重新认识神经源性肺水肿课件

重新认识重新认识神经源性肺水肿神经源性肺水肿 广西中医药大学第一附属医院重症医学科广西中医药大学第一附属医院重症医学科 马春林马春林重新认识神经源性肺水肿l1例脑干梗死的患者，并发神经源性肺水肿例脑干梗死的患者，并发神经源性肺水肿重新认识神经源性肺水肿病例资料：病例资料：6868岁的女性，既往有糖尿病史多年，基底动脉梗死，岁的女性，既往有糖尿病史多年，基底动脉梗死，GCS 4GCS 4分。分。入院后检查：中度昏迷入院后检查：中度昏迷，HR 115 HR 115，平均动脉压，平均动脉压80mm Hg80mm Hg。血气分析：血气分析：pH7.25pH7.25，PaCOPaCO2 240mmHg40mmHg，PaOPaO2 256mmHg56mmHg，clac2.1clac2.1，Glu11.5mmoL/LGlu11.5mmoL/L。血常规：血常规：WBC21.610WBC21.6109 9/L/L，N83%N83%，PLT31510PLT315109 9/L/L 急性脑干、小脑梗死，急性肺水肿、急性脑干、小脑梗死，急性肺水肿、型呼衰；给予经口气管型呼衰；给予经口气管插管，呼吸机支持，插管，呼吸机支持，FiOFiO2 2 100%100%，血流动力学监测。，血流动力学监测。重新认识神经源性肺水肿重新认识神经源性肺水肿重新认识神经源性肺水肿重新认识神经源性肺水肿重新认识神经源性肺水肿重新认识神经源性肺水肿高高PEEP，保证氧和，保证氧和重新认识神经源性肺水肿次日，次日，PEEP调至调至30cmH2O重新认识神经源性肺水肿心电监护心电监护重新认识神经源性肺水肿一、一、NPE概况概况l1.定义：神经源性肺水肿lneutrogena pulmonary edema，NPE是指无无心、肺、肾等疾病的情况下，由于中枢神经系统中枢神经系统(CNS)(CNS)损伤导致的急性肺水肿，又称“中枢性肺水肿”或“脑源性肺水肿”。重新认识神经源性肺水肿2.NPE2.NPE特点特点起病急，进展快，治疗困起病急，进展快，治疗困难，死亡率极高难，死亡率极高。是脑损伤后的一种严重并发症，是脑损伤后的一种严重并发症，也是导致病员死亡的主要原因也是导致病员死亡的主要原因之一。之一。脑损伤后神经源性肺水肿的发脑损伤后神经源性肺水肿的发生与脑损伤严重程度有关生与脑损伤严重程度有关特特 点点 123重新认识神经源性肺水肿3.历史背景历史背景19031903年年Harvey Williams Cushing 首次描述了CNSCNS的的损害损害与血液动力学障碍血液动力学障碍的联系。19081908年年 Shanahan Shanahan 通过对11例癫痫发作患者的研究首次报道了癫痫持续状态癫痫持续状态可引起NPE。世界大战世界大战越战期间越战期间人们发现NPE与颅脑损伤颅脑损伤关系密切，尸检报告的发生率一般在11%70%之间。19951995年年美国首先报道1例3岁女患儿死于肠道病毒肠道病毒CNSCNS感染感染引起的NPE。而后亚太地区的EV71EV71感染引起的手足手足口病口病大流行屡有报道。重新认识神经源性肺水肿4.NPE4.NPE主要病因主要病因1234癫痫持续癫痫持续状态状态颅内出血或颅内出血或蛛网膜下腔蛛网膜下腔出血出血大面积脑梗死大面积脑梗死颅脑创伤颅脑创伤常常 见见病病 因因重新认识神经源性肺水肿5.NPE5.NPE发生率和死亡率发生率和死亡率TextTextText急性脑卒中急性脑卒中创伤性创伤性脑损伤脑损伤2-42.9%癫痫癫痫80-100%死亡死亡人数发生人数发生NPE10%20%30%33.3%发生率发生率死亡率死亡率重新认识神经源性肺水肿二、发病机制二、发病机制l NPE确切的发病机制目前尚不清楚l冲击伤理论冲击伤理论(blast theory)血液动力学说.l渗透缺陷理论渗透缺陷理论(permeability defect theory)l BaumannA,AudibertG,McDonnellJ,MertesPM.Neurogenicpulmonaryedema.Acta Anaesthesiol Scand（斯堪的纳维亚麻醉报）斯堪的纳维亚麻醉报）.Apr2007;51(4):447-55l童议宁,郭伟，陈建良.