丙酸倍氯米松福莫特罗治疗哮喘药理学基础20140313

丙酸倍丙酸倍氯米松福莫米松福莫特特罗治治疗哮喘哮喘药理理学基学基础20140313吸入性糖皮质激素丙酸倍氯米松的优秀药理特性ICS与临床相关的药理特性TammM,etal.RespirMed2012;106(S1):S9-S19.药理特性有效性安全性前体药物在肺内快速水解为活性代谢物可增强有效性非活性最终代谢物可增强安全性受体亲和力高受体亲和力与高抗炎活性相关生物利用度高肺部生物利用度（30%）使得起效药物更多血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率可降低系统风险半衰期肺部半衰期长可延长作用时间系统清除半衰期短与低系统风险相关系统清除率新陈代谢快（90L/h）可降低潜在的系统作用亲脂性亲脂性高可延长肺部滞留时间和作用时间酯化作用延长肺部滞留时间，长效抗炎丙酸倍氯米松代谢为活性产物17-单丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松是受体亲和力低的前体药物，95%的丙酸倍氯米松吸入后在肺内迅速被酶水解为活性代谢物17-单丙酸倍氯米松，最终水解为无活性的倍氯米松。Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.17,21-丙酸倍氯米松（BDP）17-单丙酸倍氯米松单丙酸倍氯米松（17-BMP）21-单丙酸倍氯米松（21-BMP）倍氯米松（B）丙酸倍氯米松经肺部和吞咽两条途径进入系统循环DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.肺部沉积（10-50%）肺自肺完全吸收系统循环系统副作用首过失活肝自胃肠道吸收胃肠道吞咽（50-90%）口咽部沉积口服可生物利用部分17-BMP水解速度远比21-BMP快，因此36-48h后，血中只能见到21-BMP和B，BDP和17-BMP无法检测出丙酸倍氯米松经吞咽入血后的水解过程吞咽入血后，丙酸倍氯米松水解速度较慢（半衰期）BDP17-BMP21-BMP酯交换作用（第1小时内约10%）BWurthweinG,eral.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.丙酸倍氯米松血浆蛋白结合率高，与布地奈德和氟替卡松类似,可降低系统风险DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.血浆蛋白结合率（%）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德des-环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松分布容积低，全身效应低DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.分布容积（L）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德des-环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松半衰期短于布地奈德和氟替卡松，系统风险低DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.半衰期（h）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德des-环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松系统清除率快，优于布地奈德和氟替卡松，可降低潜在的系统作用DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.系统清除率（L/h）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德des-环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松对肾上腺皮质的抑制作用显著低于氟替卡松，与布地奈德类似LipworthBJ,etal.ArchInternMed1999;159:941-55.激素剂量（mg/d）020406080100尿皮质醇抑制率（%）氟替卡松丙酸倍氯米松曲安奈德布地奈德P0.05氟替卡松vs.丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德之间无显著差异一项荟萃分析，纳入27项研究，评估吸入性糖皮质激素治疗的全身不良反应。丙酸倍氯米松不影响哮喘患者身高发育AllenDB,etal.JAllergyClinImmunol1994;93(6):967-76.6.00无身高损害有身高损害效果中位持续时间（年）中位剂量（g）丙酸倍氯米松持续治疗时间久与无身高损害显著相关（，）丙酸倍氯米松治疗剂量高与无身高损害显著相关（，）一项荟萃分析，纳入包含810例哮喘患者的21项研究，评估糖皮质激素对哮喘患者身高的影响。