药物化学-第四章-镇痛药

镇镇 痛痛 药药 第四章第四章 知识知识目标目标：u了解了解镇痛药的概念、分类镇痛药的概念、分类u了解吗啡的来源了解吗啡的来源u了解阿片受体及内源性镇痛物质了解阿片受体及内源性镇痛物质 u理解理解吗啡的结构特点与结构修饰产生其半合成衍吗啡的结构特点与结构修饰产生其半合成衍生物的关系生物的关系u理解合成镇痛药的结构改造理解合成镇痛药的结构改造u理解镇痛药的构效关系理解镇痛药的构效关系 u掌握掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点典型药物的化学结构、理化性质及作用特点u掌握掌握合成镇痛药的结构类型合成镇痛药的结构类型 学习目标能力目标：能力目标：u能写出盐酸哌替啶的结构式，能写出盐酸哌替啶的结构式，能认识盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸纳洛酮、喷能认识盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸纳洛酮、喷他佐辛、盐酸美沙酮的结构式，写出其主要结构他佐辛、盐酸美沙酮的结构式，写出其主要结构特点特点 u能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题学习目标镇镇镇镇 痛痛痛痛 药药药药吗吗吗吗 啡啡啡啡 及及及及 其其其其 半半半半 合合合合 成成成成 衍衍衍衍 生生生生 物物物物合合合合 成成成成 镇镇镇镇 痛痛痛痛 药药药药构构构构 效效效效 关关关关 系系系系吗啡的来源、结构特点及结构修饰吗啡的来源、结构特点及结构修饰吗啡的来源、结构特点及结构修饰吗啡的来源、结构特点及结构修饰典典典典 型型型型 药药药药 物物物物结结结结 构构构构 类类类类 型型型型 及及及及 典典典典 型型型型 药药药药 物物物物其其其其 他他他他 合合合合 成成成成 镇镇镇镇 痛痛痛痛 药药药药同同同同 步步步步 测测测测 试试试试吗啡的其他半合成衍生物吗啡的其他半合成衍生物吗啡的其他半合成衍生物吗啡的其他半合成衍生物本章结构图本章结构图镇痛药概况镇痛药概况 u镇镇痛痛药药是是作作用用于于中中枢枢神神经经系系统统的的阿阿片片受受体体，对对痛痛觉觉中中枢枢产产生生选选择择性性抑抑制制作作用用，使使疼疼痛痛减减轻轻或或消消除除的的药药物物。在在治治疗疗剂剂量量下下，它它不不影影响响意意识识和和其其他他感感觉觉(如如触触觉、听觉、视觉等觉、听觉、视觉等)。u该该类类药药物物大大部部分分若若连连续续、反反复复使使用用有有麻麻醉醉作作用用和和成成瘾瘾性性，故故又又称称为为麻麻醉醉性性镇镇痛痛药药，并并被被联联合合国国国国际际麻麻醉醉药药品品管管理理局局列列为为管管制制药药品品，其其镇镇痛痛效效果果和和作作用用机机制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。镇痛药分类镇痛药分类u镇痛药按结构和来源分为：镇痛药按结构和来源分为：吗啡生物碱类吗啡生物碱类半合成镇痛药半合成镇痛药全合成镇痛药全合成镇痛药内源性多肽类物质内源性多肽类物质 第一节第一节吗啡及其半合成衍生物吗啡及其半合成衍生物吗啡的来源、结构特点及结构修饰吗啡的来源、结构特点及结构修饰 吗啡（吗啡（MorphineMorphine）是存在于阿片中的一种生物碱。）是存在于阿片中的一种生物碱。u18051805年德国药师年德国药师SertrnerSertrner首次从阿片中提取得到首次从阿片中提取得到 吗啡，并仿希腊睡梦之神吗啡，并仿希腊睡梦之神Morpheus Morpheus 而名之而名之u19271927年年GullandGulland等阐明吗啡的基本结构等阐明吗啡的基本结构u19521952年年GatesGates等全合成吗啡成功等全合成吗啡成功u19681968年进一步证实其绝对构型年进一步证实其绝对构型u由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取 获得获得 吗啡的来源吗啡的来源相关链接相关链接 阿阿片片的的原原生生植植物物是是罂罂粟粟。将将罂罂粟粟未未成成熟熟带带籽籽果果实实中中白白色色浆浆汁汁干干燥燥后后，形形成成棕棕黑黑色色膏膏状状物物即即得得阿阿片片（俗俗称称烟烟土土），我我国国历历史史上上称称其其为为鸦鸦片片。阿阿片片中中主主要要含含吗吗啡啡、可可待待因因、蒂蒂巴巴因因和和罂罂粟粟碱碱等等2020多多种种生生物物碱碱，其其中中吗吗啡啡含含量量最最高高，约约占占9%9%17%17%。阿阿片片的的生生物物活活性性大大部部分分是是由由吗吗啡啡所所致致，阿阿片片作作为为粉粉剂剂和和酊酊剂剂(阿阿片片酊酊、复复方方樟樟脑脑酊酊)已已经经被被广广泛泛使使用了许多世纪。用了许多世纪。阿片简介阿片简介吗啡的结构特点吗啡的结构特点u吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A A、B B、C C、D D、E E五个环稠合组成的刚性分子。五个环稠合组成的刚性分子。u其中其中B/CB/C环呈顺式、环呈顺式、C/DC/D环呈反式、环呈反式、C/EC/E呈顺式呈顺式吗啡的结构特点吗啡的结构特点uC C5 5、C C6 6、C C9 9、C C1313、C C1414为为手手性性碳碳原原子子，但但只只有有1616个个光光学学异异构构体体，天天然然提提取取的的吗吗啡啡为为左左旋旋体体；C C3 3上上有有酚酚羟羟基基、C C6 6上上连连有有醇醇羟羟基基、C C7 7-C-C8 8之之间间是是双双键键、C C4 4-C-C5 5之之间间有有一氧桥、一氧桥、N N1717上有一个甲基。上有一个甲基。u吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。性变化，右旋吗啡无镇痛作用。