原料药注册法规要求及DMF文件编写及ICH-Q7回顾-课件

原料药注册法规要求原料药注册法规要求与与DMF文件编写文件编写及及ICH Q7系统回顾系统回顾16/05/202416/05/20241 1原料药注册法规要求与DMF文件编写及ICH Q7系统主要议题 CEP证书申请 EDMF/ASMF文件编制 DMF文件编写要求（CTD格式）申请文件中的十大缺陷 GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾16/05/202416/05/20242 2主要议题CEP证书申请03/08/20232CEP证书申请申请种类 化学物质 TSE 草药/草药制品 化学+TSE(如如:凝胶凝胶,动物酯衍生物动物酯衍生物,抑肽酶抑肽酶.).)16/05/202416/05/20243 3CEP证书申请申请种类03/08/20233CEP证书申请法规要求 法令法令 2001/83/2001/83/EC and 2001/82/ECEC and 2001/82/EC欧洲药典是强制性的欧洲药典是强制性的专论和总论专论和总论 决议决议AP-CSP(99)4AP-CSP(99)4 指南注释指南注释(ICH+CPMP/CVMP)ICH+CPMP/CVMP)对原料药要求的总论对原料药要求的总论(CPMP)(CPMP)杂质检测杂质检测(ICH Q3A)ICH Q3A)溶剂溶剂(ICH Q3C)=Ph Eur general text 5.4ICH Q3C)=Ph Eur general text 5.4 稳定性试验稳定性试验(ICH Q1+CPMP for existing subst.)ICH Q1+CPMP for existing subst.)GMP (ICH Q7A)GMP (ICH Q7A)TSE(CPMP/CVMP)=Ph Eur general text 5.2.8TSE(CPMP/CVMP)=Ph Eur general text 5.2.816/05/202416/05/20244 4CEP证书申请法规要求03/08/20234 CEP证书申请注重保密性n nCEPCEP申请文件直接由生产商提供申请文件直接由生产商提供,无公开部分无公开部分(EDMF)(EDMF)n n独立于任何上市申请独立于任何上市申请 n n保存于特定的严格控制的区域保存于特定的严格控制的区域(EDQM)(EDQM)n n在在EDQMEDQM批准的前提下由两个评审员进行评估批准的前提下由两个评审员进行评估16/05/202416/05/20245 5 CEP证书申请注重保密性CEP申请文件直接由生产商提CEP证书申请如何申请?n n完整文档:CTD CTD 格式格式n n 申请表(声明)n n 费用:3000 Euros per dossiern n 样品 16/05/202416/05/20246 6CEP证书申请如何申请?完整文档:03/08/2023 文件要求CTD CTD 格式格式-2003/01/31-2003/01/31实施实施ICH CTDICH CTD格式格式(5 (5 modules)modules)-适用于适用于U.S.A.,EU,Japan U.S.A.,EU,Japan 16/05/202416/05/20247 7 文件要求CTD 格式03/08/20237CEPCEPCEPCEP申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容n nModule 1 Module 1 行政信息行政信息n nModule 2 CTDModule 2 CTD总结总结 2.1 CTD2.1 CTD内容目录内容目录 2.2 2.2 简介简介 2.3 2.3质量全面总结质量全面总结 2.3.S 2.3.S 原料药原料药n nModule 3 Module 3 质量质量 3.1 3.1 内容目录内容目录 3.2 3.2 数据主体数据主体 3.2.S 3.2.S原料药原料药16/05/202416/05/20248 8CEP申请文件涉及到的内容03/08/202383.2.S.1 一般信息3.2.S.2 生产信息3.2.S.3.2 杂质3.2.S.4 原料药质量控制3.2.S.5 对照品3.2.S.6 包装和密闭系统3.2.S.7 稳定性试验 16/05/202416/05/20249 93.2.S.1 一般信息03/08/20239CEP申请文件的提交 n n1 1份英文（首选）份英文（首选）/法文法文n n电子版专家报告（电子版专家报告（M2M2）n n费用费用n n2+12+1批样品批样品16/05/202416/05/20241010CEP申请文件的提交 1份英文（首选）/法文03/08/20CEP申请受理确认和文件审评n n证书秘书处,8天内发出受理通知函。n n5个月审评得出结论n n1个月实施结论16/05/202416/05/20241111CEP申请受理确认和文件审评证书秘书处,8天内发出受理通知函审评结论四种结论1n nPh.Eur.方法可以完全控制质量n n颁发CEP证书 16/05/202416/05/20241212审评结论四种结论103/08/202312审评结论四种结论-2n nPh.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。n n颁发CEP证书16/05/202416/05/20241313审评结论四种结论-203/08/202313 审评结论四种结论-3n n不充分n n补充材料:6个月.3个月 n n 授予证书 16/05/202416/05/20241414 审评结论四种结论-303/08/202314审评结论四种结论-4n nPh.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。n n拒绝申诉16/05/202416/05/20241515审评结论四种结论-403/08/202315更新 1.每5年的例行更新:6个月2.变更通知通知:14:14天天小变更小变更:AR5:AR5天天,30,30天天 批准批准/发补发补 3030天天,30,30天天.