COPD药物治疗的新指南

COPD药物治疗的新策略药物治疗的新策略北京大学第三医院北京大学第三医院 COPD的定义的定义COPD是一种是一种可以预防、可以治疗可以预防、可以治疗的的疾病，以气流受限为特征，气流受限疾病，以气流受限为特征，气流受限不完全可逆，并呈进行性发展，与肺不完全可逆，并呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。的异常炎症反应有关。COPD主要累计肺脏，但也主要累计肺脏，但也可引起全可引起全身（或称肺外）的不良效应身（或称肺外）的不良效应正常正常COPD2004年年ATS/ERS2006年年GOLD2007年我国呼吸学会年我国呼吸学会COPD 是一个系统性疾病是一个系统性疾病 心血管系统并发症心血管系统并发症 骨骼肌系统骨骼肌系统 消耗消耗 虚弱虚弱 营养不良营养不良 体重下降体重下降 骨质疏松骨质疏松粘膜纤毛粘膜纤毛功能紊乱功能紊乱结构性改变结构性改变炎症炎症多系统受累多系统受累气流受限气流受限COPD发病机制发病机制炎症炎症 气流受限气流受限病理生理病理生理小气道疾病小气道疾病 气道炎症气道炎症 气道重建气道重建肺实质破坏肺实质破坏 肺泡牵拉作用消失肺泡牵拉作用消失 弹性回缩力下降弹性回缩力下降 不可逆因素不可逆因素 气道纤维化性狭窄气道纤维化性狭窄肺泡破坏使弹性回缩力减弱肺泡破坏使弹性回缩力减弱 肺泡支撑破坏使小气道关闭肺泡支撑破坏使小气道关闭 可逆因素可逆因素支气管内炎症细胞的聚集、支气管内炎症细胞的聚集、粘液的分泌和血浆渗出物粘液的分泌和血浆渗出物中央和外周气道平滑肌中央和外周气道平滑肌的收缩的收缩运动时肺动态充气过度运动时肺动态充气过度气流受限的不完全可逆气流受限的不完全可逆o教育教育o药物治疗药物治疗o非药物治疗非药物治疗COPD的治疗支气管扩张剂支气管扩张剂糖皮质激素糖皮质激素抗生素抗生素其它药物其它药物康复治疗康复治疗氧疗氧疗通气支持通气支持外科手术外科手术COPD的治疗的治疗o药物治疗是药物治疗是COPD各种治疗方法的基础各种治疗方法的基础o药物治疗可以预防和控制症状，降低急性加重的频药物治疗可以预防和控制症状，降低急性加重的频率和程度，改善生活质量和活动耐量，率和程度，改善生活质量和活动耐量，但目前还没但目前还没有药物能够改变肺功能进行性下降这一趋势有药物能够改变肺功能进行性下降这一趋势 IV级级:极重度极重度 III级级:重度重度 II级级:中度中度 I I级级:轻度轻度根据疾病的严重程度选择治疗方案根据疾病的严重程度选择治疗方案o FEV1/FVC 80%predictedoFEV1/FVC 70%o50%FEV1 80%predictedoFEV1/FVC 70%o30%FEV1 50%predictedoFEV1/FVC 70%oFEV1 30%predictedor FEV1 50%predicted 伴有慢性呼吸衰竭伴有慢性呼吸衰竭 规规 律律 使使 用用 一一 种种 或或 多多 种种 长长 效效 支支 气气 管管 扩扩 张张 剂剂 康康 复复 治治 疗疗反复急性发作，可吸入糖皮质激素反复急性发作，可吸入糖皮质激素 积积 极极 控控 制制 危危 险险 因因 素素;流流 感感 疫疫 苗苗 按按 需需 应应 用用 短短 效效 支支 气气 管管 扩扩 张张 剂剂如有慢性呼吸衰如有慢性呼吸衰竭竭,可长期氧疗可长期氧疗 考虑手术治疗考虑手术治疗GOLD 2006GOLD 2006COPD稳定期的整体治疗原则o由于由于COPD通常是进行性发展的，因此通常是进行性发展的，因此COPD的治疗应的治疗应该是根据疾病的严重程度，逐步增加治疗该是根据疾病的严重程度，逐步增加治疗n如果无明显副作用或病情恶化，应在同一水平维持长期的规如果无明显副作用或病情恶化，应在同一水平维持长期的规律治疗律治疗（这与哮喘的升降阶梯治疗有所不同）（这与哮喘的升降阶梯治疗有所不同）n不同患者对治疗的反应不同，应该严密的监测以确保治疗目不同患者对治疗的反应不同，应该严密的监测以确保治疗目标能实现标能实现n药物治疗应该按一定顺序排列，以便根据疾病的严重程度来药物治疗应该按一定顺序排列，以便根据疾病的严重程度来选择合适的治疗方案选择合适的治疗方案常用药物常用药物o22激动剂激动剂o抗胆碱药抗胆碱药o茶碱类茶碱类o糖皮质激素糖皮质激素o其它药物：其它药物：流感疫苗、流感疫苗、11抗胰蛋白酶、抗生素、抗胰蛋白酶、抗生素、祛痰药、抗氧化剂、免疫调节剂祛痰药、抗氧化剂、免疫调节剂 COPD药物治疗的新策略药物治疗的新策略o口服与吸入：口服与吸入：首选吸入首选吸入o短效与长效：短效与长效：推荐长效推荐长效 