吗啡的结构修饰吗啡的结构修饰（1 1）将将吗吗啡啡3 3位位酚酚羟羟基基烷烷基基化化（形形成成醚醚键键），镇镇痛痛活活性性和和成成瘾瘾性性均均下下降降。产产生生了了可可待待因因(镇镇咳咳药药)、乙乙基基吗吗啡啡等药物。等药物。（2 2）将将吗吗啡啡3,63,6位位两两个个羟羟基基双双乙乙酰酰化化，镇镇痛痛活活性性和和成成瘾瘾性均增加，产生海洛因，为毒品。性均增加，产生海洛因，为毒品。（3 3）将将吗吗啡啡6 6位位羟羟基基氧氧化化成成酮酮，7,87,8位位双双键键还还原原，1414位位引引入入羟羟基基得得羟羟吗吗啡啡酮酮。镇镇痛痛活活性性和和成成瘾瘾性性均均增增加加；将将羟羟吗吗啡啡酮酮的的3 3位位酚酚羟羟基基甲甲基基化化后后得得羟羟考考酮酮，则则镇镇痛痛活活性下降，它们都曾用作镇痛药。性下降，它们都曾用作镇痛药。吗啡的结构修饰吗啡的结构修饰（4 4）将将吗吗啡啡1717位位N-N-甲甲基基变变为为N-N-烯烯丙丙基基、环环丙丙甲甲基基或或环环丁丁甲甲基基，镇镇痛痛活活性性和和成成瘾瘾性性均均降降低低，并并有有拮拮抗抗性性作作用用。如如烯烯丙丙吗吗啡啡(那那洛洛啡啡)。类类似似物物纳纳洛洛酮酮或或纳纳曲曲酮酮还还是是吗吗啡啡受受体体纯纯拮拮抗抗剂剂。三三者者都都是是吗吗啡啡中中毒毒的的解解救救剂剂，也也是是研研究究阿阿片片受受体体的的理理想工具药。想工具药。课堂活动课堂活动讨论：讨论：试试归归纳纳一一下下吗吗啡啡经经过过哪哪些些结结构构修修饰饰后后可可降降低低其成瘾性？其成瘾性？（1 1）将吗啡）将吗啡3 3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。（2 2）将羟吗啡酮的）将羟吗啡酮的3 3位酚羟基甲基化后得羟考位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降。酮，则镇痛活性下降。（3 3）将吗啡）将吗啡1717位位N-N-甲基变为甲基变为N-N-烯丙基、环丙甲基烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。拓展提高拓展提高u将阿片中的另一种生物碱蒂巴因将阿片中的另一种生物碱蒂巴因C C环中引入桥乙烯基环中引入桥乙烯基变为六环化合物得埃托啡变为六环化合物得埃托啡，动物实验作用比吗啡强上动物实验作用比吗啡强上万倍，临床实验约为万倍，临床实验约为200200倍，但副作用大，仅作为研倍，但副作用大，仅作为研究阿片受体的工具药究阿片受体的工具药u将埃托啡的桥乙烯基还原得二氢埃托啡将埃托啡的桥乙烯基还原得二氢埃托啡，其镇痛作用其镇痛作用更强，但仍具有成瘾性。更强，但仍具有成瘾性。u将二氢埃托啡氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可将二氢埃托啡氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。u如丁丙诺啡如丁丙诺啡(叔丁啡叔丁啡)镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的3030倍，成瘾性倍，成瘾性和副作用都不明显，为吗啡受体的长效拮抗剂，是缓和副作用都不明显，为吗啡受体的长效拮抗剂，是缓解晚期癌症痛或术后疼痛的理想药物，还能用作海洛解晚期癌症痛或术后疼痛的理想药物，还能用作海洛因成瘾的戒毒药物。因成瘾的戒毒药物。蒂巴因的蒂巴因的结构改造结构改造 拓展提高拓展提高蒂巴因的蒂巴因的结构改造结构改造 结结 构构 通通 式式 药物名称药物名称 (蒂巴因类）蒂巴因类）取取 代代 基基 埃托啡埃托啡 二氢埃托啡二氢埃托啡 叔丁啡叔丁啡 蒂蒂 巴巴 因因 衍衍 生生 物物典型药物典型药物 性状性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇 中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。吗啡具有酸碱两性，其吗啡具有酸碱两性，其1717位叔氮基团能与无机酸生位叔氮基团能与无机酸生 成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。盐酸吗啡盐酸吗啡Morphine Hydrochloride Morphine Hydrochloride 稳定性：稳定性：吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易易氧化氧化 变色。变色。其水溶液放置后，可自动氧化生其水溶液放置后，可自动氧化生 成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N-N-氧化吗啡和微量甲胺等。氧化吗啡和微量甲胺等。本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发 生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。盐酸吗啡盐酸吗啡盐酸吗啡盐酸吗啡 鉴别：鉴别：本品水溶液遇中性本品水溶液遇中性FeClFeCl3 3试液呈蓝色；与甲试液呈蓝色；与甲 醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（MarquisMarquis反应）反应）作用：作用：本品为阿片本品为阿片受体激动剂。具有镇痛、镇受体激动剂。具有镇痛、镇 咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。连续使用可有成瘾性，并对呼吸抑制，应严连续使用可有成瘾性，并对呼吸抑制，应严 格按照国家有关法令进行管理。格按照国家有关法令进行管理。实例分析实例分析 盐酸吗啡注射液在配制、调剂和贮存时应采取哪些措施？