大变更大变更:AR5:AR5天天,90,90天天 批准批准/发补发补 3030天天,30/90,30/90天天随欧洲药典的更新随欧洲药典的更新:3:3个月个月,120,120天天 批准批准/发补发补 30,3030,30天天.16/05/202416/05/20241616更新 03/08/202316费用New applicationsNew applications Fee()Fee()Simple certificate(chemical+TSE+herbal product)Simple certificate(chemical+TSE+herbal product)30003000Certificate for chemical purity and sterilityCertificate for chemical purity and sterility60006000Double certificate(chemical+TSE)Double certificate(chemical+TSE)60006000Double certificate(chemical+TSE)covering also sterilityDouble certificate(chemical+TSE)covering also sterility90009000Revisions of certificatesRevisions of certificates Fee()Fee()Simple notificationSimple notification 500500 Multiple notifications(max 3*)Multiple notifications(max 3*)10001000 Simple minor revisionSimple minor revision 10001000 Multiple minor revisions(max 3*)or Multiple minor revisions+notifications(max 3*)Multiple minor revisions(max 3*)or Multiple minor revisions+notifications(max 3*)15001500 Simple major revisionSimple major revision 15001500 Major revision(max 1*)and Multiple minor revisions/notifications(max 2*)Major revision(max 1*)and Multiple minor revisions/notifications(max 2*)15001500 Consolidated revisions(more than 3*)of major,minor or notificationConsolidated revisions(more than 3*)of major,minor or notification 25002500 Quinquennial renewalQuinquennial renewal15001500Evaluation of sterility dataEvaluation of sterility data30003000Technical adviceTechnical advice Fee()Fee()Request for technical adviceRequest for technical advice 10001000 16/05/202416/05/20241717费用New applications Fee()Sim实践n n获得获得CEPCEP证书的平均时间证书的平均时间2121个月（个月（6 6个月个月-6-6年）年）16/05/202416/05/20241818实践获得CEP证书的平均时间21个月（6个月-6年）03/0n n要求补充的次数16/05/202416/05/20241919要求补充的次数03/08/202319n n第一轮评审后平均问题11个（0-25个）16/05/202416/05/20242020第一轮评审后平均问题11个（0-25个）03/08/2023EDMF/ASMF文件编制n n编制依据n n公开部分（申请人部分）n n保密部分（受限部分）n nCTD 格式n n为单一制剂申请，n n重复评审16/05/202416/05/20242121EDMF/ASMF文件编制编制依据03/08/202321CEP 与与 EDMF/ASMFn n 相同点相同点相同点相同点 1 1支持性材料，制剂支持性材料，制剂药药上市申请（上市申请（MAAMAA）；）；2 2证明原料药质量；证明原料药质量；3 3持有人可以是生产商持有人可以是生产商,贸易商或代理商贸易商或代理商 4.4.符合原料药符合原料药GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 16/05/202416/05/20242222CEP 与 EDMF/ASMF03/08/202322CEP与与EDMF/ASMF不同点不同点1.CEP 1.CEP 只能用于只能用于Ph.Eur.Ph.Eur.收载的原料药收载的原料药 EDMF EDMF 可以用于所有原料药可以用于所有原料药2.CEP EDQM 2.CEP EDQM 证书，信息网上可查询证书，信息网上可查询 EDMF EMEA/EDMF EMEA/成员国药管当局成员国药管当局 登记号登记号3.CEP 3.CEP 独立申请独立申请,集中评估集中评估 EDMFEDMF依附于制剂申请依附于制剂申请 4.CEP 4.CEP 一个文件一个文件 EDMF EDMF 两个部分（两个部分（applications part/restricted part)applications part/restricted part)5.CEP EDQM 5.CEP EDQM 执行现场检查执行现场检查 EDMF EDMF 制剂商对制剂商对GMPGMP符合性负责，自检符合性负责，自检/第三方审计第三方审计16/05/202416/05/20242323CEP与EDMF/ASMF不同点03/08/202323不同申请程序的选择原则 Ph.Eur.Ph.Eur.