规律使用规律使用o单用与联合：单用与联合：主张联合用药主张联合用药o全身用药与雾化吸入糖皮质激素：全身用药与雾化吸入糖皮质激素：以雾化吸入为好以雾化吸入为好o不能以支气管舒张试验预示治疗效果不能以支气管舒张试验预示治疗效果o不能仅依不能仅依FEV1改善判断治疗效果改善判断治疗效果口服与吸入：首选吸入口服与吸入：首选吸入 吸入和口服给药吸入和口服给药 首选吸入治疗首选吸入治疗 短效与长效支气管扩张剂：短效与长效支气管扩张剂：推荐长效推荐长效 规律使用规律使用 短效支气管扩张剂短效支气管扩张剂 长效支气管扩张剂长效支气管扩张剂nFormoteralnSalmeteralnTiotropium单剂使用福莫特罗和沙美特罗后的支气管舒张情况单剂使用福莫特罗和沙美特罗后的支气管舒张情况1.1平均平均 FEV1(L)0 15 30601202401.21.31.41.5福莫特罗福莫特罗 12 g 沙美特罗沙美特罗 50 g 给药后时间给药后时间(minutes)1.6180沙美特罗沙美特罗 100 g福莫特罗福莫特罗24 g 安慰剂安慰剂Kottakis et al.Can Respir J 2002COPD患者支气管扩张剂的使用患者支气管扩张剂的使用福莫特罗福莫特罗 对比对比 茶碱茶碱 FEV1(l)Rossi et al.,Chest 2002;121:1058-10693 月月福莫特罗福莫特罗 18 g福莫特罗福莫特罗 9 g茶碱茶碱安慰剂安慰剂1,21,41,6024681210n=854月药物干预引起的药物干预引起的COPD肺容量变化肺容量变化23位位COPD 患者患者 稳定期稳定期，20包包-年吸烟史年吸烟史 FRC 120%预计值预计值 沙美特罗沙美特罗2x 50 g Bid 安慰剂安慰剂 2 周周定量运动实验定量运动实验(75%最最大运动耐量大运动耐量)ODonnell et al.,ERJ 2004吸气容量吸气容量功能残气量功能残气量%-15-10-5051015以患者症状为中心的研究以患者症状为中心的研究:LABAs与安慰剂相比与安慰剂相比研究N疗程（周）药物剂量(g)呼吸困难运动健康相关生活质量急性加重vs 安慰剂安慰剂Jones 199728316S50-Boyd 199767416S50 NS-NSMahler 199941112S50NS-Rutten Van Molken 199914412S50-NS-Van Noord 200014412S50-NSRennard 200140512S50NSNSNSNSChapman 200240824S50-NSNSMahler 200269124S50NS-NSNSBrusasco 2003120726S50-NSNSCalverley 2003146552S50NS-NS Hanania 200372326S50-NSNSDahl 200178012F12/24-NSAalbers 200268712F4.5/9/18NS/NS-NSRossi 200285452F12/24-Szafranski 200381252F9-NSS 沙美特罗F 福莫特罗NS:没有统计学差异未检测指标De-conditioningCOPD的恶性循环的恶性循环长效支气管扩张剂阻断长效支气管扩张剂阻断COPD的恶性循环的恶性循环生活质量生活质量 气流受限气流受限活动能力活动能力 呼吸困难呼吸困难气体陷闭气体陷闭过度膨胀过度膨胀长效支气管扩张剂长效支气管扩张剂气流受限气流受限 活动能力活动能力 呼吸困难呼吸困难 气体陷闭气体陷闭 过度膨胀过度膨胀 生活质量生活质量 De-conditioning“支气管扩张剂支气管扩张剂”指南的变更指南的变更o定期用短效支气管舒定期用短效支气管舒张剂较为便宜，但不张剂较为便宜，但不如长效制剂方便如长效制剂方便o规律使用规律使用2激动剂可激动剂可能会出现受体密度下能会出现受体密度下调，导致效应减低调，导致效应减低o规律应用长效支气管舒张剂，不仅更规律应用长效支气管舒张剂，不仅更方便，而且效果更好方便，而且效果更好（A类证据）类证据）o对于对于II-IV级患者，如按需使用短效制级患者，如按需使用短效制剂仍无法控制症状，推荐规律应用长剂仍无法控制症状，推荐规律应用长效支气管舒张剂效支气管舒张剂o规律使用规律使用2激动剂不会出现效应减低激动剂不会出现效应减低（A类证据）类证据）观点的改变观点的改变19971997年我国年我国2006年年GOLDo支气管扩张剂是控制支气管扩张剂是控制COPD症状的最主要治症状的最主要治疗措施疗措施o短期、按需应用可缓解症状短期、按需应用可缓解症状o长期规律应用可预防和减轻症状及急性发作长期规律应用可预防和减轻症状及急性发作2006年年GOLD2007年我国呼吸学会年我国呼吸学会TiotropiumFormoterol