AD的今天和未来课件

刘玉峰刘玉峰李李 巍巍第四军医大学西京皮肤医院第四军医大学西京皮肤医院特应性皮炎防治的今天和未来男，21岁，大学生干皮弥漫性苔藓化剧痒潜在渗出倾向眉须脱失毛发参差过敏性鼻炎严重哮喘自卑焦虑封闭变态反应进程?AD是与遗传过敏体质有关的变态反应损伤在体表屏障组织中的泛化和蔓延透皮免疫是致敏的重要途径花生抗原经皮肤致敏Lack G,et al.N Engl J Med.2003;348:977-85.1923Atopy1993特应性皮炎异位性皮炎遗传过敏性皮炎遗传性湿疹遗传过敏性湿疹特应性皮炎(AD)2002命名ADAD发病率：发病率：l发达国家10-20%l2002年我国城市儿童2.78%l2012年上海儿童8.3%19891998200220120.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%0.46%0.69%2.78%8.30%AD发病率年份地区年龄(岁)发病率1989上海7-120.46%19988个省份6-200.69%200210个城市1-72.78%2012上海3-68.30%1.田润梅,康克非，中华皮肤科杂志1992,25:183-184(ref2)2.顾恒，中华皮肤科杂志2000,33:379-382(ref3)3.顾恒，中华皮肤科杂志2004,37(1):29-31(ref4)4.Feng Xu,et al.PLoS One.2012;7(5):e36174.(ref5)中国的AD发病率近年来显著增加Ring J,et al.J Eur Acad Dermatol Venereol.2012;26(8):1045-1060.特应性皮炎的概念特应性皮炎（atopicdermatitis,AD）是一种慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病；常与遗传过敏体质有关。特应性皮炎与湿疹临床表现不是AD和湿疹的区别点我们目前临床上诊断的儿童湿疹很大程度上是AD特应性湿疹或非特应性湿疹的区别点是有无“特应性素质”应加强病史询问以及全面体格检查婴儿期、儿童期和成人期三个阶段婴儿期、儿童期和成人期三个阶段婴儿期（婴儿期（1 1个月至个月至2 2岁）：表现为婴儿湿疹，皮损主要为渗出型和干燥岁）：表现为婴儿湿疹，皮损主要为渗出型和干燥型两种，多分布于两面颊、额部和头皮。型两种，多分布于两面颊、额部和头皮。AD的临床表现儿童期（212岁）：多由婴儿期演变而来，也可以不经过婴儿期，其皮损表现为湿疹型和痒疹型，多发生于肘窝、腘窝和小腿伸侧。AD的临床表现 青少年成人期（青少年成人期（1212岁）：皮损与儿童期类似，多为局限性干燥岁）：皮损与儿童期类似，多为局限性干燥性皮炎损害，主要发生在肘窝、腘窝、颈前等，也可发生在面部和手背。性皮炎损害，主要发生在肘窝、腘窝、颈前等，也可发生在面部和手背。AD的临床表现眼睑湿疹AD的临床表现剥脱性唇炎AD的临床表现耳垂裂耳后擦烂AD的临床表现乳头湿疹乳头湿疹外阴湿疹AD的临床表现特应性手指皮炎特应性手特应性足AD的临床表现幼儿跖部皮炎JuvenileplantardermatosisAD的临床表现过敏原瘙痒屏障菌群营养炎症营养过敏原瘙痒炎症屏障微生物营养过敏原瘙痒炎症屏障微生物屏障物理屏障：角质层和紧密连接化学屏障：抗微生物蛋白，包括抗微生物肽等免疫屏障：天然免疫和适应性免疫系统菌群屏障：由细菌、真菌、病毒构成J Allergy Clin Immunol 2013;131:266-78皮肤屏障l“Filaggrin基因突变是AD发病中最显著和最具重复性的危险因素”J Allergy Clin Immunol 2014;134:769-79J Allergy Clin Immunol 2014;134:792-91.Filaggrin：Tobeornottobe?lFilaggrin以外的其他因素也参与皮肤屏障受损其他屏障基因:filaggrin2,hornerin,SPRRKC间紧密连接蛋白皮肤的天然免疫细胞和分子皮肤菌群 屏障皮肤屏障2.Filaggrin相关的新致病基因Tmem79Flakytail小鼠Filaggrin突变Tmem79突变Filaggrin突变小鼠屏障受损AD皮炎屏障受损Tmem79突变小鼠?