收载的物质收载的物质收载的物质收载的物质,如如如如:APIAPI或药用辅料或药用辅料,由发酵生产的非由发酵生产的非直直接接基因产品基因产品,有有TSETSE风险的产品风险的产品,草药及草药制品草药及草药制品.CEP(CEP(首选首选)EDMFEDMF PhPh.Eur.Eur.没有收载的原料药没有收载的原料药没有收载的原料药没有收载的原料药EDMFEDMF 16/05/202416/05/20242424不同申请程序的选择原则 03/08/202324DMF文件编写要求（CTD格式）CTD的背景介绍 CTD的组成与区域特点 原料药相关部分的详细介绍 16/05/202416/05/20242525DMF文件编写要求（CTD格式）CTD的背景介绍 03/08CTD的背景介绍 什么是什么是什么是什么是CTDCTD?Common Technical Document for the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Registration of Pharmaceuticals for Human Use(CTD)Use(CTD)人用药品注册通用技术文件；人用药品注册通用技术文件；目的：目的：目的：目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；意见；范围：范围：范围：范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；接受这个格式；16/05/202416/05/20242626CTD的背景介绍什么是CTD?03/08/202326CTD的范围 新化学物质新化学物质 新生物制品新生物制品 新用途新用途 新剂型新剂型 新用药途径新用药途径 非专利药非专利药非处方药非处方药EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括不包括不包括*血液制品例外血液制品例外16/05/202416/05/20242727CTD的范围 新化学物质 新CTD的排版要求n nCTDCTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTDCTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。的整体结构，以利于审查内容和快速查找。n n纸张大小：欧洲和日本，纸张大小：欧洲和日本，A4;A4;美国美国letterletter纸（纸（8.58.51111）文档和表格应留出余地，以方便在文档和表格应留出余地，以方便在纸张纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。n n字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用描述性文档采用Time New Roman,12Time New Roman,12的字符。的字符。n n缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。n n每页必须有编号页码。每页必须有编号页码。16/05/202416/05/20242828CTD的排版要求CTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修总目录1.1M1目录目录或或 总目录总目录,包括包括 M12.1CTD总目录总目录(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目录目录4.1M4目录目录5.1M5目录目录16/05/202416/05/20242929总目录1.12.1Module 1Module 3Modul编号系统1.0区域管理信息区域管理信息1.1M1目录或总目录目录或总目录,包括包括M12.1CTD目录目录(Mod 2,3,4,5)2.2引言引言2.3质量概述质量概述2.4非临床研究回顾非临床研究回顾2.5临床研究回顾临床研究回顾2.7临床研究总结临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结非临床研究的文字及表格总结Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0质量质量非临床研究报告非临床研究报告 临床研究报告临床研究报告 Module 216/05/202416/05/20243030编号系统1.0区域管理信息1.1 M1目录或总目录,包括申请文件的构成n n模块1：行政信息和法规信息n n本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。16/05/202416/05/20243131申请文件的构成模块1：行政信息和法规信息03/08/2023模块2部分n n模块2 CTD文件综述n n本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。16/05/202416/05/20243232模块2部分模块2 CTD文件综述03/08/202332编号系统编号系统:M216/05/202416/05/20243333编号系统:M203/08/202333编号系统编号系统:M2（续）（续）16/05/202416/05/20243434编号系统:M2（续）03/08/202334模块3模块3：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息16/05/202416/05/20243535模块3模块3：质量部分03/08/202335模块M316/05/202416/05/20243636模块M303/08/202336模块4n n模块4：非临床研究报告n n提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容16/05/202416/05/20243737模块4模块4：非临床研究报告03/08/202337模块5n n模块5：临床研究报告n