上海交大外科学移植

器官移植器官移植 上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科器官移植中心普外科器官移植中心 器官移植的历史器官移植的历史 1901 发发现现ABO血血型型，安安全全移移植植的的基基础础 (Landsteiner)1902 血管吻合技术血管吻合技术(Carrel)1952 人类人类MHC基因的发现基因的发现(Dausset)1953 明明确确了了免免疫疫系系统统在在器器官官移移植植排排异异中中的的作作用用(Billingham,Brent,Medawar)1954 首例肾移植首例肾移植(Murray)1963 首例人体肝移植首例人体肝移植(Starzl)1963 首例肺移植首例肺移植(Hardy)1967 首例心脏移植首例心脏移植(Barnard)1967 首例移植后首例移植后1年生存者年生存者 (使用硫唑嘌使用硫唑嘌呤和类固醇激素呤和类固醇激素)1980 环孢霉素的应用环孢霉素的应用(Calne)1987 UW液进行器官保存液进行器官保存(Belzer,Jamieson)1992 人类移植狒狒肝脏人类移植狒狒肝脏(Starzl)Type of transplantNo.of patients waiting(as of 1/1/2002)No.of transplants performed(in 2000)Kidney50,89813,372Liver18,7524,954Pancreas1,217435Pancreas islet cell269Not reportedPancreas/kidney2,451911Intestine18379Heart4,1392,198Heart-lung21348Lung3,812956Transplantation Data移植的概念移植的概念 器器官官移移植植是是用用外外科科手手段段将将人人体体内内衰衰竭竭或或受受损的器官切除并代替以新的器官。损的器官切除并代替以新的器官。组组织织移移植植和和器器官官移移植植相相似似，是是用用外外科科手手段段将将人人体体（或或其其他他人人）某某部部分分组组织织切切除除植植入入损伤部位以进行代替或代偿。损伤部位以进行代替或代偿。“器器官官移移植植”一一词词专专指指实实质质性性脏脏器器的的移移植植：如如心心,肺肺,肾肾,肝肝,胰胰腺腺以以及及小小肠肠。动动物物或或是是人造器官也可作为移植物。人造器官也可作为移植物。组组织织移移植植 利利用用外外科科手手段段将将活活体体的的某某一一部部分分组组织织植植入入已已有有的的器器官官或或人人体体部部分分，起起到到对受损器官或组织的代偿作用。对受损器官或组织的代偿作用。移植的类型移植的类型 自体移植自体移植 从自身的一部位到另一部位从自身的一部位到另一部位同种同基因移植同种同基因移植 两个同源个体间两个同源个体间同种异基因移植同种异基因移植 同一物种内遗传结构不同同一物种内遗传结构不同的两个体间的两个体间异种移植异种移植 两种物种间两种物种间移植免疫移植免疫 Immune System移植抗原移植抗原 抗原相似的组织被称为抗原相似的组织被称为“组织相容性组织相容性”。主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物(MHC)编码移植的抗原。编码移植的抗原。一组组织相容性抗原被称为一组组织相容性抗原被称为“单纯型单纯型”。拥拥有有不不同同单单纯纯型型的的父父母母的的后后代代从从父父母母双双方方各各遗遗传传一一种单纯型。种单纯型。人人类类的的MHC表表达达较较复复杂杂,故故而而在在移移植植过过程程中中供供体体和和受体需要进行配对。受体需要进行配对。The human HLA on chromosome 6人类淋巴细胞抗原人类淋巴细胞抗原(HLA)HLA I(HLA-A,HLA-B,and HLA-C)所有细胞表面均表达所有细胞表面均表达与外来蛋白质抗原相结合与外来蛋白质抗原相结合 被被 CD8+T 细胞识别细胞识别 HLA II(HLA-DR,HLA-DP,and HLA-DQ)只只在在抗抗原原递递呈呈细细胞胞表表达达，如如B淋淋巴巴细细胞胞,巨巨噬噬细细胞胞,以及树突细胞以及树突细胞激活激活CD4+T细胞细胞 