二章药物代谢动力学

二章二章药物代物代谢动力学力学2024/5/52第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式 脂溶扩散脂溶扩散 三种方式三种方式 滤过滤过 载体转运载体转运2024/5/532024/5/54脂溶扩散脂溶扩散 a、脂溶性扩散是药物在体内跨膜转运的主要形式。、脂溶性扩散是药物在体内跨膜转运的主要形式。b、离子障（、离子障（iontrapping）对脂溶扩散的影响。）对脂溶扩散的影响。弱酸性药弱酸性药：HAH+A-分子型药分子型药离子型药离子型药HO-H+2024/5/55经经Handerson-Hasselbalch公式推导得；公式推导得；10PH-PKa=A-HAPH值数学值增减，值数学值增减，A-/HA比值以指数值变化。比值以指数值变化。（推导过程见（推导过程见P5）2024/5/56例如：某药，环境例如：某药，环境PH值为时；值为时；10-2=A-HA即；即；A-HA环境环境PH值变为时；值变为时；10-1=A-HA即；即；A-HA2024/5/57弱酸性药，在酸性条件，弱酸性药，在酸性条件，HA A-脂溶扩散脂溶扩散弱酸性药，在碱性条件，弱酸性药，在碱性条件，HA A-脂溶扩散脂溶扩散结论2024/5/58弱碱性药：弱碱性药：B+H+分子型药分子型药离子型药离子型药 结论：弱碱性药在碱性条件下，：弱碱性药在碱性条件下，B 弱碱性药在酸性条件下，弱碱性药在酸性条件下，B10PKa-PH =BH+BBH+推导得：推导得：BH+脂溶扩散脂溶扩散BH+脂溶扩散脂溶扩散H+HO-2024/5/592024/5/510 影响因素：影响因素：a、膜两侧浓度差（与血流量有关）、膜两侧浓度差（与血流量有关）b、通过面积、通过面积 c、通透系数（药物分子脂溶度）、通透系数（药物分子脂溶度）d、通透膜的厚度、通透膜的厚度二、影响药物通透细胞膜的因素二、影响药物通透细胞膜的因素通透量（单位时间分子数）（通透量（单位时间分子数）（C1C2）面积面积通透系数通透系数厚度厚度成正比成正比成反比成反比2024/5/511第二第二节 药物的体内物的体内过程程吸收（吸收（absorption）分布（分布（distribution）代谢（代谢（metabolism）排泄（排泄（excretion）2024/5/512一、吸收一、吸收 定义：定义：药物从用药部位进入血液循环的过程。药物从用药部位进入血液循环的过程。二、给药途径及吸收部位二、给药途径及吸收部位 (一一)口服给药口服给药 1、吸收部位、吸收部位 口服药物口服药物 胃、肠道粘膜下血管吸收胃、肠道粘膜下血管吸收 进入血液循环进入血液循环经经2024/5/5132、影响吸收因素、影响吸收因素(1)胃肠道状态：胃肠道状态：胃肠道蠕动度；胃内容物量；胃内容胃肠道蠕动度；胃内容物量；胃内容 物理化性质；物理化性质；(2)胃肠道胃肠道PH值：离子障作用影响吸收。值：离子障作用影响吸收。(3)胃肠道分泌的酸和酶：使药物吸收前分解灭活。胃肠道分泌的酸和酶：使药物吸收前分解灭活。如；如；青霉素、胰岛素。青霉素、胰岛素。(4)首关消除首关消除（first pass elimination）：）：2024/5/514 首关消除首关消除概念概念：胃肠道吸收入血的药物经门静脉到达肝脏，部分药胃肠道吸收入血的药物经门静脉到达肝脏，部分药物被肝脏灭活代谢，使进入体循环的药量减少（肠壁物被肝脏灭活代谢，使进入体循环的药量减少（肠壁细胞、肺也是首关消除器官）。细胞、肺也是首关消除器官）。首关消除首关消除意意义：1、首关消除高的药物不宜口服给药。、首关消除高的药物不宜口服给药。2、具有首关消除的药物要适当增加剂量（但要注、具有首关消除的药物要适当增加剂量（但要注 意代谢物的毒性）。