n提供制剂在临床实验方面的内容16/05/202416/05/20243838模块5模块5：临床研究报告03/08/202338模块516/05/202416/05/20243939模块503/08/202339原料药部分的详细介绍n nM1:行政信息n nM2:专家报告n nM3:质量信息16/05/202416/05/20244040原料药部分的详细介绍M1:行政信息03/08/202340美国DMF文件M1要求n n对于美国DMF文件，模块1的要求应包括（1 1）COVER LETTER(COVER LETTER(首页）首页）（2 2）STATEMENT OF COMMITMENT(STATEMENT OF COMMITMENT(声明信）声明信）（3 3）Administrative PageAdministrative Page（行政信息）（行政信息）（4 4）US Agent Appointment Letter US Agent Appointment Letter（美国代理人的指定）（美国代理人的指定）（5 5）Letter of Authorization Letter of Authorization（授权信）（授权信）（6 6）Holder Name Transfer Letter Holder Name Transfer Letter（证书持有人转移）（证书持有人转移）（7 7）New Holder Acceptance Letter New Holder Acceptance Letter（新持有人的接受函）（新持有人的接受函）（8 8）REQUEST TO(WITHDRAW,CLOSE)a DMF REQUEST TO(WITHDRAW,CLOSE)a DMF（DMFDMF的取的取消与关闭）消与关闭）（9 9）Patent statement Patent statement（专利声明）（专利声明）16/05/202416/05/20244141美国DMF文件M1要求对于美国DMF文件，模块1的要求应包括欧洲CEP申请的M1要求n n欧洲欧洲CEPCEP证书申请：证书申请：n n（1 1）申请表）申请表n n（2 2）letter of Authorisation letter of Authorisation（授权信）（授权信）n n（3 3）declaration in cases where the manufacturer is declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitabilitynot the intended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（证书持有人与生产商不同的声明信）n n（4 4）letter of declaration of willingness to be letter of declaration of willingness to be inspected inspected （愿意接受检查的声明）（愿意接受检查的声明）n n（5 5）declaration on the use of substances of declaration on the use of substances of animal/human origin animal/human origin（TSETSE风险的声明）风险的声明）n n（6 6）letter of commitment to provide samples upon letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM request by the EDQM（愿意提供样品的声明）（愿意提供样品的声明）16/05/202416/05/20244242欧洲CEP申请的M1要求欧洲CEP证书申请：03/08/20模块M2：质量综述n n2.3.S.1 2.3.S.1 基本信息基本信息基本信息基本信息n n2.3.S.1.12.3.S.1.1药品名称药品名称n n原料药的中英文通用名、化学名原料药的中英文通用名、化学名n n2.3.S.1.2 2.3.S.1.2 结构结构n n原料药的结构式、分子式、分子量原料药的结构式、分子式、分子量n n2.3.S.1.3 2.3.S.1.3 理化性质理化性质n n原料药的主要物理和化学性质：性状原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，如外观，颜色，物理状态物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。16/05/202416/05/20244343模块M2：质量综述2.3.S.1 基本信息03/08/202模块M2：质量综述n n2.3.S.2 2.3.S.2 生产信息生产信息生产信息生产信息n n2.3.S.2.12.3.S.2.1生产商生产商n n生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。n n2.3.S.2.2 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制n n（1 1）工艺流程图：明确写明，并参见申报资料）工艺流程图：明确写明，并参见申报资料3.2.S.2.23.2.S.2.2（第（第？页）？页）n n（2 2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料报资料3.2.S.2.2 3.2.S.2.2 n n（3 3）返工；）返工；n n（4 4）生产收率和产品批量生产收率和产品批量16/05/202416/05/20244444模块M2：质量综述2.3.S.2 生产信息03/08/202模块M2：质量综述n n2.3.S.2.3 物料控制 n n生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等）n n一般以列表的形式16/05/202416/05/20244545模块M2：质量综述2.3.S.2.3 物料控制 03/08/模块M2：质量综述n n2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制 n n列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。