屏障受损AD皮炎J Allergy Clin Immunol 2013;132:1111-20J Allergy Clin Immunol 2013;132:1121-9 屏障皮肤屏障J Allergy Clin Immunol 2013;132:1111-20J Allergy Clin Immunol 2013;132:1121-92.Filaggrin相关的新致病基因Tmem79 屏障 J Allergy Clin Immunol 2013;132:769-79AD治疗的三大原则A=Avoidanceoftriggers-避免刺激B=Barrierrepairandmaintenance-维持修复屏障C=Controlofinflammationandinfections-控制炎症 屏障爱我长城l全程终生保湿l勿烫搓慎洗涤l勤更衣少洗澡l浴后趁湿保湿l不吃饭不洗手 屏障洗洗 不可过度润润 不能不足轻度中度皮肤干燥外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂考虑二代非镇静性H1抗组胺药基础治疗，包括润肤剂+尿素+抗炎避免过敏原和刺激考虑免疫治疗系统治疗或UV-光疗特应性皮炎的防治重度 屏障营养过敏原瘙痒炎症屏障微生物微生物菌群：“newlydiscoveredorganl菌群数量十倍于人体细胞，重达1-2千克；l参与免疫系统的稳态维持及应答调控l与多种疾病相关：自身免疫病(糖尿病、类风湿、多发性硬化)、肿瘤、神经及精神疾病等；lhttp:/ 微生物感染J Allergy Clin Immunol 2014;133:1041-7lAD患者伴发疣的概率增高lAD患者伴发皮肤以外感染几率增加，如咽喉痛、感冒等提示菌群与AD患者的屏障和免疫异常有关 微生物皮肤菌群与疾病l90%的AD患者都能培养出金黄色葡萄球菌。l金黄色葡萄球菌的密度与AD的严重程度密切相关。l菌群多样性下降Kong,H.H.,et al.,Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis.Genome Res,2012.特应性皮炎 微生物皮肤菌群J Invest Dermatol 2014;134:96-104l外用非致病性细菌的裂解产物能减轻AD患者的皮肤炎症l外用非致病性细菌的裂解产物可有效治疗AD小鼠模型l外用非致病性细菌的裂解产物能诱导皮肤耐受性DC和Treg细胞的产生l皮肤通过TLR2识别非致病性细菌 微生物改变皮肤菌群以调整皮肤免疫功能可能是未来治疗AD的新策略。皮肤菌群 微生物营养过敏原瘙痒炎症屏障微生物过敏原对“过敏”的治疗 过敏原132食物过敏吸入物过敏接触物过敏如果确诊吸入物过敏变应性鼻炎变应性支气管哮喘特异性皮炎(湿疹)SIT的适应症 过敏原免疫治疗的目的病因治疗：控制非特异性炎症，降低特异性敏感度，从而：l减轻或消除症状l减少或终止对症治疗药物的使用，降低总治疗费用l长期疗效l阻断疾病的进展：湿疹变应性鼻炎哮喘l防止出现新的致敏变应原 过敏原特应性皮炎：SIT的新适应症Darsow U.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012结果显示：l对尘螨、牧草、桦树致敏AD患者有效l对重度AD（SCORAD50）患者有效l斑贴试验阳性者有效 过敏原过敏原特异性免疫治疗（SIT）JAllergyClinImmunol2013;132:110-78个随机双盲试验（证据级别高）最终纳入分析；219个患者接受SIT治疗，166个患者接受安慰剂加常规治疗。荟萃分析显示SIT治疗AD的有效性(OR,5.35;95%CI,1.61-17.77);治疗机制：诱导过敏原特异性调节T细胞产生，从而抑制TH2型细胞免疫反应；针对一种过敏原进行脱敏，可下调对多种过敏原敏感的AD患者免疫反应和减轻临床症状；降低过敏原特异性IgE:IgG4比率；升高过敏原特异性IgG4水平，以阻断过敏原特异性IgE效应。