盐酸吗啡分子中含有酚羟基，易氧化变色，其注射盐酸吗啡分子中含有酚羟基，易氧化变色，其注射液在中性或碱性条件下、受日光（紫外线）照射或液在中性或碱性条件下、受日光（紫外线）照射或铁离子等金属离子的因素影响可加速氧化变质。故铁离子等金属离子的因素影响可加速氧化变质。故在配制其注射液时，应调在配制其注射液时，应调pH3pH35 5，安，安 中充氮气，中充氮气，加入焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂和加入焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂和EDTA-2NaEDTA-2Na等作稳定剂；贮存时应注意密闭、避光、阴凉处保等作稳定剂；贮存时应注意密闭、避光、阴凉处保存，并严格按照麻醉药品的保管原则进行保管；注存，并严格按照麻醉药品的保管原则进行保管；注射时不宜与碱性药物配伍使用。射时不宜与碱性药物配伍使用。相关链接相关链接 阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被稀硝酸氧阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被稀硝酸氧化为邻二醌显红色；可被碱性碘溶液氧化，产化为邻二醌显红色；可被碱性碘溶液氧化，产物溶于乙醚显宝石红色，水层则显绿色。药典物溶于乙醚显宝石红色，水层则显绿色。药典以此反应检查吗啡中的阿扑吗啡。阿扑吗啡为以此反应检查吗啡中的阿扑吗啡。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，对呕吐中枢有较强兴奋作多巴胺受体激动剂，对呕吐中枢有较强兴奋作用，临床用作催吐剂，可用于误食毒物而不宜用，临床用作催吐剂，可用于误食毒物而不宜洗胃患者的催吐。洗胃患者的催吐。阿扑吗啡阿扑吗啡 实例分析实例分析 比比较较磷磷酸酸可可待待因因的的化化学学结结构构、主主要要化化学性质及作用与盐酸吗啡有哪些异同点？学性质及作用与盐酸吗啡有哪些异同点？分析：分析：磷酸可待因与盐酸吗啡的化学结构主要差异表现磷酸可待因与盐酸吗啡的化学结构主要差异表现在在3 3位无酚羟基，因此它比后者性质稳定，不易氧化变质；位无酚羟基，因此它比后者性质稳定，不易氧化变质；也不与中性也不与中性FeClFeCl3 3试液发生显色反应（吗啡显蓝色）；本试液发生显色反应（吗啡显蓝色）；本品能与甲醛、硫酸试液作用但呈红紫色（吗啡显蓝紫色）品能与甲醛、硫酸试液作用但呈红紫色（吗啡显蓝紫色），可与吗啡相区别。需要注意的是本品在空气中逐渐风，可与吗啡相区别。需要注意的是本品在空气中逐渐风化，遇光易变质，需密闭、避光保存。磷酸可待因为弱化，遇光易变质，需密闭、避光保存。磷酸可待因为弱受体激动剂，临床主要用作中枢麻醉性镇咳药，有轻受体激动剂，临床主要用作中枢麻醉性镇咳药，有轻度成瘾性。度成瘾性。盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮 鉴别：鉴别：因含酚羟基可与因含酚羟基可与FeClFeCl3 3试液反应显淡蓝紫色。试液反应显淡蓝紫色。作用：作用：本品为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体本品为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体 的作用强度为的作用强度为受体受体受体受体受体。是研究受体。是研究 阿片受体的理想工具药，也是吗啡中毒的解毒剂。阿片受体的理想工具药，也是吗啡中毒的解毒剂。性状：性状：本品为白色结晶本品为白色结晶或类白色结晶性粉末，或类白色结晶性粉末，有吸湿性；在水、稀有吸湿性；在水、稀酸、强碱中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中几酸、强碱中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中几乎不溶。其水溶液显酸性。乎不溶。其水溶液显酸性。Naloxone Hydrochloride Naloxone Hydrochloride 课堂活动课堂活动讨论：讨论：纳纳洛洛酮酮是是由由吗吗啡啡经经哪哪些些结结构构改改造造后后而而表表现现出出阿阿片片受受体体拮拮抗抗作作用用的的？除除此此之之外外，临临床床上上还还有有哪哪些些常常用用的的阿阿片片受受体体拮拮抗抗剂剂？吗吗啡啡中中毒毒时时可可用用哪哪些些药药物物进进行行解毒？解毒？（1 1）将吗啡）将吗啡6 6位羟基氧化成酮、位羟基氧化成酮、7 7，8 8位双键还原、位双键还原、1414位引入羟基得羟吗啡酮。将羟吗啡酮位引入羟基得羟吗啡酮。将羟吗啡酮1717位改为位改为N-N-烯丙基则得纳洛酮，成为吗啡受体纯拮抗剂。烯丙基则得纳洛酮，成为吗啡受体纯拮抗剂。（2 2）临床上常用的阿片受体拮抗剂还有烯丙吗啡）临床上常用的阿片受体拮抗剂还有烯丙吗啡(那洛啡那洛啡)、纳曲酮以及丁丙诺啡、纳曲酮以及丁丙诺啡(叔丁啡叔丁啡)等等 。（3 3）以上药物可用于吗啡中毒的解救。）以上药物可用于吗啡中毒的解救。吗啡的其他半合成衍生物吗啡的其他半合成衍生物 纳曲酮 羟考酮 烯丙吗啡羟吗啡酮 乙基吗啡药物名称 取 代 基 结 构 通 式 常用的吗啡其他半合成衍生物常用的吗啡其他半合成衍生物 第二节第二节合合 成成 镇镇 痛痛 药药结构类型及典型药物结构类型及典型药物 通通过过对对吗吗啡啡分分子子中中E E、C C、B B、D D环环依依次次进进行行去去除除或开环，发现了以下四类主要的合成镇痛药。或开环，发现了以下四类主要的合成镇痛药。u吗啡烃类吗啡烃类 将将吗吗啡啡的的呋呋喃喃环环（E E环环）去去除除即即得得吗吗啡啡烃烃(又又称称吗啡喃吗啡喃)母核，常用药物有布托啡诺。母核，常用药物有布托啡诺。