vs.Tiotropium Eur Respir J 2004;23(6):832-40.95例患者入选例患者入选 与单独应用与单独应用Tiotropium相比，相比，联合应用联合应用Formoterol bid和和 Tiotropium qd可使可使FEV1和和 FVC获得更大的改善获得更大的改善单用与联合：主张联合用药单用与联合：主张联合用药联合应用支气管扩张剂o与各自单用相比，联合应用与各自单用相比，联合应用2激动剂和抗胆碱药激动剂和抗胆碱药可使可使FEV1获得更大、更持久的改善获得更大、更持久的改善 (A类证据）类证据）GOLD 2006GOLD 2006LABA/ICS combinations in COPD支气管扩张剂支气管扩张剂 症状症状 急性发作急性发作 健康状况健康状况吸入性糖皮质激素吸入性糖皮质激素 急性发作急性发作 健康状况健康状况联合制剂联合制剂布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗320/9 g bid安慰剂安慰剂-0.501236912Months布地奈德布地奈德400 g bid福莫特罗福莫特罗9 g bidRun in布地奈德布地奈德/福莫特罗用于福莫特罗用于COPD患者患者按需使用特布他林按需使用特布他林RORSzafranski停用以前的药物停用以前的药物Calverley强的松口服强的松口服30 mg,福莫特罗吸入福莫特罗吸入9 g bid Szafranski et al.,Eur Respir J 2003Calverley et al.,Eur Respir J 20030246810128084889296100104 FEV1%基础值基础值0246810129095100105110115p0.001 Bud-Form vs placebo and budesonide;p0.001 formoterol vs placebo;p=0.005 budesonide vs placebop0.001 Bud-Form vs placebo and budesonide;p=0.002 Bud/Form vs formoterol;p0.001 formoterol vs placebo 布地奈德布地奈德-福莫特罗用于福莫特罗用于COPD:FEV1The Szafranski studyThe Calverley studyBudesonideBud-FormFormoterolMonthsPlaceboEur Respir J 2003Eur Respir J 20030.80.60.40.200.77*0.070.50*p 0.001 vs placebo0.80.60.40.200.56*0.300.54*症症状状评评分分 vs placebo*p0.001/*p0.01 vs placebo;p0.001 Bud-Form vs budesonide布地奈德布地奈德-福莫特罗对福莫特罗对COPD症状的改善症状的改善The Szafranski studyThe Calverley studyBud-FormBudesonideFormoterolBud-FormBudesonideFormoterolEur Respir J 2003+3%*p0.05 vs安慰剂安慰剂p=0.043 Bud/Formvs formoterol302010015%2%24%*24%*12%3020100*p0.05 vs placebo;p=0.015Bud/Form vs formoterolBud/FormBudesonideFormoterol布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 减少需要药物干预的急性发作发生率减少需要药物干预的急性发作发生率 The Szafranski studyThe Calverley study5Bud/FormBudesonideFormoterolEur Respir J 2003急性发作发生率急性发作发生率%,vs.placebo86420 SGRQ 问卷总评分 相对于安慰剂组*p0.05,*p0.01 vs placebo p=0.001 布布/福福 vs 