）稳定性l本品受光、重金属、温度、本品受光、重金属、温度、pH等因素影响等因素影响变质后，分解出变质后，分解出游离肼游离肼，毒性增大，变质后，毒性增大，变质后不可药用不可药用16（3）碱性液中分解）碱性液中分解碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解异烟酸盐异烟酸盐异烟酸盐异烟酸盐 异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺 二二二二异烟酰双肼异烟酰双肼异烟酰双肼异烟酰双肼17（）还原性（）还原性l含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等氧化其生成异烟酸，放出氮气碘、溴酸钾等氧化其生成异烟酸，放出氮气l 与硝酸银作用，被氧化为异烟酸，析出金属银与硝酸银作用，被氧化为异烟酸，析出金属银184、吸收、吸收l口服迅速被吸收口服迅速被吸收l应空腹使用应空腹使用 食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，可以干扰或延误吸收，酸药物，可以干扰或延误吸收，例如氢氧化铝例如氢氧化铝凝胶凝胶l包括病灶在内的各种组织均能很好吸收包括病灶在内的各种组织均能很好吸收195、Isoniazid的合成的合成20三、抗结核抗生素（三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）链霉素（链霉素（链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycin）卡那霉素卡那霉素卡那霉素卡那霉素（kanamycinkanamycin）利福霉素（利福霉素（利福霉素（利福霉素（rifamycinsrifamycins）卷曲霉素卷曲霉素卷曲霉素卷曲霉素（capreomycincapreomycin）紫霉素（紫霉素（紫霉素（紫霉素（viomycinviomycin）环丝氨酸（环丝氨酸（环丝氨酸（环丝氨酸（cycloserincycloserin）21典型药物典型药物利福平利福平rifampinrifampin又名甲哌利福霉素又名甲哌利福霉素22、结构和化学名、结构和化学名l8-（4-甲基甲基-1-哌嗪基）亚氨基哌嗪基）亚氨基甲基甲基 利福霉素利福霉素l8-4-Methyl-1-piperazinyl)iminomethyl rifamycin23、来源、来源l由链丝菌发酵液中分离出的由链丝菌发酵液中分离出的RifamycinsA、B、C、D、E等物质等物质l碱性，性质不稳定碱性，性质不稳定lB分离得到纯品分离得到纯品 抗菌作用很弱抗菌作用很弱H24利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构 利福霉素的结构剖析利福霉素的结构剖析 2727个原子的大个原子的大环内酰胺环内酰胺25结构改造结构改造-利福霉素利福霉素SVSVl经氧化、水解、还原得利福霉素经氧化、水解、还原得利福霉素SVSV H26半合成半合成-Rifampin-RifampinlSVSV与与1-1-甲基甲基-4-4-氨基哌嗪形成腙氨基哌嗪形成腙l半合成抗生素半合成抗生素 抗结核活性比抗结核活性比RifamycinsRifamycins高高3232倍倍 细菌的耐药性出现较快细菌的耐药性出现较快27利福平衍生物利福平衍生物l利福定（利福定（Rifandin）和利福喷丁）和利福喷丁（Rifapentine）28、理化性质、理化性质l1、性状、性状l2、还原性、还原性l3、酸性分解、酸性分解29（1 1）性状）性状l鲜红或暗红色鲜红或暗红色结晶性粉末结晶性粉末l两种晶型两种晶型 1-1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也型结晶稳定性较好，抗结核活性也高高30（2）还原性）还原性l1 1，4-4-萘二酚结构萘二酚结构 在碱性条件下易氧化成醌在碱性条件下易氧化成醌31（3 3）酸性分解）酸性分解l醛缩氨基哌嗪醛缩氨基哌嗪 在强酸中易分解在强酸中易分解l酸度应在酸度应在pH46.5范围内范围内32、作用机理、作用机理l抑制细菌抑制细菌DNA依赖性依赖性RNA聚合酶（聚合酶（DDRP）对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性 对对G+和和G-的的DDRP 有较强的抑制作用有较强的抑制作用lDDRP的抑制导致在的抑制导致在RNA起始链的阻断起始链的阻断33与酶的结合与酶的结合lDDRP酶含有两个锌原子酶含有两个锌原子 C5和和C6上氧原子与锌原子螯合上氧原子与锌原子螯合l萘核萘核-键合到键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上的芳香氨基酸的芳核上lC17和和C19上的氧和上的氧和DDRP形成较强的氢键结合形成较强的氢键结合l导致对导致对RNA合成的抑制合成的抑制34、构效关系研究、构效关系研究l(1)6，5，17和和19位应位应存在自由羟基存在自由羟基l(2)这些基团在一个平这些基团在一个平面上，对与面上，对与DDRP结合结合有十分重要的作用有十分重要的作用l(3)C-17和和C-19乙酰物乙酰物无活性无活性35构效关系研究构效关系研究l(4)大环的大环的双键双键被还原后，被还原后，活性降低活性降低l(5)将大环打开失去抗菌活将大环打开失去抗菌活性性l(6)在在C-8上引进不同取代上引进不同取代基往往使抗菌活性增加基往往使抗菌活性增加;亚亚胺基、肟、腙等取代基的胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。引入使抗菌活性显著提高。36小结l掌握掌握异烟肼结构、名称、理化性质异烟肼结构、名称、理化性质利福平结构特点、性状、理化性质利福平结构特点、性状、理化性质思考题37n n1 1、磺胺类抗菌药物的作用机理的研究为、磺胺类抗菌药物的作用机理的研究为药物化学的发展起到何种贡献？药物化学的发展起到何种贡献？n n2 2、从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构、从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性的关系？与活性的关系？