免疫应答的启动免疫应答的启动抗原识别抗原识别免疫球蛋白对抗原的直接识别免疫球蛋白对抗原的直接识别T细胞受体在细胞受体在MHC协助下对抗原的识别协助下对抗原的识别抗原加工抗原加工内内源源性性途途径径:CD8+T细细胞胞通通过过T细细胞胞受受体体复复合合物物识识别别MHC I 类分子类分子 外外源源性性途途径径:CD4+T 细细胞胞识识别别与与 MHC II类类分分子子结结合合的的外外源性肽源性肽同种异基因反应同种异基因反应直直接接识识别别:识识别别加加载载于于同同种种异异基基因因MHC分分子子上上的的外外源源性性肽肽或是自体肽或是自体肽间间接接识识别别:外外源源性性MHC-肽肽复复合合物物加加载载于于自自体体MHC分分子子的的识别识别趋化趋化首先首先,白细胞与血管内皮接触并黏附其表面。白细胞与血管内皮接触并黏附其表面。接着接着,白细胞被激活从而表达一些受体并分泌细胞因子。白细胞被激活从而表达一些受体并分泌细胞因子。第三第三,白细胞停止黏附于血管内皮白细胞停止黏附于血管内皮,细胞间的黏附活动增加。细胞间的黏附活动增加。最后，细胞进行跨血管内皮的移行。最后，细胞进行跨血管内皮的移行。细胞效应细胞效应B细细胞胞分分泌泌的的特特殊殊抗抗体体与与同同种种异异基基因因细细胞胞表表面面相相结结合合并并通通过补体介导的细胞溶解来杀灭细胞。过补体介导的细胞溶解来杀灭细胞。激激活活的的APC细细胞胞能能通通过过直直接接细细胞胞溶溶解解以以及及细细胞胞吞吞噬噬作作用用或或间接通过释放细胞毒性细胞因子引起局部组织破坏。间接通过释放细胞毒性细胞因子引起局部组织破坏。CD4+T细细胞胞通通过过与与迟迟发发超超敏敏反反映映相相似似的的炎炎性性过过程程导导致致局局部部组织破坏。组织破坏。细胞毒性细胞毒性CD8+T淋巴细胞通过直接接触杀死靶细胞。淋巴细胞通过直接接触杀死靶细胞。Antigen Presentation,Recognition and Activation of T cellsT-Cell T-Cell ActivationActivationT-Cell T-Cell ProliferationProliferationSignal 2:CostimulationSignal 3:Signal 3:IL-2RIL-2RIL-15IL-15RestingRestingDCDCDCDCMaturationMaturationSignal 1:MHC/peptides Recognition by TCRMHCTCRT-CellT-CellGrowthGrowthFactorsFactorsB7CD40CD28CD40LHLA类型类型 血清型血清型(淋巴毒性或微细胞毒性淋巴毒性或微细胞毒性)混合淋巴细胞反应混合淋巴细胞反应(MLR)为验证供体与受体间的相容性。为验证供体与受体间的相容性。血型抗原首先进行比对，然后是血型抗原首先进行比对，然后是HLA类型。类型。移植物排斥移植物排斥 移植物排斥的特点移植物排斥的特点移移植植物物接接纳纳涉涉及及成成血血管管过过程程和和移移植植组组织织的的修修复复过过程程，通常需要大约通常需要大约15天。天。一一类类排排斥斥:成成血血管管活活动动引引起起移移植植物物被被淋淋巴巴细细胞胞、单单核核细细胞胞和和中中性性粒粒细细胞胞浸浸润润，从从而而引引起起炎炎性性反反应应和和坏坏死，导致移植物完全排斥；大约需要死，导致移植物完全排斥；大约需要14天。天。二二类类排排斥斥:再再次次移移植植由由于于免免疫疫记记忆忆的的缘缘故故，会会导导致致更快的细胞浸润和排斥，大约更快的细胞浸润和排斥，大约6天；天；将将一一个个新新鲜鲜的的不不相相关关的的移移植植物物植植入入已已接接受受过过移移植植的的受体，引起的是一类排斥。由于免疫的特异性。受体，引起的是一类排斥。由于免疫的特异性。同种异体移植排斥中同种异体移植排斥中T细胞的作用细胞的作用T细细胞胞和和非非血血清清抗抗体体能能将将移移植植物物对对机机体体的的免免疫疫反反应应从从未未经经移移植植的的转转化化成成经经过过移移植的类型，机理与二类排斥相同。植的类型，机理与二类排斥相同。CD4+Th细细胞胞和和CD8+TC细细胞胞与与移移植植物物排斥有关。排斥有关。移植物排斥的过程移植物排斥的过程 致敏期致敏期 效应期效应期 细胞介导的对于移植组织细胞表面的同种细胞介导的对于移植组织细胞表面的同种异基因异基因MHC分子的反应。分子的反应。致敏期致敏期T淋淋巴巴细细胞胞认认为为供供体体的的MHC分分子子(移移植植物物组组织织表表面面)与与MHC分子配体槽中的相关肽为外源性。