布地奈德布地奈德,p=0.014布布/福福 vs 福莫特罗福莫特罗86420*p0.05,*p0.01,*p0.001 vs 安慰剂安慰剂布地奈德布地奈德-福莫特罗对福莫特罗对COPD 健康相关生活质量健康相关生活质量（HRQL）的作用的作用临床缓解临床缓解The Szafranski studyThe Calverley study7.5 *3.9 *1.93.5 *3.0 *4.1 *布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗布地奈德布地奈德福莫特罗福莫特罗布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗布地奈德布地奈德福莫特罗福莫特罗ICS+LABA vs.ICS vs.LABA入选入选1465例例安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组361361例例例例沙美特罗组沙美特罗组沙美特罗组沙美特罗组372372例例例例氟替卡松组氟替卡松组氟替卡松组氟替卡松组374374例例例例沙美特罗氟替卡松组沙美特罗氟替卡松组沙美特罗氟替卡松组沙美特罗氟替卡松组358358例例例例361361例例例例退出退出退出退出119119例例例例退出退出退出退出108108例例例例退出退出退出退出8989例例例例退出退出退出退出联合用药组退联合用药组退出人数最少出人数最少Lancet,2003;361(9365):449456 52周周ICS+LABA vs ICS vs LABAo急性加重频率下降：急性加重频率下降：联合用药组联合用药组 vs.氟替卡松组氟替卡松组 vs.沙美特罗组沙美特罗组 25%vs.19%vs.20%o对对FEV150%预计值患者，仅减少预计值患者，仅减少10%ICS+LABA vs ICS vs LABA沙美特罗沙美特罗氟替卡松氟替卡松联合用药联合用药P值值SGRQ总评分总评分45.245.544.10.01呼吸困难症呼吸困难症状评分状评分1.591.581.470.01每周夜间觉每周夜间觉醒次数醒次数2.942.452.310.01与与LABA单药治疗相比，单药治疗相比，信必可降低了口服激素的应用信必可降低了口服激素的应用-45%*-28%*-30%*-45-40-35-30-25-20-15-10-50信必可与信必可与安慰剂相比安慰剂相比信必可与信必可与布地奈德相比布地奈德相比信必可与信必可与福莫特罗相比福莫特罗相比*p0.05*p0.001Calverley1信必可与其他治疗信必可与其他治疗组相比口服激素疗组相比口服激素疗程的下降程的下降(%)1.Calverley PM,et al.Eur Respir J 2003;22:912-919 研究N疗程（周）药物剂量(g)呼吸困难运动健康相关生活质量急性加重vs 安慰剂安慰剂Mahler 200269124F/S500/50-NSCalverley 2003146552F/S500/50*-Hanania 2003148924F/S250/50-NSCalverley 2003102252B/F320/9*-Szafranski 200381252B/F320/9*-*无有效的SOB评分 来源于FDA网站F/S 氟替卡松/沙美特罗B/F 布地奈德/福莫特罗以患者症状为中心的研究以患者症状为中心的研究:LABA/ICS与安慰剂相比与安慰剂相比NS:没有统计学差异未检测指标研究N疗程（周）药物剂量(g)呼吸困难运动健康相关生活质量急性加重vs LABAMahler 200269124F/S500/50-NSNSCalverley 2003146552F/S500/50*-NSNSHanania 2003148924F/S250/50NS-NSNSCalverley 2003102252B/F320/9NS*-Szafranski 200381252B/F320/9NS*-NS*未注明，假定*无有效的SOB评分 来源于FDA网站F/S 氟替卡松/沙美特罗B/F 布地奈德/福莫特罗以患者症状为中心的研究以患者症状为中心的研究:LABA/ICS与与LABA相比相比未检测指标NS:没有统计学差异TOwards a Revolution in COPD HealthTORCH:沙美特罗和氟替卡松对沙美特罗和氟替卡松对COPD的作用的作用6112 COPD 患者患者FEV1 60%急性发作急性发作3 年年Calverley et al.,NEJM 356:775-789,2007 联合制合制剂 50/500 