u苯吗喃类苯吗喃类 将将吗吗啡啡烃烃母母核核再再去去除除环环己己烯烯（C C环环），并并在在断断裂裂处处残残留留小小的的烃烃基基（甲甲基基）得得苯苯吗吗喃喃类类衍衍生生物物，其其典典型型药药物物是是喷喷他他佐佐辛辛。类类似似物物有有氟氟镇镇痛痛新新等等，其其镇镇痛作用比喷他佐辛强，兼有安定和肌松作用。痛作用比喷他佐辛强，兼有安定和肌松作用。结构类型及典型药物结构类型及典型药物 u苯基哌啶类苯基哌啶类 此此类类药药物物可可看看作作是是吗吗啡啡分分子子只只保保留留苯苯环环和和哌哌啶啶环环的的类类似似物物。常常见见典典型型药药物物有有哌哌替替啶啶和和芬芬太太尼尼等等u氨基酮类氨基酮类 本本类类药药物物可可看看成成是是在在苯苯基基哌哌啶啶类类的的基基础础上上，将将哌哌啶啶环环打打开开的的类类似似物物，也也称称双双苯苯基基丙丙胺胺类类。临临床使用的药物有床使用的药物有美沙酮美沙酮。吗啡烃类吗啡烃类性性 状：状：本品为白色粉末，在水和稀酸中易溶本品为白色粉末，在水和稀酸中易溶稳定性：稳定性：需密封、避光保存。需密封、避光保存。作作 用：用：本品既是阿片本品既是阿片受体拮抗剂，又是受体拮抗剂，又是受体激动剂，受体激动剂，有双重作用，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。主要用于有双重作用，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。主要用于中、重度疼痛止痛和辅助麻醉。成瘾性小，但长期使用也中、重度疼痛止痛和辅助麻醉。成瘾性小，但长期使用也产生依赖性。有首过效应，不能口服。产生依赖性。有首过效应，不能口服。酒石酸布托啡诺酒石酸布托啡诺Butorphanol Tartrate Butorphanol Tartrate 苯吗喃类苯吗喃类又名镇痛新。又名镇痛新。性状：性状：本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿 中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成 盐溶于水。盐溶于水。旋光性：旋光性：本品有手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性本品有手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性 比右旋体强比右旋体强2020倍，临床常用外消旋体。倍，临床常用外消旋体。喷他佐辛喷他佐辛PentazocinePentazocine鉴别：鉴别：本品含酚羟基，其稀硫酸液加本品含酚羟基，其稀硫酸液加FeClFeCl3 3试液显黄试液显黄 色；含双键，其盐酸液能使高锰酸钾褪色。色；含双键，其盐酸液能使高锰酸钾褪色。作用：作用：本品为阿片本品为阿片受体强激动剂，但对受体强激动剂，但对受体有微受体有微 弱拮抗作用，也称部分激动剂。镇痛作用为吗弱拮抗作用，也称部分激动剂。镇痛作用为吗 啡的啡的1 13 3；几无成瘾性，副作用小，但应防止；几无成瘾性，副作用小，但应防止 滥用。本品口服有首过效应，生物利用度为滥用。本品口服有首过效应，生物利用度为2020 5050。口服制剂一般用其盐酸盐，皮下肌注。口服制剂一般用其盐酸盐，皮下肌注 或静脉滴注给药制剂常用其乳酸盐。或静脉滴注给药制剂常用其乳酸盐。喷他佐辛喷他佐辛课堂活动课堂活动讨论：讨论：喷喷他他佐佐辛辛通通常常作作成成哪哪些些剂剂型型给给药药？口口服服给给药药效效果果好好不不好好？为为什什么么其其皮皮下下肌肌注注和和静静脉脉滴滴注注给药剂型常用乳酸盐而不是盐酸盐？给药剂型常用乳酸盐而不是盐酸盐？（1 1）常用制剂有口服制剂、注射剂等。）常用制剂有口服制剂、注射剂等。（2 2）口服效果不好，因为本品口服有首过效应，生）口服效果不好，因为本品口服有首过效应，生物利用度较低，只有物利用度较低，只有20205050 。（3 3）因为本品有酸碱两性特征，制成盐酸盐后，其）因为本品有酸碱两性特征，制成盐酸盐后，其液体制剂不是很稳定，见光液体制剂不是很稳定，见光易易氧化变质。另外注射氧化变质。另外注射时也会因其酸性引起局部组织的刺激性，所以其注时也会因其酸性引起局部组织的刺激性，所以其注射剂一般作成乳酸盐。射剂一般作成乳酸盐。苯基哌啶类苯基哌啶类化学名：化学名：1-1-甲基甲基-4-4-苯基苯基-4-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐 又名度冷丁。又名度冷丁。性性 状：状：本品为白色细小的结晶性粉末，无臭；在水、本品为白色细小的结晶性粉末，无臭；在水、乙醇中易溶。易吸潮，见光易变质，应密闭、乙醇中易溶。易吸潮，见光易变质，应密闭、避光保存。避光保存。稳定性：稳定性：本品虽含酯键，但因邻位苯基和哌啶基的空间本品虽含酯键，但因邻位苯基和哌啶基的空间 位阻影响，使其不易水解。其水溶液在位阻影响，使其不易水解。其水溶液在pH=4pH=4时时 最稳定，短时间煮沸，不被破坏。最稳定，短时间煮沸，不被破坏。盐酸哌替啶盐酸哌替啶Pethidine Hydrochloride Pethidine Hydrochloride 鉴别：鉴别：本品水溶液加碳酸钠试剂，即析出油滴状的哌本品水溶液加碳酸钠试剂，即析出油滴状的哌 替啶，干燥后凝成黄色或淡黄色固体。替啶，干燥后凝成黄色或淡黄色固体。本品遇甲醛、硫酸试液显橙红色；其乙醇溶液本品遇甲醛、硫酸试液显橙红色；其乙醇溶液 可与苦味酸试液产生黄色沉淀。可与苦味酸试液产生黄色沉淀。作用：作用：本品为阿片本品为阿片受体激动剂，镇痛作用为吗啡的受体激动剂，镇痛作用为吗啡的 1/10 1/10，作用时间短；成瘾性较吗啡弱。常用于，作用时间短；成瘾性较吗啡弱。常用于 各种剧痛的镇痛，还有解痉作用。口服有首过各种剧痛的镇痛，还有解痉作用。口服有首过 效应，应注射给药。