分子配体槽中的相关肽为外源性。同同种种异异基基因因的的MHC I类类分分子子(移移植植物物组组织织表表面面)递递呈呈细胞内合成蛋白质的肽。细胞内合成蛋白质的肽。同同种种异异基基因因的的MHC II类类分分子子(移移植植物物组组织织表表面面)递递呈呈供供体体抗抗原原递递呈呈细细胞胞（通通常常为为树树突突细细胞胞）内内吞吞蛋蛋白白质质的肽。的肽。受受体体APC细细胞胞向向移移植植物物移移行行，内内吞吞外外源源性性同同种种异异基基因抗原并以自身因抗原并以自身MHC分子对其进行加工并递呈。分子对其进行加工并递呈。CD4+Th细细胞胞的的大大量量增增殖殖直直接接识识别别MHC II类类分分子子和和抗原，或是被自身抗原，或是被自身MHC分子递呈的抗原。分子递呈的抗原。效应期效应期大量的大量的 T细胞和巨噬细胞进入移植物细胞和巨噬细胞进入移植物主要机制主要机制:迟发超敏反应以及迟发超敏反应以及 TCTL介导的杀细胞介导的杀细胞Th细细胞胞分分泌泌的的细细胞胞因因子子(IL-2)激激活活 TDTh 和和TCTL细胞。细胞。TDTh细细胞胞分分泌泌-IFN和和TNF-聚聚集集巨巨噬噬细细胞胞和和中中性性粒细胞进入移植物引起炎性反应和杀细胞活动。粒细胞进入移植物引起炎性反应和杀细胞活动。TCTL细细胞胞识识别别外外源源性性MHC I类类分分子子和和抗抗原原，并并启启动直接杀细胞活动。动直接杀细胞活动。Th细细胞胞分分泌泌的的细细胞胞因因子子激激活活B细细分分泌泌移移植植物物特特异异性性抗抗体体促促进进补补体体介介导导的的细细胞胞溶溶解解和和FC受受体体介介导导的的吞吞细细胞活动。胞活动。移植物排斥的临床表现移植物排斥的临床表现 超急性排斥超急性排斥移植后移植后24 hr内出现。内出现。由由预预存存体体内内的的对对移移植植物物抗抗原原特特异异性性抗抗体体介介导导。招招募募大大量量的的中中性性粒粒细细胞胞引引起起急性炎性反应。急性炎性反应。急性排斥急性排斥大约大约10 天后发生天后发生大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润。大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润。慢性排斥慢性排斥几个月或几年后发生。几个月或几年后发生。包括体液和细胞免疫。包括体液和细胞免疫。免疫抑制免疫抑制 免疫抑制剂免疫抑制剂 Antimetablites Azathioprine Mycophenolate mofetilAntibodies Monoclonal Anti-CD3 Interleukin-2 receptor antagonist Polyclonal Anti-lymphacyte immunoglobulin Anti-thymocyte immunoglobulinCytokine inhibitors Corticosteroids Calcineurin inhibitors Cyclosporin TacrolimusCell Cycle Inhibitor SirolimusImmunosuppressive Agent Target Pathway(s)Pharmacologic Corticosteroids(a)Selective lysis of immature cortical thymocytes(b)Blockade of cytokine gene transcription in APC Cyclosporin(Sandimmune,Neoral,Gengraf)Signal 1 transduction via TCR Tacrolimus(Prograf)Signal 1 transduction via TCR Rapamycin/Sirolimus and Everolimus/SDZ RAD Signal 3 transduction via IL-2 receptor (Rapamune and Certican)Azathioprine(Imuran)Inhibition of purine metabolism and DNA synthesis Mycophenolic acid(CellCept,Myfortic)Inhibition of purine metabolism and DNA synthesis Biological