NMOSD诊治进展

视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗视神经脊髓炎视神经脊髓炎u是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统（）炎性脱髓鞘疾病。u的病因主要与水通道蛋白抗体（）相关。u临床上多以严重的视神经炎（optic neuritis,）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transversemyelitis,）为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高。u年Wingerchuk等制定u必要条件：u视神经炎u急性脊髓炎u支持条件u脊髓异常病变超过个椎体节段以上u头颅不符合诊断标准u血清阳性u具备全部必要条件和条支持条件，即可诊断。诊断标准诊断标准视神经脊髓炎谱系疾病视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDNMOSD）u随着深入研究发现，的临床特征更为广泛，包括一些非视神经和脊髓表现。这些病变多分布于室管膜周围高表达区域（延髓后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等）u临床上有一组尚不能满足诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随阳性，具有与NMO相似的发病机制和临床特征，最终发展为NMOu2007年提出NMOSD概念（Neuromyelitis optica spectrum disorders）NMOSD定定义的演的演变u和在生物学特性上并没有统计学差异；u部分患者最终转变为；u阴性患者还存在一定的异质性，但目前的免疫治疗策略与是相似或相同的u年国际诊断小组提出了新的NMOSD的诊断标准，取消NMO的单独诊断，与统一命名为，它是一组主要由体液免疫参与的抗原抗体介导的炎性脱髓鞘疾病谱。的流行病学u的患病率在全球各地区均比较接近，约为（）/（万人年），在非白种人群中更为易感。u在性别构成上，女性明显高发，女男患病比例高达（）。u首次发病见于各年龄阶段，以青壮年居多，中位数年龄为岁。u常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。为高复发、高致残性疾病，以上患者为多时相病程；约的患者在年内复发，的患者在年内复发多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢体功能障碍、尿便障碍的分型视神经炎单发或复发的长节段横贯性脊髓炎延髓最后区综合征其它脑病类型脑干及第四脑室周边症候：头晕、复视、共济失调等；下丘脑症候：困倦、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温调节障碍等；大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、反应迟缓、认知水平下降、头痛等；可无任何症候N的临床与影像特征u临床特征：可为单眼、双眼同时或相继发病。多起病急，进展迅速。视力多显著下降，甚至失明，多伴有眼痛，也可发生严重视野缺损。部分病例治疗效果不佳，残余视力.u影像特征：易累及视神经后段及视交叉，病变节段可大于视神经长度。急性期可表现为视神经增粗、强化，部分伴有视神经鞘强化等。慢性期可以表现为视神经萎缩，形成双轨征急性脊髓炎临床与影像特征临床特征起病急，症状重，急性期多表现为严重的截瘫或四肢瘫，尿便障碍，脊髓损害平面常伴有根性疼痛或Lhermitte征，高颈髓病变严重者可累及呼吸肌导致呼吸衰竭。恢复期较易发生阵发性痛性或非痛性痉挛、长时期瘙痒、顽固性疼痛等。影像特征脊髓病变多较长，纵向延伸的脊髓长节段横贯性损害是最具特征性的影像表现。矢状位:连续病变，纵向延伸往往超过个椎体节段以上，少数病例可纵贯全脊髓，颈髓病变可向上与延髓最后区病变相连。轴位:多累及中央灰质和部分白质，呈圆形或型，脊髓后索易受累。急性期:出现明显肿胀，呈长1长2表现，增强后部分呈亮斑样或斑片样、线样强化，相应脊膜亦可强化。慢性恢复期：可见脊髓萎缩、空洞，长节段病变可转变为间断、不连续长信号（图）。