效应，应注射给药。盐酸哌替啶盐酸哌替啶课堂活动课堂活动讨论：讨论：根根据据盐盐酸酸哌哌替替啶啶的的化化学学结结构构式式分分析析其其稳稳定定性性特特点点，并并推推测测配配制制和和贮贮存存其其注注射射剂剂时时应应分分别别采采取取哪哪些些措措施施？本本品品镇镇痛痛作作用用和和不不良良反反应应与与吗吗啡啡有有什什么不同？可否长期使用么不同？可否长期使用?（1 1）易吸潮，见光易变质，含酯键，强酸强碱下煮）易吸潮，见光易变质，含酯键，强酸强碱下煮 沸可水解失效。沸可水解失效。（2 2）配制其注射剂时，避免酸性过强，应调）配制其注射剂时，避免酸性过强，应调pH=4pH=4，也不宜长时间煮沸消毒。应密闭、避光保存。也不宜长时间煮沸消毒。应密闭、避光保存。（3 3）本品镇痛作用为吗啡的）本品镇痛作用为吗啡的1/101/10，且有解痉作用；，且有解痉作用；成瘾性较弱，不良反应较少。但不宜长期使成瘾性较弱，不良反应较少。但不宜长期使 用。用。相关链接相关链接u哌替啶是哌替啶是19391939年寻找阿托品类似物时发现的第一个合成年寻找阿托品类似物时发现的第一个合成镇痛药。这一发现对合成镇痛药的研究起了很大的促进镇痛药。这一发现对合成镇痛药的研究起了很大的促进作用。改变其氮原子上甲基得到作用。改变其氮原子上甲基得到匹米诺定匹米诺定（去痛定）等（去痛定）等镇痛药。镇痛药。u以生物电子等排体以生物电子等排体-OCO-OCO-代替哌替啶结构中的代替哌替啶结构中的-COO-COO-，再再在哌啶环在哌啶环3 3位引入甲基，得到了位引入甲基，得到了-安那度尔安那度尔（阿法罗定）（阿法罗定）及其立体异构体及其立体异构体-安那度尔安那度尔（倍他罗定），作用均强（倍他罗定），作用均强于吗啡，但两者都有神经毒性，现已停用。于吗啡，但两者都有神经毒性，现已停用。u对哌替啶进一步改造得到对哌替啶进一步改造得到4-4-苯氨基哌啶类。如芬太尼、苯氨基哌啶类。如芬太尼、舒芬他尼舒芬他尼等，为强效镇痛药，起效快、维持时间短，临等，为强效镇痛药，起效快、维持时间短，临床一般用于手术的麻醉或辅助麻醉。床一般用于手术的麻醉或辅助麻醉。苯基哌啶类镇痛药的发展苯基哌啶类镇痛药的发展 枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼 性状：性状：本品为白色结晶性粉末，味微酸；在热异丙醇本品为白色结晶性粉末，味微酸；在热异丙醇 中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。作用：作用：本品为强效阿片本品为强效阿片受体纯激动剂。具有高效、高受体纯激动剂。具有高效、高 亲脂性和持效时间短的特点，常用于外科手术前亲脂性和持效时间短的特点，常用于外科手术前 后镇痛或辅助麻醉；也可做成经皮给药系统制剂后镇痛或辅助麻醉；也可做成经皮给药系统制剂 用于癌症剧痛的止痛。但成瘾性较强。用于癌症剧痛的止痛。但成瘾性较强。Fentanyl CitrateFentanyl Citrate 部分常见苯基哌啶类合成镇痛药部分常见苯基哌啶类合成镇痛药 结结 构构 通通 式式 药物名称药物名称 取取 代代 基基 匹米诺定匹米诺定 -安那度尔安那度尔-安那度尔安那度尔舒芬太尼舒芬太尼氨基酮类氨基酮类性状：性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于不溶于乙醚。乙醚。盐酸美沙酮盐酸美沙酮Methadone Hydrochlodde Methadone Hydrochlodde 旋光性：旋光性：本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体的本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体的 镇痛作用比右旋体强镇痛作用比右旋体强2020倍。倍。药用品为外消旋体。药用品为外消旋体。稳定性：稳定性：本品水溶液见光分解，变成棕色；本品水溶液见光分解，变成棕色；其旋光度会随其旋光度会随pHpH改变而降低。改变而降低。作作 用：用：本品为阿片本品为阿片受体激动剂。镇痛作用较强，临受体激动剂。镇痛作用较强，临 床常用于创伤、癌症剧痛和手术后止痛。并有床常用于创伤、癌症剧痛和手术后止痛。并有 显著镇咳作用，还用于戒毒治疗显著镇咳作用，还用于戒毒治疗(脱瘾疗法脱瘾疗法)。但长期使用也有成瘾性。但长期使用也有成瘾性。盐酸美沙酮盐酸美沙酮拓展提高拓展提高 美美沙沙酮酮属属高高度度柔柔性性开开链链化化合合物物，因因羰羰基基易易极极化化使使碳碳原原子子带带部部分分正正电电荷荷，与与氨氨基基氮氮原原子子上上孤孤对对电电子子有有一一定定亲亲和和力力，可可相相互互吸吸引引并并通通过过非非共共价价键键结结合合形形成成环环状状，故故与与苯苯基基哌哌啶啶类类有有相相似似构构象象，呈呈现较强的镇痛作用。现较强的镇痛作用。美沙酮的药效构象美沙酮的药效构象 课堂活动课堂活动讨论：讨论：试试归归纳纳上上述述吗吗啡啡类类镇镇痛痛药药的的所所有有典典型型药药物物分分别别属属于于哪哪类类阿阿片片受受体体的的激激动动剂剂或或拮拮抗剂？抗剂？（1 1）吗啡、可待因、哌替啶和芬太尼等均为吗啡）吗啡、可待因、哌替啶和芬太尼等均为吗啡受体激动剂受体激动剂 。（2 2）布托啡诺为既是阿片）布托啡诺为既是阿片受体拮抗剂，又是受体拮抗剂，又是受受体激动剂，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。体激动剂，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。（3 3）镇痛新为阿片）镇痛新为阿片受体强激动剂，对受体强激动剂，对受体有微受体有微弱拮抗作用，也称部分激动剂。弱拮抗作用，也称部分激动剂。