意代谢物的毒性）。2024/5/515（二）舌下直肠给药（二）舌下直肠给药 1、吸收部位：舌下、直肠粘膜下血管吸收。、吸收部位：舌下、直肠粘膜下血管吸收。2、给药方式：舌下含化；栓剂或灌肠；、给药方式：舌下含化；栓剂或灌肠；3、首关消除情况：、首关消除情况：舌下给药舌下给药 无首关消除无首关消除 直肠给药直肠给药 50%药量可绕过肝脏药量可绕过肝脏2024/5/516 （三）吸入给药（三）吸入给药 1、吸收部位、吸收部位 气态药物气态药物 经肺泡毛细血管吸收经肺泡毛细血管吸收 进入血液循环。进入血液循环。2、给药方式、给药方式 气雾吸入，吸收迅速，起效快。气雾吸入，吸收迅速，起效快。2024/5/517（四）皮下肌肉注射给药（四）皮下肌肉注射给药 1、吸收部位：、吸收部位：药液注射到皮下、肌肉组织药液注射到皮下、肌肉组织 皮下、肌肉组皮下、肌肉组 织血管吸收织血管吸收 进入血液循环。进入血液循环。2、给药方式：、给药方式：皮下注射（皮下注射（sc）；）；肌肉注射（肌肉注射（im）；）；2024/5/518 附：静脉附：静脉给药 方式：方式：静脉注射（静脉注射（iv）；静脉滴注（）；静脉滴注（v/gtt）；）；特点：特点：a.静脉给药起效最快，适用急、重症病例。静脉给药起效最快，适用急、重症病例。b.静脉给药有无吸收过程？静脉给药有无吸收过程？附：各种附：各种给药方式起效快慢方式起效快慢顺序序 静脉给药吸入给药皮下、肌肉注射给药舌静脉给药吸入给药皮下、肌肉注射给药舌下、直肠口服下、直肠口服2024/5/519（五）局部用药（五）局部用药 局部作用：局部作用：药物在用药部位（吸收前）产生的药物效应。药物在用药部位（吸收前）产生的药物效应。如；皮肤、眼、鼻局部用药。如；皮肤、眼、鼻局部用药。吸收作用（全身作用）：吸收作用（全身作用）：药物吸收后经转运分布到效应器官产生的药药物吸收后经转运分布到效应器官产生的药 物效应物效应。2024/5/520一、分布的基本概念 药物吸收后经血液循环转运到效应器官的过程。二、与临床的关系 效应器官药物浓度与作用强度成正比，因此;起效快 起效慢 分布快 分布慢 作用强 作用弱2024/5/521三、影响分布的因素1、血浆蛋白结合率 药物进入血液均可与血浆蛋白质不同程度地结合形 成结合型药物；DD+PDPDfree drug.PProtein DP bound durg 组织 血液2024/5/522决定血浆蛋白结合率的因素：a.药物与血浆蛋白的亲和力KD（解离常数）b.血浆蛋白总量Prc.游离型药物浓度DDP=DKD+DPr2024/5/523结合型药物的特性：a、药理活性暂时消失（DP不能跨膜转运）；b、DP不被消除（P是自身物质）；c、DP系可逆性结合（当D 时DP解离释放出D）；d、存在竞争性置换作用（血浆蛋白结合特异性低）；问题：血浆蛋白结合率高的药物;分布（快、慢）？起效（快、慢）？作用（强、弱）？作用时间（长、短）？2024/5/5242、器官血流量 血流量大的组织、器官 分布快、多，如：脑 （70ml/min100g）血流量小的组织、器官 分布慢、少，如：脂肪 （1ml/min100g）再分布概念：再分布概念：分布后期血流量大的组织器官中药物向血流量小的组织转移。2024/5/5253、体内屏障：1）血脑屏障(blood-brain barrier)Cap壁N胶质细胞2024/5/526血脑屏障与分布的关系：A：脂溶性药物可通过BBB B：水溶性药物不易通过BBB C：结合型药物不易通过BBB 注：炎症可改变血脑屏障的通透性（如脑膜炎时青霉素可通过）。2024/5/5272）胎盘屏障(placenta barrier)组成；胎盘绒毛膜与子宫血窦之间的屏障。特点；胎盘屏障与一般毛细血管通透性相似，因此孕 妇禁用引起胎儿畸型及对胎儿有毒性的药物。