中重度AD治疗SIT是治疗中重度AD有效手段之一 过敏原营养过敏原瘙痒炎症屏障微生物营养J Allergy Clin Immunol 2014;133:1373-82 营养l怀孕期间吃花生多，孩子花生过敏发生率低l喝牛奶多，降低哮喘、鼻炎的风险l吃小麦多，降低AD的风险J Allergy Clin Immunol 2014;133:1056-64l幼儿1岁之前添加辅食的多样性与AD发生呈负相关与哮喘、过敏性鼻炎、食物过敏等呈负相关l辅食多样性与Treg的水平呈正相关 营养维生素DJ Allergy Clin Immunol 2014;133:1048-55 营养l韩国成人AD患者的维生素D水平低于正常人群l与哮喘和过敏性鼻炎没有相关性J Allergy Clin Immunol 2014;134:831-5 营养维生素D研究显示维生素D缺乏与AD发病密切相关，冬季发病和皮肤易感的AD患者血清中维生素D水平偏低。口服维生素D(1000IU/day)补充治疗1个月可以改善冬季AD患者病情。治疗机理：l可以刺激内皮细胞抗微生物肽的表达，抑制DCs活化，抗原递呈和细胞因子分泌，有助巨噬细胞防御机会性感染。l由于适应性免疫系统大多数细胞表达维生素D受体，因此维生素D可发挥广泛作用：抑制T细胞增殖、抑制Th17功能、增强调节T细胞功能，阻抑B细胞增殖和免疫球蛋白产生。营养维生素D营养过敏原瘙痒炎症屏障微生物瘙痒瘙痒J Allergy Clin Immunol 2012;132:1358-67 瘙痒lAD皮损角质形成细胞的组胺受体(HR4)表达增高l组胺可通过HR4促进角质形成细胞的增殖1.Okamura et al.Br J Pharmacol.2000;129:115.2.Simons.N Engl J Med.2004;351:2203.3.Food and Drug Administration.Fed Regist.2002;67:72555.4.Vargas et al.J Int Med Res.1989;17:157.5.Hamelin et al.Clin Pharmacol Ther.2000;67:466.6.Diphenhydramine PI.第一代抗组胺药的药理特性l推荐剂量下有明显的镇静作用1-3l临床上有显著的抗胆碱能/抗毒蕈碱作用2,4l通过细胞色素酶P450(CYP2D6)代谢5l显著的药物相互作用潜在可能性5,6 瘙痒抗瘙痒治疗 瘙痒l抗组胺药l抗炎止痒l短甲长袖手套l拍打手掐冷敷营养过敏原瘙痒炎症屏障微生物炎症如何选择外用抗炎治疗l外用糖皮质激素l外用钙调磷酸酶抑制剂l缓解期主动治疗 炎症如何选择外用抗炎治疗l外用糖皮质激素l外用钙调磷酸酶抑制剂l缓解期主动治疗 炎症Wollenberg et al,Proactive treatment of atopic dermatitis in adults with 0.1%tacrolimus ointment,2008主动维持治疗被动治疗出现首次疾病急性发作的时间患者比例（%）炎症l疾病控制阶段结束时，主动治疗组患者瘙痒自基线显著改善20.0%Wollenberg A,Reitamo S,Girolomoni G,et al.Allergy 2008;63:742-50主动维持治疗显著改善瘙痒症状主动治疗主动治疗 被动被动治疗治疗 炎症Wollenberg A,Sidhu MK,Odeyemi I,et al.Br J Dermatol 2008;159:1322-30患者总计花费p.a.中度:主动治疗1,525(1,081)vs被动治疗1,729(1,209)重度:主动治疗2,045(2,013)vs被动治疗2,904(1,510)中度ADSevere AD=proactive=reactiveproactivereactive主动维持治疗性价比优于被动治疗 炎症l这两种药物的相对分子质量适中，经皮吸收适中。吡美莫司的亲脂性大于他克莫司，与皮肤亲和力更强Reitamo S,et al.J Allergy Clin Immunol 2002;109:547555.Chen Sl,et al.J Dermatolog Treat 2010;21:144156.