Anti-CD3 pan-T cell(Orthoclone OKT3)(a)Causes depletion and receptor modulation in T cells(b)Interferes with Signal 1 Anti-thymocyte globulin(ATGAM,Thymoglobulin)(a)Causes depletion and receptor modulation in T cells(b)Interferes with Signal 1,2 and 3(c)Inhibits lymphocyte trafficking Anti-IL-2-chain receptor(Zenapax,Simulect)Inhibits T cell proliferation to IL-2(Signal 3)Anti-CD52(Campath 1-H)Causes depletion of thymocytes,T cells,B cells(not plasma cells),monocytes List of Clinically Available Immunosuppressive Agents and Target PathwaysMachanism and Sites of Immunosuppressants in Function T-CellT-Cell ActivationActivationT-CellT-Cell ProliferationProliferationSignal 2:CostimulationSignal 3:IL-2RIL-15RestingRestingDCDCDCDCMaturationMaturationAnti-CD25Anti-CD25C CsAsATacrolimuTacrolimus sMuromonab-CD3Muromonab-CD3MMFMMF、AzaAzaSignal 1:MHC/peptides Recognition by TCRMHCTCRSteroidsSteroidsCTLA-4IgCTLA-4IgAnti-CD40LAnti-CD40LSirolimusSirolimusT-CellT-CellGrowthGrowthFactorsFactorsB7CD40CD28CD40LSirolimusSirolimus免疫抑制方案免疫抑制方案预防急性排斥防急性排斥类固醇激素固醇激素+CsA or FK506类固醇激素固醇激素+CsA or FK506+MMF治治疗急性排斥急性排斥大大剂量量类固醇激素固醇激素加大加大 FK506剂量量更更换CsA为FK506ATG 或或ALG诱导疗法法Daclizumab 或或 Basiliximab 器官的获得器官的获得 器官获取的步骤器官获取的步骤 切口切口 探查探查游离器官游离器官原位灌注原位灌注取出器官取出器官关闭切口关闭切口 正中切口正中切口 暴露主动脉暴露主动脉,肠系膜上动脉和下腔肠系膜上动脉和下腔静脉静脉游离肝脏游离肝脏Hepatic arterial anatomy 暴露胰腺暴露胰腺 胰腺的解剖胰腺的解剖 体内灌注的建立体内灌注的建立 肝脏和胰腺整肝脏和胰腺整块切除块切除双肾整快切除双肾整快切除 器官的保存器官的保存 器官保存的原则器官保存的原则 低温低温预防细胞肿胀预防细胞肿胀 防止生化损伤防止生化损伤 保存液保存液Euro-Collins液液:提提供供由由细细胞胞内内电电解解质质组组成成相相似似的的高高渗渗环境，从而预防细胞肿胀。环境，从而预防细胞肿胀。UW液液:提提供供高高能能磷磷酸酸盐盐前前体体，氢氢离离子子缓缓冲冲能能力，以及抗氧化力。力，以及抗氧化力。ComponentsAmount per literComponentsAmount per literEuro-Collins SolutionUW Solution KH2PO42.05 g K+-lactobionate100 mmol K2HPO47.4 g KH2PO425 mmol KCl1.12 g MgSO45 mmol NaHCO30.34 g Raffinose30 mmol Glucose35 g Adenosine5 mmol Glutathione3 mmol Insulin100 IU Penicillin40 IU Dexamenthasone8 