少数脊髓病变首次发作可以小于个椎体节段，急性期多表现为明显肿胀及强化急性脊髓炎影像特征急性脊髓炎影像特征延髓最后区综合征临床与影像特征延髓最后区综合征临床与影像特征临床特征：延髓最后区综合征可为单一首发症候。表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，不能用其他原因解释影像特征：延髓背侧为主，主要累及最后区域，呈片状或线状长信号，可与颈髓病变相连急性脑干综合征临床与影像特征临床特征急性脑干综合征头晕、复视、共济失调等，部分病变无明显临床表现。影像特征脑干背盖部、四脑室周边、弥漫性病变急性间脑综合征临床与影像特征临床特征急性间脑综合征嗜睡、发作性睡病样表现、低钠血症、体温调节异常等。部分病变无明显临床表现影像体征位于丘脑、下丘脑、三脑室周边弥漫性病变临床特征：意识水平下降、认知语言等高级皮层功能减退、头痛等，部分病变无明显临床表现影像特征：不符合典型影像特征幕上部分病变体积较大，呈弥漫云雾状，无边界，通常不强化。可以出现散在点状、泼墨状病变胼胝体病变多较为弥漫，纵向可大于胼胝体长度部分病变可沿基底节、内囊后支、大脑脚锥体束走行，呈长、高信号。少部分病变亦可表现为类急性播散性脑脊髓炎、肿瘤样脱髓鞘或可逆性后部脑病样特征在临床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合；合并或不合并阳性；合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病；合并或不合并风湿自身免疫性相关抗体阳性，如、等情况。的实验室检查脑脊液：多数患者急性期白细胞，约患者急性期白细胞，但很少超过。寡克隆区带（）阳性率，蛋白多明显增高，可大于。血清及脑脊液：NMOSD特有的免疫标记物，有高度特异性血清其他自身免疫抗体：约近患者合并其他自身免疫抗体阳性，如ANA、SSA、SSB、抗甲状腺抗体等是否存在异质性存在争议：有的患者阴性，阴性合并血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（）抗体阳性率较高 的视功能相关检查视力下降，部分患者残留视力小于.。严重者仅存在光感甚至全盲。可表现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。视敏度多表现为波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。视野多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。视觉诱发电位 检查NMOSD的的诊断断诊断原则诊断原则以病史、核心临床症候及影像特征为诊断基本依据，以 作为诊断分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，还需排除其他疾病可能。NMOSD的的诊断断标准准 阳阳 性性（）至少项核心临床特征（）用可靠的方法检测阳性（推荐法）（）排除其他诊断 阴阴 性或性或 未未 知状知状态（）在次或多次临床发作中，至少项核心临床特征并满足下列全部条件：）至少项临床核心特征为、急性或延髓最后区综合征；）空间多发（个或以上不同的临床核心特征；）满足附加条件（）用可靠的方法检测阴性或未检测（）排除其他诊断 阴性或未知状阴性或未知状态下的下的 附附 加条件加条件（）急性：需脑有下列之一表现：）脑正常或仅有非特异性白质病变；）视神经长信号或增强信号视神经长度，或病变累及视交叉（）急性脊髓炎：长脊髓病变个连续椎体节段，或有脊髓炎病史的患者相应脊髓萎缩个连续椎体节段（）最后区综合征：延髓背侧最后区病变（）急性脑干综合征：核心核心临床特征床特征（）（）急性脊髓炎（）最后区综合征，无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐（）其他脑干综合征（）症状性发作性睡病、间脑综合征，脑有特征性间脑病变（）大脑综合征伴有特征性大脑病变的的鉴别诊断断其他炎性脱髓鞘病：、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘等；系统性疾病：系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、结节病、系统性血管炎等。