钙调磷酸酶抑制剂药效的结构基础 炎症l吡美莫司:抗炎作用具有高度选择性l糖皮质激素:抗炎作用广泛，不良反应居多AD抗炎治疗机制比较Grassberger M,et al.Br J Dermatol 1999;141:264-73;Zuberbier T,et al.J Allergy Clin Immunol 2001;108:275-80;Meingassner JG,et al.Br J Dermatol 1997;137:568-76;Cheer SM,et al.Am J Clin Dermatol 2001;2:389-406;Goodwin JS,et al.J Clin Invest 1986;77:1244-50 炎症外用治疗新理念：Proactivetherapy传统的外用原则：Reactive皮损出现时用药，皮损好转后减量至停药外用治疗新观点：Proactive缓解期长期、小剂量、长间隔用药，结合保湿药物 炎症钙调神经磷酸酶抑制剂(吡美莫司1%)辣椒素受体神经肽P物质活化T-细胞核因子免疫细胞白细胞介素-2，-4，肿瘤坏死因子a炎症瘙痒炎症作用机制 炎症吡美莫司乳膏1%能够修复受损的皮肤屏障l在近50%的患者中，吡美莫司甚至能够逆转激素所导致的皮肤萎缩*1*Patients who have skin atrophy at baseline due to use of TCS为期六周的双盲试验入组由激素导致的皮肤萎缩患者，治疗前后与基线的对比1*1.Murrell DF et al.Br J Dermatol 2007;157(5):954-959%患者患者62 炎症lAD婴儿是否安全？l远期疗效及安全性如何？l是否影响婴儿免疫系统功能？l是否可减少TCS的使用？吡美莫司乳膏1%需要进一步了解的问题 炎症SafetyandEfficacyofPimecrolimusinAtopicSafetyandEfficacyofPimecrolimusinAtopicDermatitis:A5-YearRandomizedTrial.Dermatitis:A5-YearRandomizedTrial.Sigurgeirsson B1,Boznanski A2,Todd G3,Vertruyen A4,Schuttelaar ML5,Zhu X6,Schauer U7,Qaqundah P8,Poulin Y9,Kristjansson S10,von Berg A11,Nieto A12,Boguniewicz M13,Paller AS14,Dakovic R15,Ring J16,Luger T17.CONCLUSIONS Long-term management of mild-to-moderate AD in infants with PIM or TCSs was safe without any effect on the immune system.PIM was steroid-sparing.The data suggest PIM had similar efficacy to TCS and support the use of PIM as a first-line treatment of mild-to-moderate AD in infants and children.Pediatrics.2015 Mar 23.pii:peds.2014-1990.年龄最小地域最广规模最大时间最长多中心开放性随机平行对照临床试验l迄今最大的特应性皮炎的对比实验2,439婴儿参与实验l迄今时间最长的特应性皮炎对比研究5年，多中心，开放型随机研究l直接对比吡美莫司与中效或弱效激素的对比PETITE研究：特应性皮炎治疗的里程碑 炎症亚洲：267例欧洲：1167例北美：332例南美：548例非洲：104例PETITE研究：研究目的l多中心，开放性，随机，平行对照临床试验(28个国家，191临床中心)，时间跨度：5年l吡美莫司1%(PIM)vs弱效(醋酸氢化可的松)及中效(丙酸氟替卡松)TCSl主要研究目的-吡美莫司vs局部糖皮质激素安全性评估不良反应(AEs)免疫系统功能生长速度l次要研究目的-吡美莫司远期效果 