3）血眼屏障（blood-eye barrier)：吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的 分布较少，故眼部药物以局部应用为好。2024/5/528 H+A-H+HAHAH+A-OH-细胞血管4、体液PH值：2024/5/529结论：1）弱酸性药物细胞外液浓度较高。2）弱碱性药物细胞内液浓度较高。讨论：弱酸性药（巴比妥类）中毒，为了促进胞细 内药物向血液转移，应碱化血液还是酸化血液？2024/5/5305、组织细胞对药物的亲和力 碘 甲状腺 氯喹 肝脏 钙 骨骼 庆大霉素 角质蛋白 四环素 幼儿骨骼，牙釉质2024/5/531一、代谢（生物转化）的概念 即；药物在体内发生的化学变化。二、药物代谢后的结果 1、药物活性消失,极性增加(多数药物):2、药物活性增强：可的松 H+氢化可的松（少 数）3、药物毒性增强：对硫磷 O对氧磷（个别）2024/5/532三、药物代谢部位 1、肝脏：是最主要的药物代谢器官。2、其它：胃肠道、肺、皮肤、肾脏。四、药物代谢步骤 相反应 分为 相反应 2024/5/533相反应：药物 氧化、还原、水解反应 酶药物代谢产物相反应：药物代谢物 原型药物 结合反应 酶 药物结合物结合物：葡萄糖醛酸；硫酸；醋酸；甘氨酸；（均为极性基团）2024/5/534五、药物代谢酶 1、肝脏微粒体酶 包括：氧化酶；还原酶；水解酶；结合酶。2、细胞色素P-450单氧化酶系统（CYP450，肝药酶）a、CYP450为亚铁血红素-硫醇盐蛋白超家族。目前已发现有近1000种CYP450，与人类有关的近 50种。2024/5/535 b、命名规则：CYP 2 C 19 CYP2C19 酶蛋白 家族 亚家族 酶个体 CYP1,CYP2,CYP3为参与药物代谢最重要的 CYP450（参见P13）C、CYP450 作用；主要参与药物氧化反应。反应式：DH+NADPH+H+O2 DOH+H2O+NADP+2024/5/5362024/5/5373、药物代谢酶的诱导与抑制 1)药物代谢酶的诱导；a.使药物代谢酶，活性 含量 的药物 酶诱导剂 b.酶诱导剂可使合用底物药物代谢速率加快。问题；作用强度？(增强,减弱)与诱导剂合用的药物 作用时间？(延长，缩短)2024/5/538 2)药物代谢酶的抑制 a.使药物代谢酶，活性 含量 的药物 酶抑制剂 b.抑制剂可使合用底物药物代谢速率减慢。问题；作用强度?(增强,减弱)与抑制剂合用的药物 作用时间?(延长，缩短)2024/5/539一、排泄的概念 药物（代谢产物、原型）通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。2024/5/540二、排泄途径(一)肾脏排泄1、肾小球滤过：除结合型药物外，均可经滤过排泄。2、肾小管主动分泌：弱酸性药转运系统（PG、丙磺舒）转运系统 弱碱性药转运系统（奎宁、苯丙胺）2024/5/5413、肾小管重吸收：1、概念：远曲小管对肾小管内药物进行重吸收。2、重吸收的动力：远曲小管管腔内外药物浓度差。3、影响重吸收的因素；a、药物脂溶性大小。b、管腔液PH值。2024/5/5422024/5/543（二）消化道排泄：1、胆汁排泄：2、胃肠道排泄：胃肠道粘膜下血管内药物向胃肠腔内扩散。药物随胆汁经胆总管开口 排入十二指肠。肝肠循环：肝肝肠肠问题：a、肠肝循环使药物作用时间？（延长，缩短）b、胆汁引流药物作用时间？（延长，缩短）2024/5/544（三）其它排泄途径：1）乳汁排泄：多见于碱性药物（乳汁PH值低于血浆）。2）肺排泄：挥发性或气体药物。3）唾液排泄：4）汗腺排泄：Br-、I-可经汗腺排泄。