g Bid 沙美特沙美特罗 50 g Bid 氟替卡松氟替卡松 500 g Bid 安慰安慰剂死亡率死亡率-10-20-30 死亡率死亡率 急性急性发作作%-17.5%p=0.052-25%p0.001TOwards a Revolution in COPD HealthTORCH:沙美特罗和氟替卡松对沙美特罗和氟替卡松对COPD的作用的作用Calverley et al.,NEJM 356:775-789,2007o联合吸入激素和联合吸入激素和2激动剂比各自单用效果激动剂比各自单用效果 更好更好（A类证据）类证据）GOLD 2006GOLD 2006中国中国中国中国 20072007全身用药与雾化吸入糖皮质激素：全身用药与雾化吸入糖皮质激素：以雾化吸入为好以雾化吸入为好糖皮质激素糖皮质激素“口服糖皮质激素口服糖皮质激素”指南的更新指南的更新（1 1）口服糖皮质激素在）口服糖皮质激素在）口服糖皮质激素在）口服糖皮质激素在COPDCOPD稳定期的应用稳定期的应用稳定期的应用稳定期的应用 19951995年年年年ATSATS指南指南指南指南仅仅仅仅仅仅仅仅20203030的的的的COPDCOPD患者长期口服激素能获益患者长期口服激素能获益患者长期口服激素能获益患者长期口服激素能获益 19971997年我国年我国年我国年我国“草案草案草案草案”COPD稳定期应用糖皮质激素治疗稳定期应用糖皮质激素治疗,仅仅10%左右患者左右患者获获FEV 1改善改善“口服糖皮质激素口服糖皮质激素”指南的更新指南的更新（1）口服糖皮质激素在）口服糖皮质激素在COPD稳定期的应用稳定期的应用o2001年年GOLD，2002年我国指南及其以后的各指南年我国指南及其以后的各指南n考虑到长期全身应用糖皮质激素的其它诸多副作用，因此，目考虑到长期全身应用糖皮质激素的其它诸多副作用，因此，目前尚没有关于口服激素长期疗效的前瞻性对照研究前尚没有关于口服激素长期疗效的前瞻性对照研究n由于长期口服糖皮质激素对由于长期口服糖皮质激素对COPD的疗效尚无定论，并且副作的疗效尚无定论，并且副作用众多，因此，不推荐长期口服糖皮质激素治疗用众多，因此，不推荐长期口服糖皮质激素治疗(A类证据）类证据）“口服糖皮质激素口服糖皮质激素”指南的更新指南的更新(2)口服糖皮质激素在口服糖皮质激素在COPD急性加重期的应用急性加重期的应用o推荐推荐COPD加重期患者加用口服或静脉糖皮质激素，能够加快病情缓加重期患者加用口服或静脉糖皮质激素，能够加快病情缓解，改善肺功能和低氧血症解，改善肺功能和低氧血症（A类证据）类证据）o口服泼尼松龙口服泼尼松龙30-40mg/日，用日，用7-10天是安全有效的天是安全有效的(C类证据类证据)o延长给药时间不能增加疗效，而副作用增加（如高血糖、肌肉萎缩）延长给药时间不能增加疗效，而副作用增加（如高血糖、肌肉萎缩）o雾化吸入糖皮质激素雾化吸入糖皮质激素 22激动剂激动剂GOLD 2006GOLD 2006中国中国中国中国 20072007全身糖皮质激素治疗全身糖皮质激素治疗COPD急性加重急性加重FEV1：治疗组比对照组升高治疗组比对照组升高0.1L （P=0.03）治疗失败率：治疗失败率：治疗组比安慰剂组低治疗组比安慰剂组低10%（P=0.04），延长激素用药时间），延长激素用药时间并不能增加疗效并不能增加疗效o25个中心，个中心，271例入选例入选 o80例观察例观察2周，周，80例例8周，对照周，对照111例例o甲强龙静滴甲强龙静滴 125mg q6h3d强的松强的松60mg/d po，逐渐减量至逐渐减量至10mg或或20mg维持维持N Engl J Med.1999 Jun 24;340(25):1941-7 COPD的治疗的治疗-糖皮质激素糖皮质激素o吸入激素COPD急性加重期中的应用？n剂量？疗程？AECOPD患者患者199例例雾化吸入布地奈德组雾化吸入布地奈德组71例例（2mg，q6h）口服泼尼松龙组口服泼尼松龙组62例例（30mg，q12h）安慰剂组安慰剂组66例例治疗治疗72hAm J Respir Crit Care Med 2002;1654:698-703.强的松龙强的松龙 n=62n=6230mg 2/d30mg 2/d普米克令舒普米克令舒 n=71n=712mg 4/d2mg 4/d安慰剂安慰剂 n=66n=660 01212242436364343606072720.80.81.01.01.21.2时间时间(h)(h)用用药药后后的的F FE EV VI I(L L)雾化吸入激素改善雾化吸入激素改善AECOPDAECOPD患者的肺功能患者的肺功能MaltaisMaltais F,et al.Am J F,et al.Am J RespirRespir CritCrit Care Med 2002;165(5):698-703.Care Med 2002;165(5):698-703.