血管性疾病：缺血性视神经病、脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；感染性疾病：结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等代谢中毒性疾病：中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、脑病、缺血缺氧性脑病等；遗传性疾病：视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；肿瘤及副肿瘤相关疾病：脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等；其他：颅底畸形、脊髓压迫症等。不不 支持支持 的的 表表现临床或床或实验室表室表现（）临床特征和床特征和实验室室结果果）进展性临床病程（神经系统症候恶化与发作无关，提示可能）不典型发作时间的低限：发作时间（提示脊髓缺血或梗死）发病后持续恶化超过周（提示结节病或肿瘤可能）部分性横贯性脊髓炎，病变较短（提示可能）寡克隆区带阳性（不除外）（）与与 表表现相似的疾患相似的疾患）神经结节病：通过临床、影像和实验室检查诊断（纵隔腺病、发热、夜间出汗、血清血管紧张素转换酶或白细胞介素受体增高）恶性肿瘤：通过临床、影像和实验室检查排除淋巴瘤和副肿瘤综合征 脑衰蛋白（）反应性调节蛋白相关的视神经病和脊髓病或抗相关的间脑综合征）慢性感染：通过临床、影像和实验室检查除外艾滋病、梅毒等不不 支持支持 的的 表表现不不 支持支持 的的 表表现常常规影像表影像表现（）脑）影像特征（加权像）提示病变：侧脑室表面垂直（指）；颞叶下部病变与侧脑室相连；近皮层病变累及皮质下纤维）影像特征不支持和：病变持续性强化（个月）（）脊髓支持的表现：脊髓矢状位加权像病变个椎体节段；横轴位像病变主要位于脊髓周边白质（）；加权像示脊髓弥散性、不清晰的信号改变（可见于陈旧性病变或进展型的治疗的治疗急性期治疗序贯治疗（免疫抑制治疗）对症治疗康复治疗急性期治疗急性期治疗主要目标：的急性期治疗以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症。适应对象：为有客观神经功能缺损证据的发作或复发期患者。糖皮质激素激素治疗短期内能促进急性期患者神经功能恢复（级推荐），延长激素用药对预防的神经功能障碍加重或复发有一定作用。（）治疗原则：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持。（）推荐方法：大剂量甲泼尼龙冲击治疗。甲泼尼松龙，静脉点滴，次，各；泼尼松，口服，次，各；顺序递减至中等剂量时，逐步放缓减量速度，如每周递减，至口服，次，长期维持。（）注意事项：部分患者在减量过程中病情再次加重，可与免疫抑制剂长期联合血血浆置置换（）（）：部分重症患者尤其是或老年患者对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差，用治疗可能有效（级推荐），对阳性或抗体阴性患者均有一定疗效，特别是早期应用。建议置换次，每次用血浆。静脉注射大静脉注射大剂量免疫球蛋白（）量免疫球蛋白（）对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差的患者，可选用治疗（级推荐）免疫球蛋白用量为（），静脉点滴，连续为个疗程。激素激素联合免疫抑制合免疫抑制剂在激素冲击治疗收效不佳时，因经济情况不能行或治疗者，可以联用环磷酰胺治疗。序贯治疗（免疫抑制治疗）治疗目的：为预防复发，减少神经功能障碍累积。适应对象：对于阳性的以及阴性的复发型应早期预防治疗。临床上应该谨慎评估，目前尚无有效手段区分单时相及多时相；反之，将单时相阴性的进行过度免疫干预也是不必要的。一线药物包括：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等。二线药物包括：环磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期也可用于预防治疗，特别适用于不宜应用免疫抑制剂者，如儿童及妊娠期患者。硫硫唑嘌呤呤：（）推荐用法：按体重（）单用或联合口服泼尼松按体重（），通常在硫唑嘌呤起效以后（个月）将泼尼松渐减量至小剂量长期维持。