n n关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（第？页）n n中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（第？页）16/05/202416/05/20244646模块M2：质量综述2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制 模块M2：质量综述n n2.3.S.2.5 2.3.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 n n 无菌原料药：工艺验证方案（编号：无菌原料药：工艺验证方案（编号：-，版本号：，版本号：-）和验）和验证报告（编号：证报告（编号：-，版本号：，版本号：-）n n其他原料药：工艺验证方案（编号：其他原料药：工艺验证方案（编号：-，版本号：，版本号：-）和验证）和验证报告（编号：报告（编号：-，版本号：，版本号：-）或者，工艺验证方案（编号：）或者，工艺验证方案（编号：-，版本号：，版本号：-）n n2.3.S.2.6 2.3.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发 n n简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。16/05/202416/05/20244747模块M2：质量综述2.3.S.2.5 工艺验证和评价 03/模块M2：质量综述n n2.3.S.3.2.3.S.3.结构确证结构确证结构确证结构确证n n2.3.S.3.1 2.3.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质n n（1 1）结构确证）结构确证n n列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IRIR、UVUV、NMRNMR、MSMS等）和结果。详细信息参见申报资料等）和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.13.2.S.3.1（第（第？页）。？页）。n n说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。n n（2 2）理化性质）理化性质n n详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.3.13.2.S.3.1（第？页）。（第？页）。n n多晶型的研究方法和结果：多晶型的研究方法和结果：n n溶剂化物溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：或水合物的研究方法和结果：n n粒度检查方法和控制要求：粒度检查方法和控制要求：16/05/202416/05/20244848模块M2：质量综述2.3.S.3.结构确证03/08/20模块M2：质量综述n n2.3.S.3.2 杂质n n按表格列出已鉴定的杂质：n n杂质情况分析杂质情况分析n n杂质名称，杂质结构，杂质来源n n质量标准对于杂质的控制能力n n残留溶剂的测定与方法验证16/05/202416/05/20244949模块M2：质量综述2.3.S.3.2 杂质03/08/202模块M2：质量综述n n2.3.S.4 原料药的控制原料药的控制n n2.3.S.4.1质量标准 n n按表格方式提供质量标准n n2.3.S.4.2 分析方法n n列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。16/05/202416/05/20245050模块M2：质量综述2.3.S.4 原料药的控制03/08/2模块M2：质量综述n n2.3.S.4.3分析方法的验证n n按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。n n专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等16/05/202416/05/20245151模块M2：质量综述2.3.S.4.3分析方法的验证03/08模块M2：质量综述n n2.3.S.4.4 批检验报告n n三个连续批次（批号：）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4（第？页）n n2.3.S.4.5 质量标准制定依据质量标准制定依据以及质量标准合理性的讨论。16/05/202416/05/20245252模块M2：质量综述2.3.S.4.4 批检验报告03/08/模块M2：质量综述n n2.3.S.5 2.3.S.5 对照品对照品n n 药典对照品：来源、批号。药典对照品：来源、批号。n n 自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。n n详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.53.2.S.5（第？页）。（第？页）。n n2.3.S.62.3.S.6 包装材料和容器包装材料和容器包装材料和容器包装材料和容器 n n描述成品的包装形式，包括内外包装情况；描述成品的包装形式，包括内外包装情况；16/05/202416/05/20245353模块M2：质量综述2.3.S.5 对照品03/08/2023模块M2：质量综述2.3.S2.3.S.7.7 稳定性稳定性稳定性稳定性2.3.S.7.12.3.S.7.1稳定性总结稳定性总结 包括长期稳定性实验，加速稳定性实验，包括长期稳定性实验，加速稳定性实验，2.3.S.7.2 2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.7.23.2.S.7.2（第？页）。（第？页）。