吸入吸入普米克令舒可有效改善普米克令舒可有效改善AECOPDAECOPD患者的肺功能患者的肺功能不不良良事事件件发发生生率率（）强的松龙强的松龙30mg 2/d30mg 2/d普米克令舒普米克令舒2mg 4/d2mg 4/d安慰剂安慰剂535369696161普米克普米克令舒令舒的副作用低于口服糖皮质激素的副作用低于口服糖皮质激素MaltaisMaltais F,et al.Am J F,et al.Am J RespirRespir CritCrit Care Med 2002;165(5):698-703.Care Med 2002;165(5):698-703.普米克令舒比口服激素更安全普米克令舒比口服激素更安全o支气管舒张剂（尤其是吸入支气管舒张剂（尤其是吸入2激动剂联合或不联合激动剂联合或不联合抗胆碱能药）和口服糖皮质激素是抗胆碱能药）和口服糖皮质激素是AECOPD的有的有效治疗措施效治疗措施o全身使用糖皮质激素能够加快病情缓解，改善全身使用糖皮质激素能够加快病情缓解，改善FEV1和低氧血症（和低氧血症（PaO2）（）（A类证据），降低短类证据），降低短期内复发和治疗失败的风险，缩短住院日期内复发和治疗失败的风险，缩短住院日o推荐泼尼松龙推荐泼尼松龙40mg/d，7-10天天o在没有酸中毒的在没有酸中毒的AECOPD，雾化吸入布地奈德可雾化吸入布地奈德可以代替口服糖皮质激素以代替口服糖皮质激素支气管舒张试验在COPD中的作用o从肺功能从肺功能FEV1的进行性下降，生活质量的恶化和反复急性加重的进行性下降，生活质量的恶化和反复急性加重频率来看，支气管扩张剂舒张试验不能预测频率来看，支气管扩张剂舒张试验不能预测COPD疾病的进展疾病的进展情况情况o在不同的时间进行试验，支气管直径的微小变化就可能导致可在不同的时间进行试验，支气管直径的微小变化就可能导致可逆试验不同的结果逆试验不同的结果o在吸入支气管扩张剂之前在吸入支气管扩张剂之前FEV1越低，支气管舒张试验阳性的可越低，支气管舒张试验阳性的可能性就越大能性就越大 2006年年GOLD不能以支气管舒张试验预示治疗效果不能以支气管舒张试验预示治疗效果支气管舒张试验在COPD中的作用o支气管舒张试验的可重复性并不理想支气管舒张试验的可重复性并不理想Thorax.2003;58(8):659-64.04周周 8周周共共660例患者入选例患者入选每隔每隔4周，共进行周，共进行3次舒张试验次舒张试验之后随访之后随访3年年监测监测 肺功能肺功能 生活质量生活质量 急性加重频率急性加重频率支气管舒张试验在COPD中的作用o在吸入支气管扩张剂之前在吸入支气管扩张剂之前FEV1越低，支越低，支气管舒张试验阳性的可能性就越大气管舒张试验阳性的可能性就越大Thorax.2003;58(8):659-64.支气管舒张试验在COPD中的作用o支气管舒张试验阳性和阴性两组比较支气管舒张试验阳性和阴性两组比较n肺功能下降速度（肺功能下降速度（53ml/年年 vs.53ml/年）年）n生活质量评分下降生活质量评分下降(2.8units/年年 vs.3.4units/年年,p0.6）n每年急性加重次数（每年急性加重次数（1.5次次/年年 vs.1.5次次/年，年，p0.6）o支气管舒张试验结果并不能预测支气管舒张试验结果并不能预测COPD患者的预后患者的预后Thorax.2003;58(8):659-64.药物治疗药物治疗支气管扩张剂支气管扩张剂oCOPD患者气流阻塞并非完全不可逆。患者气流阻塞并非完全不可逆。o对支气管扩张剂的短期反应不能作为判断长期使用对支气管扩张剂的短期反应不能作为判断长期使用这些药物（如长效这些药物（如长效2 2受体激动剂，抗胆碱能药物受体激动剂，抗胆碱能药物）疗效的依据。疗效的依据。o已有临床试验证明，已有临床试验证明，Tiotropium的治疗可改善的治疗可改善COPD患者的肺功能指标，呼吸困难以及健康相关生活质患者的肺功能指标，呼吸困难以及健康相关生活质量评分。量评分。o本研究目的：明确本研究目的：明确COPD患者对患者对Tiotropium的短期反的短期反应，是否可作为判断长期使用本药疗效（改善肺功应，是否可作为判断长期使用本药疗效（改善肺功能，症状等）的依据。能，症状等）的依据。