丙酸倍氯米松激素等效剂量与氟替卡松类似低于布地奈德GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2012.等效日剂量药物日剂量低（g）日剂量中（g）日剂量高（g）成人丙酸倍氯米松-CFC200-500500-10001000-2000丙酸倍氯米松-HFA100-250250-500500-1000布地奈德200-400400-800800-1600环索奈德80-160160-320320-1280氟尼缩松500-10001000-20002000丙酸氟替卡松100-250250-500500-1000糠酸莫米他松200400800曲安奈德400-10001000-20002000儿童（5岁）丙酸倍氯米松-CFC100-200200-400400布地奈德100-200200-400400布地奈德（雾化吸入）250-500500-10001000环索奈德80-160160-320320氟尼缩松500-750750-12501250丙酸氟替卡松100-200200-500500糠酸莫米他松100200400曲安奈德400-800800-12001200丙酸倍氯米松经肺吸入后的水解过程WurthweinG,eral.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.BDP17-BMP丙酸倍氯米松被支气管上皮细胞吸收后，在肺细胞的细胞液中，快速水解为17-单丙酸倍氯米松（半衰期）B17-BMP在肺细胞液中的稳定性较高，即使存在酶的情况下也保持稳定，2h内仅有10%水解为B，保证长效抗炎丙酸倍氯米松肺部生物利用度高，作用强TammM,etal.RespirMed2012;106(S1):S9-S19.肺部生物利用度（%）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德/des-环索奈德氟替卡松糠酸莫米他松丙酸倍氯米松可在肺内形成“蓄水池”，延长肺部滞留时间，与酯化作用类似BoobisAR.RespirMed1998;92:2-6.丙酸倍氯米松水解为17-单丙酸倍氯米松取决于丙酸倍氯米松的溶解速度丙酸倍氯米松水溶性小在肺内形成“蓄水池”BDP延长肺部滞留时间与布地奈德的酯化作用类似17-单丙酸倍氯米松的糖皮质激素受体亲和力约为丙酸倍氯米松的25倍，抗炎活性高Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.丙酸倍氯米松17-单丙酸倍氯米松21-单丙酸倍氯米松倍氯米松相对受体亲和力17-单丙酸倍氯米松的糖皮质激素受体亲和力高于布地奈德，抗炎作用强DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.相对受体亲和力丙酸倍氯米松地塞米松（参考）布地奈德17-单丙酸倍氯米松丙酸氟替卡松17-单丙酸倍氯米松具有适中的亲水性易于穿过黏液层PedersenS,OByrneP.Allergy1997;52(suppl39):1-34.亲水性（g/ml）17-单丙酸倍氯米松布地奈德丙酸氟替卡松氟尼缩松曲安奈德丙酸倍氯米松17-单丙酸倍氯米松局部抗炎效应长受体亲和力高可延长作用时间水溶性低可缓慢释放+17-单丙酸倍氯米松的局部浓度相对低但长效使得局部抗炎效应较长WurthweinG,etal.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.17-单丙酸倍氯米松的亲脂性适中，高于布地奈德，肺内滞留时间长KellyHW.JAllergyClinImmunol1998;102:S36-S51.相对亲脂性丙酸倍氯米松17-单丙酸倍氯米松布地奈德氟尼缩松氟替卡松曲安奈德地塞米松ICS亲脂性的最佳范围为超过这个范围会导致受体亲和力增加的同时活性降低17-单丙酸倍氯米松具有独特结构C21位游离羟基，可延长肺部滞留时间17-单丙酸倍氯米松具有C21位游离羟基：独特的酯化作用，延长在气道滞留时间，长效抗炎TunekA,etal.DrugMetabDispos1997;25:1311-7.17-单丙酸倍氯米松具有一定的酯化作用，可延长肺内滞留时间NaveR,etal.RespirRes2007;8:65.人肺组织中的脂肪酸酯量（nmol/vial）2小时6小时24小时17-单丙酸倍氯米松在肺部吸收迅速，优于布地奈德和氟替卡松，起效快Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.17-单丙酸倍氯米松布地奈德平均吸收时间（h）氟替卡松ICS的肺部平均吸收时间，即药物分子吸收入系统循环需要的平均时间17-单丙酸倍氯米松吸入给药较静脉给药半衰期长，肺部滞留时间长KellyHW.JAllergyClinImmunol1998;102:S36-S51.