拟定贮存条件和有效期：拟定贮存条件和有效期：2.3.S.7.3 2.3.S.7.3 稳定性数据稳定性数据 总结总结16/05/202416/05/20245454模块M2：质量综述2.3.S.7 稳定性03/08/2023模块2n n欧洲CEP证书申请模块2n n按照欧洲EDQM的要求，关于CEP申请有对于模块2的专家报告的编写模板，具体要求每一项内容。16/05/202416/05/20245555模块2欧洲CEP证书申请模块203/08/202355模块3：质量部分n n3.13.1目录目录n n3.2.S DRUG SUBSTANCE 3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料药原料药n n3.2.S.1 General Information 3.2.S.1 General Information 一般信息一般信息n n3.2.S.1.1 3.2.S.1.1 命名命名n n国际非专用名；国际非专用名；n n药典（例如药典（例如USPUSP药典）名；药典）名；n n系统化学名；系统化学名；n n公司或试验室用名；公司或试验室用名；n n其他非专用名；其他非专用名；n n化学文摘登记号。化学文摘登记号。16/05/202416/05/20245656模块3：质量部分3.1目录03/08/202356模块3：质量部分n n3.2.S.1.2 3.2.S.1.2 化学结构化学结构n n结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。n n3.2.S.1.3 3.2.S.1.3 一般特性一般特性n n物化特性和其他特性：外观、溶解度、熔点、旋光度，物化特性和其他特性：外观、溶解度、熔点、旋光度，晶型，晶型，pKa,pHpKa,pH等。等。16/05/202416/05/20245757模块3：质量部分3.2.S.1.2 化学结构03/08/20模块3：质量部分n n3.2.S.2.1 3.2.S.2.1 生产商生产商生产商生产商n n 生产商生产商生产商生产商n n名称名称:地址地址:邮编邮编:电话电话:传真传真:电子邮件电子邮件:网址：网址：n n DMFDMF持有人持有人持有人持有人n n名称名称:地址地址:邮编邮编:电话电话:传真传真:电子邮件电子邮件:网址：网址：n n 生产地址生产地址生产地址生产地址n n名称名称:地址地址:邮编邮编:电话电话:传真传真:电子邮件电子邮件:网址：网址：16/05/202416/05/20245858模块3：质量部分3.2.S.2.1 生产商03/08/202模块3：质量部分3.2.S.2.2 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的简要描述。生产工艺和过程控制的简要描述。生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂、生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等。注原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等。注明操作参数和溶剂。明操作参数和溶剂。16/05/202416/05/20245959模块3：质量部分3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述模块3：质量部分n n生产工艺的文字描述，并包括关键工序、中间控制、生产工艺的文字描述，并包括关键工序、中间控制、设备、操作参数的说明。设备、操作参数的说明。n n如有备用生产工艺，应同样进行描述。如有备用生产工艺，应同样进行描述。n n生产批量和产率生产批量和产率n n给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。n n返工返工n n应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作。应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作。16/05/202416/05/20246060模块3：质量部分生产工艺的文字描述，并包括关键工序、中间控制模块3：质量部分n n3.2.S.2.3 3.2.S.2.3 物料控制物料控制 n n生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等。试剂、催化剂等。n n有关起始物料信息，有关起始物料信息，n n生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等标准均应写明，包括催化剂等 16/05/202416/05/20246161模块3：质量部分3.2.S.2.3 物料控制 03/08/2模块3：质量部分n n3.2.S.2.4 3.2.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制n n关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。准。n n关键步骤举例：关键步骤举例：n n 多种物料的混合的步骤；多种物料的混合的步骤；n n 相变化和相分离的步骤；相变化和相分离的步骤；n n 温度和温度和pHpH需着重控制的步骤；需着重控制的步骤；n n 引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤；引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤；n n 向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；n n 最终纯化步骤最终纯化步骤;n n 混批。混批。n n中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名称中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与3.2.S.2.3 3.2.S.2.3 物物物物料控制料控制料控制料控制一致。