药物治疗药物治疗支气管扩张剂支气管扩张剂o本研究回顾性分析本研究回顾性分析2个为期个为期1年的临床试验，试验均为年的临床试验，试验均为多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行分组设计，多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行分组设计，计计50个临床中心。个临床中心。o入选标准：入选标准：年龄年龄4040岁岁 吸烟指数吸烟指数1010年年.包包 FEV1%65%FEV1%65%FEV1/FVC70%FEV1/FVC2kg/8周）周）生生存存率率生生存存率率时间（月）时间（月）时间（月）时间（月）COPD死亡相关因素FEV1低，死亡率升高低，死亡率升高PaO2低，死亡率升高低，死亡率升高6分钟步行距离短，死亡率升高分钟步行距离短，死亡率升高Am J Respir Crit Care Med 1999Eur Respir J 2004FEV1PaO2生生存存率率生生存存率率死死亡亡率率6 6 分钟步行距离分钟步行距离时间（月）时间（月）时间（月）时间（月）COPD的治疗目标扩张支气管扩张支气管减轻炎症反应减轻炎症反应易化咳痰易化咳痰缓解症状缓解症状阻止疾病进展阻止疾病进展改善活动耐量改善活动耐量改善生活质量改善生活质量预防和治疗并发症预防和治疗并发症预防和治疗急性发作预防和治疗急性发作降低死亡率降低死亡率1995年年ATS指南指南GOLD 2006 中国中国 2007阻止症状发展和疾病反复加重阻止症状发展和疾病反复加重保持最适当肺功能保持最适当肺功能改善活动能力，提高生活质量改善活动能力，提高生活质量1997年我国年我国“草案草案”FEV1 COPD最基本的评价指标最基本的评价指标 病情严重度分级病情严重度分级 与病人呼吸困难关系不密切与病人呼吸困难关系不密切ODonnell et al.ODonnell et al.Am J Am J RespirRespir CritCrit Care Med(Care Med(1999)1999)r r=0.303,=0.303,PP0.050.05Change in exercise Change in exercise endurance time(%)endurance time(%)1251251001007575505025250 0-25-25-50-50-25-250 0252550507575Change IC(%Change IC(%predpred)IC与运动耐量的关系与运动耐量的关系FRC反映呼吸困难程度反映呼吸困难程度北医三院北医三院吸入支气管扩张剂对吸入支气管扩张剂对COPD中枢驱动的影响中枢驱动的影响 97例例A组组 29例例 吸入沙丁胺醇吸入沙丁胺醇 200gB组组 30例例 吸入溴化异丙托品吸入溴化异丙托品 40gC组组 32例例 吸入沙丁胺醇吸入沙丁胺醇 200g 溴化异丙托品溴化异丙托品 40g用药前、用药后用药前、用药后20分钟、分钟、60分钟分钟 分别测分别测FVC、FEV1、FRC、RV、VT、P0.1 PACO2、PECO2结果：结果：与用药前比较各组与用药前比较各组P0.1下降下降60分钟时分钟时B、C组组VA/P0.1，与与A组相比（组相比（P0.05，P0.001）用药前用药前P0.1与与FEV1呈显著负相关呈显著负相关用药后各时段用药后各时段P0.1与与FRC呈正相关呈正相关结论：结论：o 沙丁胺醇及溴化异丙托品及两者复合剂均能使沙丁胺醇及溴化异丙托品及两者复合剂均能使 COPD患者患者P0.1，溴化异丙托品优于沙丁胺醇，溴化异丙托品优于沙丁胺醇，两者合用效果更佳两者合用效果更佳o P0.1表明患者平静呼气时肌力输出减少表明患者平静呼气时肌力输出减少o 使用支气管扩张剂后气道阻力下降，肺膨胀过度减使用支气管扩张剂后气道阻力下降，肺膨胀过度减 轻，通气动力机制得到改善，用较少的肌力输出获轻，通气动力机制得到改善，用较少的肌力输出获 取适当的通气取适当的通气o FRC与与P0.1在使用支气管扩张剂后的一段时在使用支气管扩张剂后的一段时 间，存在着显著正相关，间，存在着显著正相关，提示随着肺过度的减轻提示随着肺过度的减轻 P0.1也出现下降，这是使用吸入支气管扩张剂后也出现下降，这是使用吸入支气管扩张剂后 P0.1下降的部分原因下降的部分原因推荐药物治疗方案推荐药物治疗方案o在在COPD的治疗中应该是根据疾病的严重程度，逐的治疗中应该是根据疾病的严重程度，逐步增加治疗。步增加治疗。