（4 4）纳络酮为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片）纳络酮为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体的作用强度为受体的作用强度为。其他合成镇痛药其他合成镇痛药 合合成成镇镇痛痛药药除除上上面面讨讨论论的的四四种种结结构构类类型型的的典典型型药药物物以以外外，临临床床上上还还有有许许多多常常用用的的其其他他结结构构的的药物如曲马朵、布桂嗪等。药物如曲马朵、布桂嗪等。布桂嗪布桂嗪(又名强痛定又名强痛定)曲马朵曲马朵 实例分析实例分析选择哪一种镇痛药最好？选择哪一种镇痛药最好？有有一一严严重重车车祸祸患患者者已已连连续续应应用用吗吗啡啡镇镇痛痛数数日日，因因担担心心继继续续使使用用会会导导致致药药物物的的依依赖赖性性，医医生生拟拟更更换换镇镇痛痛药药。若若向向你你咨咨询询，请请你你在在可可待待因因、哌哌替替啶啶、美美沙沙酮酮和和喷喷他他佐佐辛辛中中选选一一个个最最佳佳的的药药物物，并并加加以以分析。分析。分析：分析：可待因、哌替啶和美沙酮与吗啡相同，都是可待因、哌替啶和美沙酮与吗啡相同，都是受受体激动剂，有一定的成瘾性；其中可待因主要用于镇体激动剂，有一定的成瘾性；其中可待因主要用于镇咳，美沙酮主要用于戒毒治疗。喷他佐辛是阿片咳，美沙酮主要用于戒毒治疗。喷他佐辛是阿片受受体强激动剂，是非麻醉性镇痛药，几无成瘾性，副作体强激动剂，是非麻醉性镇痛药，几无成瘾性，副作用小；所以建议更换喷他佐辛最好。用小；所以建议更换喷他佐辛最好。第三节第三节 镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系u总结天然镇痛药及合成镇痛药的结构特点，并进总结天然镇痛药及合成镇痛药的结构特点，并进行镇痛药的构效关系研究表明，吗啡及其半合成行镇痛药的构效关系研究表明，吗啡及其半合成衍生物和各类全合成镇痛药虽然结构复杂多样，衍生物和各类全合成镇痛药虽然结构复杂多样，却具有类似的药理作用。却具有类似的药理作用。u主要原因是吗啡及其衍生物具有共同的药效构象，主要原因是吗啡及其衍生物具有共同的药效构象，通过与体内有三维立体结构的阿片受体的结合与通过与体内有三维立体结构的阿片受体的结合与相互作用产生镇痛活性；并依此出现了所谓相互作用产生镇痛活性；并依此出现了所谓“三三点论点论”的阿片受体学说。的阿片受体学说。镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系u该学说提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）该学说提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）及阿片受体模型，具体概括为以下三点：及阿片受体模型，具体概括为以下三点：分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。通过范德华力相互作用。都有一个碱性中心，并能在生理都有一个碱性中心，并能在生理pHpH下部分电离成阳下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。向适合的凹槽相适应。镇痛药与阿片受体作用的三点模式镇痛药与阿片受体作用的三点模式 镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系 上上述述三三点点结结合合的的阿阿片片受受体体学学说说在在一一定定程程度度上上促促进进了了镇镇痛痛药药的的研研究究与与发发展展，但但不不能能解解释释高高效效镇镇痛痛药药如如埃埃托托啡啡的的作作用用机机制制，也也不不能能反反映映激激动动剂剂和和拮拮抗抗剂剂的的本本质质区区别别。随随着着阿阿片片多多重重受受体体理理论论的的提提出出以以及及内内源源性性镇镇痛痛物物质质的的发发现现，人人们们对对镇镇痛痛药药的的构构效效关关系系研研究究也也在在不不断断深深入入和和完完善善，又又提提出出了了“四四点点论论”，即即认认为为在在阿阿片片受受体体上上还还存存在在另另一一个个被被芳芳基基识识别别的的平平坦坦部部位位。这这种种学学说说初初步步解解释释了了埃埃托啡比吗啡作用强的原因。托啡比吗啡作用强的原因。相关链接相关链接 经研究证实，阿片受体至少存在经研究证实，阿片受体至少存在、三种三种不同类型。其中不同类型。其中受体激动剂镇痛活性最强，成瘾性受体激动剂镇痛活性最强，成瘾性也最强；也最强；受体激动剂成瘾性最小，镇痛作用也不明受体激动剂成瘾性最小，镇痛作用也不明显；显；受体激动剂镇痛活性介于前两者之间，激活受体激动剂镇痛活性介于前两者之间，激活受体后有一定的致焦虑作用。在构效关系研究中，人受体后有一定的致焦虑作用。在构效关系研究中，人们对们对受体作用机制研究最多，对受体作用机制研究最多，对受体模型的研究受体模型的研究尚有待进一步检验，而对尚有待进一步检验，而对受体的研究还很少。受体的研究还很少。阿片受体的类型与相应激动剂的作用特点阿片受体的类型与相应激动剂的作用特点 拓展提高拓展提高 现现已已发发现现人人体体内内2020余余种种具具有有多多肽肽结结构构的的内内源源性性镇镇痛痛物物质质，统统称称为为阿阿片片肽肽。研研究究显显示示所所有有阿阿片片肽肽的的空空间间构构型型与与吗吗啡啡相相似似，且且第第一一个个氨氨基基酸酸都都是是酪酪氨氨酸酸，它它是是阿阿片片肽肽活活性性的的必必需需结结构构，也也是是与与受受体体结结合合的的重重要要组组成成部部分分。其其中中含含有有的的脑脑啡啡肽肽包包括括亮亮氨氨酸酸脑脑啡啡肽肽（LELE）和和甲甲硫硫氨氨酸酸脑脑啡啡肽肽（MEME）两两种种天天然然的的5 5肽肽，是是受受体体的的内内源源性性配配体体；-内内啡啡肽肽为为3131肽肽，对对和和受受体体均均有有较较强强的的结结合合力力；强强啡啡肽肽为为1717肽肽，是是受受体体的的内内源源性性配配体体；内吗啡肽为内吗啡肽为4 4肽，是肽，是受体的内源性配体。