2024/5/545第三节 房室模型一、房室模型概念：按药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）以数学方法分析药物在体内的动态过程。二、一室模型；将机体视作一个整体，给药后体内药物瞬间在各部位达到平衡（血液浓度与全身各组织器官之间达平衡）。2024/5/546药物消除logCT 一室模型 一室模型时-量曲线2024/5/547三、二室模型a、中央室：某些部位药物浓度可与血液浓度迅速达 到平衡（如；血流丰富的组织）。b、周边室：某些部位需延迟后才能与血液浓度达 到平衡（如；血流量较小的组织）。2024/5/5482024/5/5492024/5/550第四节药物消除动力学药物消除类型药物消除类型：一级消除动力学（恒比消除）；零级消除动力学（恒量消除）；dc dt=-KCn n=0 dcdt=-KCn n=1药物消除药物消除(elimination):即血药浓度不断衰减的过程。药物消除=分布+代谢+排泄2024/5/551一、一级消除动力学概念：概念：以原血浆药物浓度（药量）为起点，单位时间按恒定百分比速率消除药物。例：消除速率为10%h-1。10090811091h1h1h特点特点：1、单位时间消除量与血药浓度成正比（消除能 力未达饱和）。2001h1h20181802024/5/5522、时量曲线特征：dcdt=-KC积分得：Ct=C0e-kettcTlgc用对数表示：lgCt=-Ket+lgC02024/5/553二、零级消除动力学概念；概念；血浆药物单位时间内按恒定速度进行消除。例：某药按10mg h-1消除。1001h10901h108010701h2024/5/5541、消除能力达到饱和，按Vmax进行消除（与C无关）。2、时量曲线特征：特点 =-K dc积分得：Ct=-Kt+C0 dtct2024/5/555 二种消除动力学的关系二种消除动力学的关系：a、治疗剂量时多数药物按一级消除动力学消除；b、药量过大，超过机体最大消除能力则按零级消除动学消除；c、当药物消除至Vmax以下，则转为一级动力学消除；零级一级tVmax2024/5/556混合消除动力学方程式（michaelis-menten方程式）；dcdt =-VmaxC Km+C Km 米氏常数当KmC时；dcdt=-VmaxC Km=Ke C当CKm时；dcdt=-VmaxVmax消大除速率2024/5/557第五节体内药物的时间药量关系（时量关系）即；血浆药物浓度随时间变化的规律。2024/5/558一、一次给药的时-量曲线下面积（AUC)Area Concentration CurveTcAUC2024/5/5592024/5/560 AUC大小反映；药物进入血液循环的总量大小反映；药物进入血液循环的总量。AUC的计算方法：1、AUC0 =A分布相时量曲线截距 分布速率常数B消除相时量曲线截距 消除相速率常数AB+2、AUC0 =AUC0 n+Cn/2024/5/561二、多次给药的稳态血药浓度 稳态浓度（steady-state concentration，Css)；多次给药时，血药浓度呈现水平波动时即为稳态浓度。tc2024/5/5622024/5/563达到Css的条件；给药速度（RA）=消除速度（RE）CCCttt RARE RARE RA=RE2024/5/564Css的计算（平均稳态血药浓度）；Css=AUC（单剂量）Cssmax计算（稳态时的峰浓度）Cssmax=FDVss（11e-ke）Cssmin计算（稳态时的谷浓度）Cssmin=Cssmax e-ke-给药间隔时间2024/5/565第六节 药物代谢动力学重要参数 消除半衰期（消除半衰期（half-life time，t1/2）一、t1/2的概念：血浆药物浓度下降一半所需的时间。