（）注意事项：白细胞降低、肝功能损害、恶心呕吐等胃肠道副反应，定期监测血常规和肝功能。有条件的测定硫代嘌呤甲基转移酶（）活性或相关基因检测，避免发生严重不良反应。吗替麦考酚替麦考酚酯（）推荐用法：，口服。（）注意事项：副作用主要为胃肠道症状和增加感染机会。起效较硫唑嘌呤快，白细胞减少和肝功能损害等副作用较硫唑嘌呤少。利妥昔利妥昔单抗抗利妥昔单抗是一种针对细胞表面的单克隆抗体减少复发和减缓神经功能障碍进展，具有显著疗效。推荐用法：按体表面积静脉滴注，每周次，连用周；或静脉滴注，共用次（间隔周）。国内治疗经验表明，中等或小剂量应用对预防仍有效，且副反应小，花费相对较少。用法为：单次静脉点滴，个月后重复应用；或静脉点滴，次周，连用周，个月后重复应用。环磷磷酰胺胺为二线药物，可用于其他治疗无效者。（）推荐用法：静脉滴注，次周，连续个月；静脉滴注，每个月次，共个月。年总负荷剂量不超过。（）注意事项：监测血常规、注意白细胞减少。主要副作用有恶心、呕吐、感染、脱发、性腺抑制、月经不调、停经和出血性膀胱炎。预防出血性膀胱炎可同时应用美司钠注射。米托蒽米托蒽醌：为二线药物，对于反复发作而其他方法治疗效果不佳者可选用。（）推荐方法：按体表面积（）静脉滴注，每个月次，共个月，后每个月次再用次，总量不超过。（）注意事项：其主要副作用为心脏毒性和治疗相关的白血病。u激素激素：小剂量泼尼松维持治疗能减少复发，可以联合免疫抑制剂使用。u甲氨蝶呤甲氨蝶呤：小样本临床研究表明，甲氨蝶呤单用或与泼尼松合用能减少复发和功能障碍进展，其耐受性和依从性较好，价格较低，适用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及经济条件不能承担其他免疫抑制剂的患者。推荐周单用，或与小剂量泼尼松合用。u：间断小剂量治疗能减少的复发，但仅有开放临床试验报道有效，尚缺乏大样本随机对照研究。u环孢素素：推荐剂量（），次，通过监测血药浓度调整剂量，注意肾毒性。妊娠和哺乳期药物使用建议妊娠和哺乳期药物使用建议（）激素的使用建议：）妊娠各个时期均可以使用泼尼松龙（级推荐）；）哺乳期可使用泼尼松龙；）妊娠期、哺乳期可使用甲泼尼松龙。（）丙种球蛋白的使用建议：）妊娠期可使用（级推荐）；）哺乳期可使用（级）。（）硫唑嘌呤的使用建议：）整个妊娠期可使用硫唑嘌呤，但剂量需（级推荐）；）哺乳期可使用硫唑嘌呤（级）。（）环孢素的使用建议：）整个妊娠期可使用最低有效剂量环孢素（级推荐）；）不应阻止服用环孢素的母亲进行哺乳（级）。（）他克莫司的建议：）整个妊娠期可使用最低有效剂量他克莫司（级）；）不应阻止服用他克莫司的母亲进行哺乳（级）。妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用的药物妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用的药物环磷酰胺麦考酚酸酯甲氨蝶呤利妥昔单抗对症治疗对症治疗痛性痉挛可选用卡马西平、加巴喷汀、普瑞巴林、巴氯芬等药物。慢性疼痛、感觉异常等可应用阿米替林、普瑞巴林等顽固性呃逆可用巴氯芬。抑郁焦虑可应用、类药物以及心理治疗。乏力、疲劳可用莫达非尼、金刚烷胺。震颤可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。膀胱直肠功能障碍：尿失禁可选用丙咪嗪、奥昔布宁、哌唑嗪，盐酸坦索罗辛等；尿潴留应导尿，便秘可用缓泻药，重者可给予灌肠处理。性功能障碍可应用改善性功能药物等。认知障碍可应用胆碱酯酶抑制剂等。下肢痉挛性肌张力增高可用巴氯芬口服，也可用肉毒毒素。对症治疗对症治疗康复治疗及生活指导康复治疗及生活指导对伴有肢体、吞咽等功能障碍的患者，应早期进行功能康复训练，在应用大剂量激素治疗时，避免过度活动，当激素减量到小剂量口服时，可鼓励活动，进行相应的康复训练。医务人员应进行宣教指导，强调早期干预、早期治疗的必要性，提高治疗的依从性。医务工作者还应提供合理建议，包括避免预防接种，避免过热的热水澡、强烈阳光下高温暴晒，保持心情愉快，不吸烟，不饮酒，作息规律，合理饮食，适量运动，补充维生素等。展展 望望u随着里程碑式的发现，的概念不断得到更新，的临床谱得到进一步扩大，一些非视神经脊髓临床及影像表现得到公认。u然而临床上还存在许多未知，更加需要对进行系统观察研究。u在治疗上迫切需要开展设计合理的安慰剂对照临床药物试验来指导的长程治疗。