受体的内源性配体。内源性镇痛物质内源性镇痛物质拓展提高拓展提高 阿阿片片肽肽的的发发现现和和研研究究对对了了解解脑脑功功能能和和镇镇痛痛神神经经系系统统有有重重大大意意义义，推推动动了了阿阿片片受受体体分分型型的的研研究究，也也为为镇镇痛痛药药的的构构效效关关系系研研究究奠奠定定了了物物质质基基础础，进进而而为为开开发发新新型型、高高效效、非非成成瘾瘾性性的的多多肽肽类类镇镇痛痛药药提供了理论基础和研究方向。提供了理论基础和研究方向。内源性镇痛物质内源性镇痛物质重点提示重点提示u吗啡、哌替啶、美沙酮的结构特点、理化性吗啡、哌替啶、美沙酮的结构特点、理化性质、作用特点，质、作用特点，u可待因、芬太尼、纳洛酮、喷他佐辛、布托可待因、芬太尼、纳洛酮、喷他佐辛、布托啡诺的结构、作用特点啡诺的结构、作用特点镇镇 痛痛 药药吗吗啡啡及及其其半半合成衍生物合成衍生物合成镇痛药合成镇痛药构效关系构效关系吗啡来源吗啡来源结构特点结构特点结构修饰结构修饰主要从阿片中提取主要从阿片中提取五五环环刚刚性性分分子子、天天然然品品为为左旋体；左旋体；C C3 3-酚羟基、酚羟基、C C6 6-醇羟基、醇羟基、C C7 7、8 8 双键、双键、N N1717-甲基甲基C C3 3、C C6 6、C C7 7、C C8 8、C C1414、N N1717位位基基团团改改造造对对活活性性、成成瘾瘾性性变变化的影响化的影响典型药物典型药物吗啡酸碱两性、氧化、脱水吗啡酸碱两性、氧化、脱水受体激动剂、成瘾性受体激动剂、成瘾性阿扑吗啡结构、理化性质特点；阿扑吗啡结构、理化性质特点；可待因结构、镇咳作用；可待因结构、镇咳作用；纳洛酮结构特点、纯拮抗剂纳洛酮结构特点、纯拮抗剂其他半合成衍生物结构特点其他半合成衍生物结构特点四四大大结结构构类类型型及及其其典型药物典型药物吗啡烃类吗啡烃类布布托托啡啡诺诺结结构构、部分激动剂部分激动剂苯吗喃类苯吗喃类喷他佐辛结构、喷他佐辛结构、药用外消旋体、药用外消旋体、受体激动剂，受体激动剂，几无成瘾性几无成瘾性苯哌啶类苯哌啶类哌哌替替啶啶结结构构及及结结构构改改造造、稳定性、稳定性、受体激动剂；受体激动剂；芬太尼的结构、应用芬太尼的结构、应用氨基酮类氨基酮类美美沙沙酮酮结结构构、药药用用外外消消旋旋体体、旋旋光光度度因因pHpH改改变变而降低而降低镇痛、镇咳，戒毒治疗镇痛、镇咳，戒毒治疗其他合成镇痛药的结构特点其他合成镇痛药的结构特点三点论受体模型、药用模型及构效关系要点，三点论受体模型、药用模型及构效关系要点，四点论受体学说简介四点论受体学说简介阿片受体类型（阿片受体类型（、）；）；内源性镇痛物质（脑啡呔、内源性镇痛物质（脑啡呔、-内啡肽、强啡肽等）；内啡肽、强啡肽等）；新型镇痛药的研发方向新型镇痛药的研发方向同步测试同步测试将吗啡将吗啡3 3位酚羟基修饰为甲氧基可得到（位酚羟基修饰为甲氧基可得到（）。）。A A可卡因可卡因 B B海洛因海洛因 C C可待因可待因 D D丁卡因丁卡因 盐酸吗啡注射液久置变色是由于其结构中含有哪种盐酸吗啡注射液久置变色是由于其结构中含有哪种基团（基团（）。）。A A叔氮原子叔氮原子 B B醇羟基醇羟基 C C酚羟基酚羟基 D D吲哚环吲哚环 C C可待因可待因C C酚羟基酚羟基单项选择题单项选择题吗啡易被氧化，其氧化产物主要是（吗啡易被氧化，其氧化产物主要是（）。）。A A阿扑吗啡阿扑吗啡 B B二氢吗啡酮二氢吗啡酮 C C双吗啡双吗啡 D D双吗啡和双吗啡和N-N-氧化吗啡氧化吗啡 D D双吗啡和双吗啡和N-N-氧化吗啡氧化吗啡4.4.芬太尼作为合成镇痛药所属的结构类型（芬太尼作为合成镇痛药所属的结构类型（）。）。A A苯基哌啶类苯基哌啶类 B B氨基酮类氨基酮类 C C吗啡烃类吗啡烃类 D D苯吗喃类苯吗喃类A A苯基哌啶类苯基哌啶类盐酸哌替啶分子中含有的结构特点是（盐酸哌替啶分子中含有的结构特点是（）。）。A.A.哌嗪环哌嗪环 B.B.吡啶环吡啶环 C.C.哌啶环哌啶环 D.D.吡嗪环吡嗪环 .天然的吗啡是（天然的吗啡是（）。）。A A左旋体左旋体 B B右旋体右旋体 C C内消旋体内消旋体 D D外消旋体外消旋体C.C.哌啶环哌啶环A A左旋体左旋体7.7.吗吗啡啡及及合合成成镇镇痛痛药药具具有有相相似似镇镇痛痛活活性性是是因因为为（）。）。A A具有相似的疏水性具有相似的疏水性 B.B.具有相似的脂水分配系数具有相似的脂水分配系数 C.C.具有不完全相同的构型具有不完全相同的构型 D.D.具有共同的药效构象具有共同的药效构象 .既既是是阿阿片片受受体体拮拮抗抗剂剂，又又是是受受体体激激动动剂剂的的是（是（）。）。A A吗啡吗啡 B B哌替啶哌替啶 C C布托啡诺布托啡诺 D D纳洛酮纳洛酮D.D.具有共同的药效构象具有共同的药效构象C C布托啡诺布托啡诺.属于吗啡的半合成衍生物是（属于吗啡的半合成衍生物是（）。）。A A布托啡诺布托啡诺 B B纳洛酮纳洛酮 C C喷他佐辛喷他佐辛 D D可待因可待因 E E烯丙吗啡烯丙吗啡 .属于苯基哌啶类全合成镇痛药的是（属于苯基哌啶类全合成镇痛药的是（）。）。A A喷他佐辛喷他佐辛 B B哌替啶哌替啶 C C芬太尼芬太尼 D D美沙酮美沙酮 E E吗啡吗啡 B B纳洛酮纳洛酮D D可待因可待因E E烯丙吗啡烯丙吗啡B B哌替啶哌替啶C C芬太尼芬太尼多项选择题多项选择题3.3.属于阿片属于阿片受体激动剂的是（受体激动剂的是（）。）。A A吗啡吗啡 B B哌替啶哌替啶 C C阿扑吗啡阿扑吗啡 D D喷他佐辛喷他佐辛 E E纳洛酮纳洛酮4.4.关于盐酸哌替啶的叙述，正确的是（关于盐酸哌替啶的叙述，正确的是（）。）。