50 100T1/2Tc2024/5/566二、一级动力学消除t1/21、t1/2计算：t1/2 =Ke（推导公式见P22）t1/2为常数，数值与Ke有关，与药物浓度无关。2024/5/567 2、t1/2的实际意义：（1）t1/2是反映药物消除快慢的药动学参数；t1/2长 消除慢 t1/2短 消除快（2）根据t1/2确定给药间隔时间；给药间隔时间约为一个t1/2较安全、有效。（3）预测停药后药物从体内基本消除的时间；约经45个t1/2药物基本排除体外。2024/5/5682024/5/569（4）预测连续给药达Css的时间（约经45个t1/2）；c1005075150175 100 给药间隔期=t1/2 1 2 3 4 5 6 t1/2 Emin2024/5/570三、零级动力学消除t1/2（推导公式见P22）t1/2C0K0 可见；零级动力学消除，t1/2与血浆药物初始浓度成正比，即C0（剂量）越大，t1/2越长。血浆清除率（血浆清除率（plasma clearance，CL）一、概念 即；单位时间内有多少容积血浆中所含药物被机体消除。二、计算公式：CL=单位：ml/min 或 L/h A A-体内药物总量AUC0 2024/5/572 表观分布容积表观分布容积 （apparent volume of distribution，Vd）一、概念：即；理论上药物在体液中分布的容积数。Vd=ACA药物总量C血药浓度上式可见：Vd值大 分布广；Vd值小 分布窄；2024/5/573二、Vd的计算：C0AVd=C0lgCtA体内药物总量2024/5/574生物利用度（生物利用度（bioavailability，F）一、概念：药物进入体循环的相对量相对量（与给药量相对）和速度速度。F=100%DAA体内药物总量D用药量2024/5/5752024/5/5761、绝对生物利用度=（用于药动学计算）血管外给药AUC静脉注射AUC100%TC2024/5/5772、相对生物利用度 =（用于评比制剂质量）受试药AUC标准药AUC100%标准药受试药tc2024/5/5783、生物等效性（bioequivalence)药学等同；有效成分，剂量、剂型、给药途径均相同。生物等效性；药学等同，有效成分的F相同。生物不等效性；药学等同，有效成分的F不同。2024/5/5792024/5/580第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 一、维持量（maintenance dose)目的：使Css维持在治疗浓度范围。维持量计算；给药速度=CLCssF=CL靶浓度F即：间隔时间给药量F=CLCss2024/5/581 二、负荷量 目的；首次剂量加大，使稳态血药浓度提前产 生（一个T1/2即可达Css）。还有别的方法吗？a、缩短给药间隔时间，可否提前达Css。b、增加药物剂量，可否提前达Css。2024/5/5822024/5/583负荷量的计算：负荷量=Cp（靶浓度）Vss/F给负荷量的注意点；a、负荷剂量过大或毒性较大的药物容易产生中毒。b、T1/2较长的药物须较长时间才能达到合适浓度。2024/5/584 三、个体化治疗：F 差异达 20%正常人群存在差异 CL 差异达 50%Vss 差异达30%因此，对于安全范围较窄的药物，这样大的差异，是不允许的，容易造成药物中毒。2024/5/585 制定个体化治疗设计方案 1、选择和确定一个靶浓度（Cp）。2、根据药动学参数，结合病人特点估计病人 CL，Vss。3、计算负荷量和维持量 4、估计达Css后测定血药浓度。5、根据血药浓度计算病人CL，Vss 6、修定靶浓度。7、根据修正Cp，再从第三步做起，最后确定负荷 和维持量。负荷量=CPVSS/F维持量=CLCP/FCL=AAUCVSS=COACP=负荷量F/VSS2024/5/586谢谢！