炎症PETITE研究：治疗方案临床症状及体征吡美莫司局部糖皮质激素皮肤干燥常规润肤剂常规润肤剂首发症状及体征搔抓，持续性红斑，(不)伴水肿吡美莫司必要时加用常规润肤剂局部糖皮质激素必要时加用常规润肤剂急性加重期*无法耐受的瘙痒及相关临床症状停用吡美莫司，改用局部糖皮质激素治疗急性加重期若皮损继续加重，安排门诊就诊门诊就诊可疑感染细菌，真菌，病毒，脓疱，渗血，结痂，严重红斑系统性/外用抗生素，抗病毒或抗真菌药物局部糖皮质激素(医师指导下)*Systemic therapy(oral steroids,cyclosporine,UVA/B treatment)resulted in patient discontinuationAD,atopic dermatitis;炎症研究结果:TCS的使用情况PIM组为7天TCS组为178天两组TCS使用的中位时间36%炎症PETITE研究：有效性评价l吡美莫司1%治疗轻至中度AD患儿短期及远期(5年)疗效相当于弱至中效激素吡美莫司乳膏1%与激素相比有确切的同等疗效 炎症85%患者总体特应性皮炎消失95%患者面部特应性皮炎消失PETITE研究：安全性评价l两组不良反应发生率(AEs)相似：96.4%PIM,95.6%TCS最常见AEs：鼻咽炎，发热，支气管炎，中耳炎，腹泻，上呼吸道感染，咳嗽l吡美莫司可显著减少激素的使用36%吡美莫司患儿不需加用激素激素使用时间中位数：吡美莫司组为7天，激素组为178天l不良反应所致停药率：0.6%吡美莫司组,1.1%激素组l无法判断吡美莫司组的不良反应是由吡美莫司直接所致或加用激素所致AE,adverse event;SAE,serious adverse event 炎症260周时检测破伤风、乙肝、麻疹、水痘免疫接种后抗体滴度;HIB疫苗接种30天后，第三次接种前检测抗体滴度；水痘抗体滴度结果来自美国临床研究中心CI,confidenceinterval;HIB,Haemophilusinfluenzatypeb;PIM,pimecrolimuscream1%;TCS,topicalcorticosteroid破伤风乙肝麻疹水痘流感疫苗（接种30天后，第三次接种前）研究结果：安全性评价接种后抗体滴度正向性结果正向性结果分组分组疫苗疫苗l两组免疫接种抗体滴度差异无显著性 炎症PETITE研究：安全性评价l吡美莫司1%对轻至中度AD患儿耐受性好，因不良反应(0.6)所致的停药率低不影响免疫系统功能 炎症研究结果:安全性评价小结l1吡美莫司对轻至中度AD患儿耐受性好，因不良事件所致的停药率低(0.6)不影响免疫系统功能不影响婴幼儿生长发育速度 炎症l远期疗效理想治疗78周起，皮损受累面积中位数达085%受试者全身皮损痊愈基本痊愈95%受试者面部皮损痊愈基本痊愈PETITEStudy结论（1）PIM短期及远期(5年)疗效与弱至中效糖皮质激素相当 炎症PIM,pimecrolimus cream 1%;TCS topical corticosteroidPETITE Study 结 论（2）l长期（5年）使用PIM系统安全性良好：不影响婴幼儿免疫系统生长、发育及其功能不影响婴幼儿生长速度lPIM可显著减少TCS的使用36%PIM患儿不需加用TCSTCS使用时间中位数：PIM组为7天，TCS组为178天lAEs所致停药率低：PIM0.6%,TCS1.1%lPIM作为非激素类外用药，是轻中度AD治疗的理想选择 炎症1%吡美莫司乳膏是婴儿和儿童轻至中度AD一线治疗的选择特应性皮炎的防治轻度中度皮肤干燥外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂考虑二代非镇静性H1抗组胺药基础治疗，包括润肤剂+尿素+抗炎避免过敏原和刺激考虑免疫治疗系统治疗或UV-光疗重度l安全规范个体化的序序贯贯治疗是当今特应性皮炎的防治原则l吡美莫司是婴幼儿AD患者主动治疗的最佳选择l屏障菌群脱敏DC的研究进展将为AD的防治开辟一个全新的未来探索探索心心路医路路医路共创医患和谐共创医患和谐钟南山钟南山心心A D谢谢谢谢