A A本品与碳酸钠溶液作用，析出游离碱本品与碳酸钠溶液作用，析出游离碱 B B本品具有酯的特性，室温不易水解本品具有酯的特性，室温不易水解 C C本品的镇痛活性和成瘾性均弱于吗啡本品的镇痛活性和成瘾性均弱于吗啡 D D本品口服生物利用度高本品口服生物利用度高 E E本品为阿片本品为阿片受体激动剂受体激动剂 A A吗啡吗啡B B哌替啶哌替啶A A本品与碳酸钠溶液作用，析出游离碱本品与碳酸钠溶液作用，析出游离碱B B本品具有酯的特性，室温不易水解本品具有酯的特性，室温不易水解C C本品的镇痛活性和成瘾性均弱于吗啡本品的镇痛活性和成瘾性均弱于吗啡E E本品为阿片本品为阿片受体激动剂受体激动剂下列叙述正确的是（下列叙述正确的是（）。）。A A吗啡吗啡3 3位酚羟基甲基化，则镇痛活性和成瘾性均下降位酚羟基甲基化，则镇痛活性和成瘾性均下降 B B吗啡吗啡1717位氮上去甲基，镇痛活性下降位氮上去甲基，镇痛活性下降C C吗吗啡啡3 3、6 6位位二二羟羟基基均均乙乙酰酰化化，则则镇镇痛痛活活性性和和成成瘾瘾性性均增加均增加D D吗吗啡啡1717位位氮氮上上甲甲基基变变为为其其他他烷烷基基，镇镇痛痛活活性性和和成成瘾瘾性均下降性均下降E E吗吗啡啡3 3位位酚酚羟羟基基乙乙基基化化，则则镇镇痛痛活活性性增增加加，成成瘾瘾性性下下降。降。A A吗啡吗啡3 3位酚羟基甲基化，则镇痛活性和成瘾性均下降位酚羟基甲基化，则镇痛活性和成瘾性均下降B B吗啡吗啡1717位氮上去甲基，镇痛活性下降位氮上去甲基，镇痛活性下降C C吗啡吗啡3 3、6 6位二羟基均乙酰化，则镇痛活性和成瘾性位二羟基均乙酰化，则镇痛活性和成瘾性 均增加均增加D D吗啡吗啡1717位氮上甲基变为其他烷基，镇痛活性和成瘾位氮上甲基变为其他烷基，镇痛活性和成瘾 性均下降性均下降区别题区别题吗啡和可待因吗啡和可待因 吗吗 啡啡可待因可待因蓝蓝 色色 （吗（吗 啡）啡）无变化无变化 （可待因）（可待因）FeClFeCl3 3吗吗 啡啡可待因可待因蓝紫色蓝紫色 （吗（吗 啡）啡）红紫色红紫色 （可待因）（可待因）甲甲 醛醛硫硫 酸酸（用化学方法区别下列各组药物）（用化学方法区别下列各组药物）吗啡和阿扑吗啡吗啡和阿扑吗啡 吗啡吗啡阿朴吗啡阿朴吗啡无变化无变化 （吗啡）（吗啡）乙醚层显宝石红色，水层乙醚层显宝石红色，水层显绿色显绿色 （阿朴吗啡）（阿朴吗啡）碱性碘液，乙醚碱性碘液，乙醚稀硝酸稀硝酸 3 3哌替啶和喷他佐辛哌替啶和喷他佐辛哌替啶哌替啶喷他佐辛喷他佐辛无变化无变化 （哌替啶）（哌替啶）黄黄 色色 （喷他佐辛）（喷他佐辛）稀稀 硫硫 酸酸FeClFeCl3 3哌替啶哌替啶喷他佐辛喷他佐辛不退色不退色 （哌替啶）（哌替啶）退退 色色 （喷他佐辛）（喷他佐辛）盐盐 酸酸高锰酸钾高锰酸钾问答题问答题如何对盐酸吗啡注射液进行合理的配制和保管如何对盐酸吗啡注射液进行合理的配制和保管？为什么？为什么？因为盐酸吗啡分子中含有酚羟基，易氧化变色，其因为盐酸吗啡分子中含有酚羟基，易氧化变色，其注射液在中性或碱性条件下、受日光（紫外线）照射或注射液在中性或碱性条件下、受日光（紫外线）照射或铁离子等金属离子的因素影响可加速氧化变质。故在配铁离子等金属离子的因素影响可加速氧化变质。故在配制其注射液时，应调制其注射液时，应调pH3pH35 5，安瓿中充氮气，加入焦亚，安瓿中充氮气，加入焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂和硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂和EDTA-2NaEDTA-2Na作稳定剂；控作稳定剂；控制灭菌温度；贮存时应注意密闭、避光、阴凉处保存。制灭菌温度；贮存时应注意密闭、避光、阴凉处保存。吗啡还因有成瘾性，故须严格按照麻醉药品的保管原则吗啡还因有成瘾性，故须严格按照麻醉药品的保管原则进行保管进行保管 。对吗啡进行哪些方面的结构修饰或结构改造，对吗啡进行哪些方面的结构修饰或结构改造，可以得到成瘾性较低的镇痛药？可以得到成瘾性较低的镇痛药？（1 1）在结构修饰方面将吗啡）在结构修饰方面将吗啡3 3位酚羟基烷基化；位酚羟基烷基化；17 17位位N N上去甲基或上去甲基或1717位位N-N-甲基变为甲基变为N-N-烯丙基等都可以得到一些烯丙基等都可以得到一些成瘾性较低的镇痛药。如可待因、乙基吗啡、羟考酮、烯成瘾性较低的镇痛药。如可待因、乙基吗啡、羟考酮、烯丙吗啡等。丙吗啡等。（2 2）另外将吗啡的结构进行适当改变，依次打开）另外将吗啡的结构进行适当改变，依次打开E E、C C、B B、D D环，简化其结构，可产生吗啡烃类、苯吗喃类、苯基环，简化其结构，可产生吗啡烃类、苯吗喃类、苯基哌啶类、氨基酮类等成瘾性较低的合成镇痛药。如布托啡哌啶类、氨基酮类等成瘾性较低的合成镇痛药。如布托啡诺、哌替啶、喷他佐辛、美沙酮等。诺、哌替啶、喷他佐辛、美沙酮等。3 3请用请用“三点论三点论”受体学说阐述镇痛药的构效关系。受体学说阐述镇痛药的构效关系。“三点论三点论”提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）及阿片受体模型（如图所示），具体概括为以下三点：及阿片受体模型（如图所示），具体概括为以下三点：（1 1）分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通）分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。过范德华力相互作用。（2 2）都有一个碱性中心，并能在生理）都有一个碱性中心，并能在生理pHpH下部分电离成阳离下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。（3 3）分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心）分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。