一致。16/05/202416/05/20246262模块3：质量部分3.2.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控模块3：质量部分n n3.2.S.2.5 3.2.S.2.5 工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证n n关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证的情况。提供工艺验证报告。证的情况。提供工艺验证报告。n n3.2.S.2.6 3.2.S.2.6 生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制n n生产工艺和生产工艺和/或生产地点的重大变更的描述和讨论。或生产地点的重大变更的描述和讨论。16/05/202416/05/20246363模块3：质量部分3.2.S.2.5 工艺验证03/08/20模块3：质量部分n n3.2.S.3 3.2.S.3 结构表征结构表征结构表征结构表征n n3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 结构表征和其他特性结构表征和其他特性结构表征和其他特性结构表征和其他特性n n元素分析，紫外，红外，核磁共振，质谱，元素分析，紫外，红外，核磁共振，质谱，元素分析，紫外，红外，核磁共振，质谱，元素分析，紫外，红外，核磁共振，质谱，XX射线粉射线粉射线粉射线粉末衍射，差式热分析等末衍射，差式热分析等末衍射，差式热分析等末衍射，差式热分析等n n 16/05/202416/05/20246464模块3：质量部分3.2.S.3 结构表征03/08/2023模块3：质量部分n n3.2.S.3.2 杂质杂质n n无机杂质无机杂质n n重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质。n n有机杂质有机杂质n n 遗传毒性杂质16/05/202416/05/20246565模块3：质量部分3.2.S.3.2 杂质03/08/2023模块3：质量部分n n残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂n nICH 1ICH 1类溶剂：苯等类溶剂：苯等类溶剂：苯等类溶剂：苯等n nICH 2ICH 2类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（3000 ppm3000 ppm）；）；）；）；n nICH 3ICH 3类溶剂：乙醇。类溶剂：乙醇。类溶剂：乙醇。类溶剂：乙醇。n n残留溶剂的分析方法验证资料需要提供。残留溶剂的分析方法验证资料需要提供。残留溶剂的分析方法验证资料需要提供。残留溶剂的分析方法验证资料需要提供。16/05/202416/05/20246666模块3：质量部分残留溶剂03/08/202366模块3：质量部分n n3.2.S.4 3.2.S.4 原料药控制原料药控制原料药控制原料药控制n n3.2.S.4.1 3.2.S.4.1 质量标准质量标准质量标准质量标准n n提供该原料药的质量标准。提供该原料药的质量标准。n n3.2.S.4.2 3.2.S.4.2 分析方法分析方法分析方法分析方法n n质量标准中用到的分析方法的详细描述。质量标准中用到的分析方法的详细描述。n n3.2.S.4.3 3.2.S.4.3 分析方法验证分析方法验证分析方法验证分析方法验证n n如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。n n3.2.S.4.4 3.2.S.4.4 批分析报告批分析报告批分析报告批分析报告n n提供近期的连续三批的批分析报告。提供近期的连续三批的批分析报告。n n3.2.S.4.5 3.2.S.4.5 质量标准合理性分析质量标准合理性分析质量标准合理性分析质量标准合理性分析16/05/202416/05/20246767模块3：质量部分3.2.S.4 原料药控制03/08/202模块3：质量部分n n3.2.S.5 对照品对照品n n对照品的信息n n3.2.S.6 包装容器和密封方式包装容器和密封方式n n包装密封系统的描述。提供包材的质量标准和检查方法。16/05/202416/05/20246868模块3：质量部分3.2.S.5 对照品03/08/20236模块3：质量部分n n3.2.S.7 3.2.S.7 稳定性实验稳定性实验稳定性实验稳定性实验n n3.2.S.7.1 3.2.S.7.1 稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论n n包括实验条件和具体方法。包括实验条件和具体方法。ICH Q1ICH Q1n n3.2.S.7.2 3.2.S.7.2 申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证证证证n n3.2.S.7.3 3.2.S.7.3 稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表n n稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验分析方法及必要的验证。n n稳定性实验结果。稳定性实验结果。16/05/202416/05/20246969模块3：质量部分3.2.S.7 稳定性实验03/08/202十大缺陷Q1:定义起始物料：不接受只经一步合成反应就是粗品的起始物料。