mg Allopurinol1 mmolComponents of E-C and UW Solutions低温缺血再灌注损伤低温缺血再灌注损伤肝移植肝移植 诊断诊断生存率生存率(%)1 yr4 yr7 yr原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎91 8478原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化89 8479自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎868178慢性丙型病毒性肝炎慢性丙型病毒性肝炎86 7567酒精性肝病酒精性肝病857663原发性肝硬化原发性肝硬化847667慢性乙型病毒性肝炎慢性乙型病毒性肝炎83 7163恶性肿瘤恶性肿瘤72 4334成人肝移植后生存率成人肝移植后生存率首例肝移植首例肝移植 瑞金医院瑞金医院,中国中国,Oct 21,1977肝移植的指征肝移植的指征 一般准则一般准则 任任何何急急性性或或慢慢性性肝肝病病患患者者无无法法维维持持正正常常生生活活的的；以以及及肝肝脏脏疾疾病病发发生生严严重重并并发发症症均均应考虑肝移植。应考虑肝移植。肝移植患者的选择肝移植患者的选择 符合肝移植指征符合肝移植指征进展期的慢性肝病进展期的慢性肝病急性肝衰急性肝衰肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌不同的肝脏疾病不同的肝脏疾病无其他有效治疗无其他有效治疗无肝移植的反指征无肝移植的反指征有意愿并同意负担肝移植手术并遵从随访治疗有意愿并同意负担肝移植手术并遵从随访治疗有能力负担肝移植及移植后治疗的费用有能力负担肝移植及移植后治疗的费用1 point2 points3 pointsBilirubin(mg/dL)22 3 3 PBC and PSC patients 44 10 10Albumin(g/dL)3.52.8 3.5 2.8PT prolonged(s)1 34 6 6 INR 1.71.8 2.3 2.3AscitesNoneSlight,orModerate,controlledor severemedicallyEncephalopathyNone1 23 4NOTE.ChildPugh class and score:A,56 points;B,79 points;and C,1015 points.PBC,primary biliary cirrhosis;PSC,primary sclerosing cholangitis;PT,prothrombin time;INR,international normalized ratio.ChildTurcottePugh 分型分型非疾病特异性入选标准非疾病特异性入选标准需要立刻进行肝移植需要立刻进行肝移植估计估计1年生存率年生存率 90%ChildTurcottePugh评评 分分 7(Child class B 或或 C)出出现现门门脉脉高高压压出出血血，或或自自发发性性细细菌菌性性腹腹膜炎，无论膜炎，无论Child评分评分肝移植的反指征肝移植的反指征肝硬化代偿期，未出现并发症肝硬化代偿期，未出现并发症(ChildTurcottePugh 评分为评分为 5-6)肝外恶性肿瘤肝外恶性肿瘤未经治疗的脓毒血症未经治疗的脓毒血症晚期心肺疾病晚期心肺疾病严重酗酒或吸毒者严重酗酒或吸毒者解剖变异者解剖变异者肝脏供体标准肝脏供体标准 50 岁岁无肝胆疾病无肝胆疾病无肝外伤、缺血或感染无肝外伤、缺血或感染无全身性疾病无全身性疾病:严重的高血压，严重的高血压，I 型糖尿病型糖尿病,结节性脉管结节性脉管炎炎,胶原疾病胶原疾病无全身性传染并无全身性传染并无恶性肿瘤无恶性肿瘤(除外除外 CNS)无严重腹部外伤无严重腹部外伤(可考虑可考虑)血液动力学以及呼吸系统情况稳定血液动力学以及呼吸系统情况稳定:SBP 100 mm Hg CVP 5 cm H2O 正常的正常的 PaO2 以及血色素以及血色素 50 ml/hr 尿量，肌酐正常尿量，肌酐正常 多巴胺多巴胺 10 g/kg/min 小剂量垂体后叶加压素小剂量垂体后叶加压素肝移植供体反指征肝移植供体反指征绝对绝对 严重脂肪肝严重脂肪肝 长时间的低温长时间的低温(2430 hr?)