半衰期（h）17-单丙酸倍氯米松布地奈德静脉给药半衰期吸入给药半衰期可通过比较静脉给药和吸入给药后的半衰期评估ICS的肺部滞留时间，亲脂性不是唯一的评价标准。17-单丙酸倍氯米松生成无活性的最终代谢物，可增强安全性氟替卡松和布地奈德本身即是活化形式且保持不变1.Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.2.HochhausG,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2007;98(Suppl2):S7S15.17,21-丙酸倍氯米松17-单丙酸倍氯米松21-单丙酸倍氯米松倍氯米松倍氯米松丙酸氟替卡松布地奈德小结：丙酸倍氯米松符合有效安全的ICS条件快速水解为活性代谢物及非活性最终代谢物受体亲和力强适中的亲脂性和亲水性，肺部滞留时间长吸收快，肺部生物利用度高血浆蛋白结合率高，系统半衰期短，清除率高不抑制肾上腺皮质作用，不影响身高发育长效2受体激动剂福莫特罗的优秀药理特性福莫特罗起效快、作用久，是2受体完全激动剂LotvallJ.RespirMed2001;95(SupplB):S7-S11.沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗受体亲和力高高高起效速度快快慢支气管舒张持续时间短长长激动剂活性完全激动完全激动部分激动亲脂性低中高福莫特罗快速起效，与沙丁胺醇类似，优于沙美特罗速效1.vanNoordJA,etal.EurRespirJ1996;9:1684-8.2.PolitiekMJ,etal.EurRespirJ1999;13:988-92.福莫特罗沙美特罗沙丁胺醇安慰剂0510 15 20 25 30 35 40 45 50 55FEV1恢复至基线值85%的几何平均时间（分）*一项随机双盲、交叉、双模拟研究，纳入17例轻至中度哮喘患者，使用乙酰甲胆硷使患者FEV1降低至少30%后，分别给予福莫特罗12g、沙美特罗50g、沙丁胺醇50g和安慰剂吸入治疗，评估患者的肺功能。*P0.017vs.福莫特罗福莫特罗vs.沙丁胺醇0102030405060020406080100120140sGaw平均变化（%基线值）时间（分）*福莫特罗24g沙美特罗50g沙丁胺醇200g*P0.05福莫特罗vs.沙美特罗一项随机、双盲、交叉研究，纳入30例稳定期中度哮喘患者，分别给予福莫特罗24g、沙美特罗50g和沙丁胺醇200g吸入治疗，评估患者的肺功能。福莫特罗持续作用长达24小时长效LotvallJ,AnkerstJ.RespirMed2008;102:449-56.048121620240510152025FEV1（%较安慰剂改善）福莫特罗54g福莫特罗18g沙丁胺醇3600g沙丁胺醇1200g时间（h）一项随机、双盲、交叉研究，纳入26例稳定期可逆性哮喘患者，分别给予单剂量福莫特罗18g、54g、沙丁胺醇1200g、3600g吸入治疗，评估福莫特罗和沙丁胺醇扩张支气管的持续作用。福莫特罗扩张支气管的作用持续24h显著高于安慰剂，FEV1较安慰剂的差异：18g为10%，54g为12%福莫特罗具有量效关系量效PohunekP,etal.PediatrAllergyImmunol2004;15:32-9.0510152091836 50与安慰剂相比的平均12小时FEV1改善（%）福莫特罗沙美特罗剂量（g）（剂量显示在对数刻度上）福莫特罗改善12小时平均FEV1与沙美特罗50g相当（95%CI：）一项随机双盲、不完全交叉研究，纳入68例中至重度哮喘儿童（7-17岁），随机接受福莫特罗、9、18、36g，沙美特罗50g或安慰剂中的四种治疗，随访12小时，洗脱期3天，评估患者肺功能。福莫特罗不随日治疗剂量增加而提高严重不良事件SearsMR,etal.EurRespirJ2009;33:21-32.哮喘相关严重不良事件一项荟萃分析，纳入64项为期3-12个月的包含福莫特罗治疗哮喘的随机对照、平行分组研究，N=68004，其中49906例患者接受福莫特罗治疗，18098例患者接受非福莫特罗治疗。小结：福莫特罗三效合一，安全性好快速起效持续作用长达24小时具有量效关系不随剂量增加提高严重不良事件丙酸倍氯米松和福莫特罗的协同作用丙酸倍氯米松和福莫特罗作用协同，机制互补BarnesPJ.EurRespirJ2007;29:587-95.ICS（丙酸倍氯米松）LABA（福莫特罗）糖皮质激素受体抗炎作用支气管扩张糖皮质激素受体易位与激素反应元件结合抗炎效应2受体表达2受体耦合因2受体下调导致的激动剂耐受丙酸倍氯米松/福莫特罗2受体总 结丙酸倍氯米松福莫特罗速效长效量效安全快速水解为活性代谢物受体亲和力强肺部滞留时间长吸收快，肺部生物利用度高血浆蛋白结合率高，系统半衰期短，清除率高不影响肾上腺皮质和身高协同作用THANKS谢谢观赏谢谢观赏