Q2:缺少来源于关键物料的杂质/副反应产物的讨论（包括起始物料和中间体）Q3:缺少苯等1类残留溶剂的对其他溶剂污染的讨论16/05/202416/05/20247070十大缺陷Q1:定义起始物料：不接受只经一步合成反应就是粗品的十大缺陷(续)Q4:缺少基因毒性杂质讨论 CHMP Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities(EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 Q5:缺少不同起始物料供应商的讨论Q6:缺少起始物料的质量标准和其它相关信息（信息不充分）生产用溶剂或试剂的纯度试验，尤其是最终纯化步骤用的物料16/05/202416/05/20247171十大缺陷(续)Q4:缺少基因毒性杂质讨论03/08/2023十大缺陷(续)Q7:缺少欧洲药典方法是否适用于控制杂质的讨论Q8:包装密封系统描述:应符合如下指导原则CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04)Q9:杂质限度设定应依据欧洲药典 2034 Substances for pharmaceutical use.Q10:应提供回收溶剂的质量标准，若与新鲜溶剂不同，应给出理由16/05/202416/05/20247272十大缺陷(续)Q7:缺少欧洲药典方法是否适用于控制杂质的讨论GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾n n生产Manufacturing的定义:包含所有原料药的生产操作物料的接收物料的接收生产生产包装和重新包装包装和重新包装帖签和重新帖签帖签和重新帖签质量控制和放行质量控制和放行 储存和销售储存和销售 16/05/202416/05/20247373GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾生产ManufactuICH ICH 版本版本版本版本本指南中本指南中“shouldshould应应当当”一词表示希望采一词表示希望采用的建议，除非采用用的建议，除非采用在提供至少在相同的在提供至少在相同的质量控制的情况下证质量控制的情况下证明其有效的可以代替明其有效的可以代替的方法的方法FDA FDA 版本版本版本版本本指南中本指南中“shouldshould应当应当”一词表示希望采用的一词表示希望采用的建议，如果按其执行将建议，如果按其执行将确保符合确保符合cGMPcGMP。对于对于采用的其它方法，如果采用的其它方法，如果该方法确实适用则也可该方法确实适用则也可以采用以采用 。“should应当”的含义GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾16/05/202416/05/20247474ICH 版本FDA 版本“should应当”的含义GMPGMP系统中一些ICH Q7的概念回顾Q7没有涉及n n生产兽用药的原料药n n原料药上市和新药申请过程中所要求的特定的注册登记的工作n n药典的要求n n制剂中无药理活性的成分16/05/202416/05/20247575GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾Q7没有涉及03/08GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾n n应用于:人用药品（医用）的API的生产，包括无菌原料药，但仅包括无菌原料药灭菌前的操作。通过化学合成、提取、细胞培养/发酵、天然物料提取、或通过这些工艺相结合而得到的原料药的生产16/05/202416/05/20247676GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾应用于:03/08GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾n n应用于应用于:用于临床实验的制剂药的生产所用的原料药用于临床实验的制剂药的生产所用的原料药使用纯血或血浆做为原料的原料药使用纯血或血浆做为原料的原料药使用天然的或重组的有机体通过细胞培养或发酵的方使用天然的或重组的有机体通过细胞培养或发酵的方法生产的原料药或中间体法生产的原料药或中间体16/05/202416/05/20247777GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾应用于:03/08GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾n n不包括不包括:所有的所有的疫苗、全细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍疫苗、全细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药生物（血浆成分）和基因治疗的原料药 医用气体医用气体散装的制剂药散装的制剂药 放射性药物放射性药物16/05/202416/05/20247878GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾不包括:03/08/表 1 Q7A的应用 GMP 要求逐渐增加要求逐渐增加生产类型生产类型该类生产中本指南该类生产中本指南GMP适用的工序（以灰色表示）适用的工序（以灰色表示）化学生产API起始物的生产API起始物质工序进入点中间体的生产分离和纯化物理处理和包装源于动物的API器官、组织液或组织的收集切削、混和/或初期处理API起始物质工序进入点分离和纯化物理处理和包装源于植物的的API植物的收集切削和初期提取API起始物质工序进入点分离和纯化物理处理和包装作为API使用的草药提取物植物的收集切削和初期提取进一步提取物理处理和包装由粉碎的或粉状的草药组成的API植物的收集和/或种植与收获切削/粉碎物理处理和包装生物技术：发酵/细胞培养主细胞库和工作细胞库的建立工作细胞库的维护细胞培养和/或发酵分离和纯化物理处理和包装传统发酵生产的API细胞库的建立细胞库的维护细胞引入发酵分离和纯化物理处理和包装16/05/202416/05/20247979表 1 Q7A的应用 GMP 要求逐渐增加化学生产API起GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾n n质量管理(章节2）质量部门的职责 生产部门的职责 产品质量回顾 自检16/05/202416/05/20248080GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