缺血缺血 感染感染 HIV-1/2,HCV,*HBV HTLV-I/II,Creutzfeldt-Jakob 恶性肿瘤恶性肿瘤相对相对 A 年龄年龄 脂肪肝脂肪肝(轻中度轻中度)B ICU 肝功能指标的变化肝功能指标的变化 高钠血症高钠血症 低血压低血压 低温性缺血低温性缺血 C 性别性别免疫配型免疫配型ABO相容相容HLA匹配匹配 并不一定需要并不一定需要 (但最好有但最好有)肝移植的类型肝移植的类型经典原位肝移植经典原位肝移植背驮式原位肝移植背驮式原位肝移植劈离式肝移植劈离式肝移植活体肝移植活体肝移植副肝移植副肝移植多米诺肝移植多米诺肝移植原位肝移植的手术方式原位肝移植的手术方式供肝的获取供肝的获取通常与其他脏器联合获取通常与其他脏器联合获取 心心/肺肺/肾肾/胰腺胰腺脑死亡的尸体供体脑死亡的尸体供体评估肝脏的匹配程度评估肝脏的匹配程度外科医师视觉评定外科医师视觉评定预后的关键在于肝功能预后的关键在于肝功能供体肝切除供体肝切除暴露暴露 正中切口正中切口打开镰状韧带和三角韧带打开镰状韧带和三角韧带血血供供 结结扎扎胃胃十十二二指指肠肠动动脉脉,解解剖剖肝肝动动脉脉知知道道腹腹腔干水平腔干水平分离胆总管下段分离胆总管下段解剖门静脉并夹闭解剖门静脉并夹闭分离肝上、肝下下腔静脉分离肝上、肝下下腔静脉(切除肝静脉切除肝静脉)主动脉和门静脉置管主动脉和门静脉置管浸泡在低温保存液中浸泡在低温保存液中Vena cava of donor liverPortal vein and hepatic artery of donor liver受体肝切除受体肝切除腹部人字形切口腹部人字形切口游离肝脏游离肝脏 打开冠状和镰状韧带打开冠状和镰状韧带游离肝门游离肝门分离肝动脉分离肝动脉在门静脉右侧分离胆总管在门静脉右侧分离胆总管解剖门静脉并将其横断解剖门静脉并将其横断解剖出解剖出IVC肝上段和肝下段并钳夹肝上段和肝下段并钳夹取出肝脏取出肝脏移植受体移植受体硬化的肝脏硬化的肝脏巨脾巨脾严重的静脉侧支循环严重的静脉侧支循环结扎肝门结扎肝门结扎肝动脉结扎肝动脉病肝被移出病肝被移出Veno-venous by-pass门静脉置管门静脉置管大隐静脉置管大隐静脉置管腋静脉置管腋静脉置管植入过程植入过程下腔静脉肝上段吻合下腔静脉肝上段吻合下腔静脉肝下段吻合下腔静脉肝下段吻合门静脉吻合门静脉吻合肝动脉肝动脉 胆道吻合胆道吻合(+/-T-Tube)新肝新肝 腔静脉吻合腔静脉吻合腔静脉吻合（肝下观）腔静脉吻合（肝下观）门静脉吻合门静脉吻合动脉吻合动脉吻合胆道吻合胆道吻合新肝移植成功新肝移植成功 新肝产生胆汁新肝产生胆汁术后并发症术后并发症原原发发性性移移植植物物失失功功(原原本本缺缺血血)通通常常需需要要再次移植再次移植超急性排斥超急性排斥(极少极少)急性细胞排斥急性细胞排斥(T细胞介导细胞介导)慢性排斥慢性排斥(多年后多年后)胆管硬化胆管硬化感染感染疾病复发疾病复发丙肝丙肝 乙肝乙肝(免疫球蛋白预防和抗病毒免疫球蛋白预防和抗病毒)降降低低复复发发率率的的新新治治疗疗(干干扰扰素素和和抗抗病病毒毒治疗治疗)10-15%的丙肝复发患者发展为肝衰竭的丙肝复发患者发展为肝衰竭原原发发性性胆胆管管炎炎、原原发发性性胆胆汁汁性性肝肝硬硬化化、自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎肝细胞性肝癌复发肝细胞性肝癌复发劈离式肝移植劈离式肝移植Recipient 1Recipient 2SexFemaleFemaleAge45 years22 yearsBody weight40 kg37 kgPrimary diseaseCirrhosisWilsons diseaseChild classificationCAPart of donorII-III IV-VIII Donor weight820 g230 gOperation styleClassic OLTAuxiliary OLTFirst split-liver transplantationin China(Rui-Jin Hospital)Split the donor liverAuxiliary OLTClassic OLT其他器官移植其他器官移植肾移植肾移植心脏移植心脏移植肺移植肺移植心肺联合移植心肺联合移植胰腺移植胰腺移植胰肾联合移植胰肾联合移植肠管移植肠管移植腹腔多脏器移植腹腔多脏器移植胰岛细胞移植胰岛细胞移植异种移植异种移植