o如果没有出现明显的副作用或病情的恶化，应该在如果没有出现明显的副作用或病情的恶化，应该在同一水平维持长期的规律治疗。同一水平维持长期的规律治疗。o不同患者对治疗的反应不同，不同患者对治疗的反应不同，应该严密的监测以确应该严密的监测以确保治疗目标能实现并且所需费用能被患者所接。保治疗目标能实现并且所需费用能被患者所接。支支气管舒张剂和吸入糖皮质激素在治疗气管舒张剂和吸入糖皮质激素在治疗COPD中起效中起效比以前认为的要迅速，尽管目前还没有有效的方法比以前认为的要迅速，尽管目前还没有有效的方法来预测是否治疗可减少急性发作。来预测是否治疗可减少急性发作。o药物治疗应该按一定顺序排列，以便根据疾病药物治疗应该按一定顺序排列，以便根据疾病 的严重程度来选择合适的治疗方案。的严重程度来选择合适的治疗方案。o同时每套治疗方案也应该个体化，有一定的特同时每套治疗方案也应该个体化，有一定的特异性。异性。因为症状和气流受限的严重程度之间的关系受因为症状和气流受限的严重程度之间的关系受很多因素影响，如急性发作的频率和程度，有很多因素影响，如急性发作的频率和程度，有无并发症、慢性呼吸衰竭、合并症（心血管疾无并发症、慢性呼吸衰竭、合并症（心血管疾病睡眠相关疾病等），以及一般的生活质量等。病睡眠相关疾病等），以及一般的生活质量等。支气管舒支气管舒张剂在在COPDCOPD稳定期中的定期中的应用用支气管舒支气管舒张剂是控制是控制COPDCOPD症状的主要治症状的主要治疗措施措施首首选吸入治吸入治疗如何如何选择22激激动剂、抗胆碱、抗胆碱药、茶碱、茶碱类或或联合使用，取决于合使用，取决于药物是否可以物是否可以获得以及不同个体的反得以及不同个体的反应（包括症状是否能被控制、（包括症状是否能被控制、副作用等）副作用等）短期按需使用支气管舒短期按需使用支气管舒张剂可可缓解症状，解症状，长期期规律使用可律使用可预防和防和减减轻症状症状吸入吸入长效支气管舒效支气管舒张剂更更为方便，而且效果更好，但方便，而且效果更好，但费用高用高与只增加一种支气管舒与只增加一种支气管舒张剂的的剂量相比，量相比，联合合应用多种支气管舒用多种支气管舒张剂可以改善可以改善疗效，减少副作用效，减少副作用o长期规律吸入糖皮质激素不能改善长期规律吸入糖皮质激素不能改善COPDCOPD患者肺功能的患者肺功能的进行性下降。适合于进行性下降。适合于FEV150%FEV150%预计值（预计值（IIIIII级和级和IVIV级级COPDCOPD患者）并且有临床症状以及反复加重的患者（患者）并且有临床症状以及反复加重的患者（A A类证据）；可以减少急性加重的频率，改善生活质量类证据）；可以减少急性加重的频率，改善生活质量（A A类证据）。类证据）。o中断吸入糖皮质激素治疗在一些患者会导致急性加重。中断吸入糖皮质激素治疗在一些患者会导致急性加重。重新分析几项大规模临床研究显示长期规律吸入激素重新分析几项大规模临床研究显示长期规律吸入激素可以降低各种原因的死亡率。可以降低各种原因的死亡率。o联合吸入激素和联合吸入激素和22激动剂比各自单用效果更好（激动剂比各自单用效果更好（A A类类证据）。证据）。o有关吸入激素的剂量有关吸入激素的剂量-反应关系以及长期使用的安全反应关系以及长期使用的安全性问题还不清楚。性问题还不清楚。o在目前所有的临床研究中都选用的是中在目前所有的临床研究中都选用的是中-大剂量吸入大剂量吸入激素。激素。o长期规律吸入激素推荐于更严重的长期规律吸入激素推荐于更严重的COPDCOPD患者以及反复患者以及反复加重的患者。加重的患者。其它药物治疗o流感疫苗流感疫苗可以减轻可以减轻COPDCOPD的严重程度和降低死亡率的严重程度和降低死亡率 （A A类证据）类证据）o在目前研究基础上，对在目前研究基础上，对COPDCOPD稳定期患者，不推荐常规应稳定期患者，不推荐常规应用用祛痰药祛痰药（D D类证据）类证据）o使用使用抗氧化剂抗氧化剂(如如N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸)，可以降低，可以降低COPDCOPD反复反复加重频率，因此推荐用于反复急性加重者加重频率，因此推荐用于反复急性加重者（B B类证据）类证据）o在在COPDCOPD稳定期，不推荐常规应用稳定期，不推荐常规应用镇咳药镇咳药（D D类证据）类证据）GOLD2006其它药物治疗o在在COPD稳定期，不推荐常规使用稳定期，不推荐常规使用呼吸兴奋剂呼吸兴奋剂 （B类证据）类证据）o在在COPD急性呼吸衰竭亦不推荐使用急性呼吸衰竭亦不推荐使用呼吸兴奋剂呼吸兴奋剂，除非没有条件进行无创机械通气除非没有条件进行无创机械通气谢 谢 ！