神经源性肺水肿研究现状J国外医学:神经病学神经外科分册，2004，31(2):172-173重新认识神经源性肺水肿冲击伤理论冲击伤理论CNSCNS损伤损伤ICP视丘下部延髓孤束核交感神经兴奋交感神经兴奋体循环大量血液进入肺循环内体循环大量血液进入肺循环内肺毛细血管床有效滤过压肺毛细血管床有效滤过压冲击使血管内皮细胞损伤冲击使血管内皮细胞损伤血管通透性血管通透性肺水肿肺水肿重新认识神经源性肺水肿儿茶酚胺风暴儿茶酚胺风暴l动物实验显示高颅压可导致血浆的肾上腺素含量呈动物实验显示高颅压可导致血浆的肾上腺素含量呈200200 10001000倍的增加。倍的增加。lSAHSAH在发病后在发病后4848小时内血浆的去甲肾上腺素含量显著增加并持续小时内血浆的去甲肾上腺素含量显著增加并持续1 1周，血周，血浆去甲肾上腺素含量回落到正常的水平需要浆去甲肾上腺素含量回落到正常的水平需要6 6个月。个月。重新认识神经源性肺水肿2.渗透缺陷理论渗透缺陷理论交感神交感神经介导经介导交感神交感神经兴奋经兴奋肺血管肺血管受体受体与激动与激动剂结合剂结合NPENPE发生发生肺组织中肺组织中受体受体呈持续呈持续高水平高水平，而而受体受体则进行性则进行性下降下降。介导肺血管收缩，引起肺血管液体静压增高，增介导肺血管收缩，引起肺血管液体静压增高，增加血管滤过压；加血管滤过压；引起肺血管内皮细胞内引起肺血管内皮细胞内CaCa2 2+浓度增高，引起细浓度增高，引起细胞收缩，细胞连接间隙扩大，导致内皮细胞连胞收缩，细胞连接间隙扩大，导致内皮细胞连接松弛和脱落，引起肺毛细血管通透性增加，接松弛和脱落，引起肺毛细血管通透性增加，肺水肿形成。肺水肿形成。重新认识神经源性肺水肿三、三、NPENPE的诊断的诊断 NPE起病急，CNS损伤后数小时数小时或数天数天内发生。Pyeron 认为NPE应注重临床表现，在排除排除心、肺原发疾 病，无误吸、过快过量输液时，出现呼吸频率进行性加快，氧合指数氧合指数(PaO(PaO2 2/Fi0/Fi02 2)呈进行性下降呈进行性下降时，临床上虽无NPE典型表现，也应警惕NPE的发生。当脑损害的患者PaOPaO2 2/Fi0/Fi02 2 300300，需及时采取有效地治疗措施。Pyeron AM.Respiratory failure in the neurological Patient:the diagnosis of neurogenic pulmonary edema（神经源性肺水肿患者中出现呼吸衰竭）.J Neurosci Nurs（神经科学护理杂志）,2001,33:203-207.Wong,K.T.Emerging and re-emerging epidemic encephalitis:a tale of two viruses（流行性脑炎出现与再发：两种关键病毒）.Neuropathology&Applied Neurobiology（神经病理和实用神经生物学，2000,4,313-316.重新认识神经源性肺水肿降低颅内压降低颅内压抑制交感神经过度兴奋药物抑制交感神经过度兴奋药物糖皮质激素的使用及对症处理糖皮质激素的使用及对症处理目前针对目前针对NPENPE的治疗主要包括的治疗主要包括其他报道其他报道四、四、NPE的综合治疗的综合治疗早期呼吸机辅助通气早期呼吸机辅助通气重新认识神经源性肺水肿1.1.降低颅内压降低颅内压l及时、迅速降低颅内高压及时、迅速降低颅内高压。l可选用甘露醇、高渗盐、利尿剂、亚低温等，有手术指征的需手术治疗。l尽管目前许多报道了各方面中枢神经系统的损害和临床的情况与NPE的发生具有显著相关性，但是目前对于NPE治疗很少有特异性的治疗报道。Danielle L Davison,Megan Terek and Lakhmir S Chawla.Neurogenic pulmonary edema.Critical Care（重症监护）2012,16:212 重新认识神经源性肺水肿隆德概念隆德概念（Lundconcept）l瑞典的隆德大学医院，针对于颅脑创伤提出了一种全新的瑞典的隆德大学医院，针对于颅脑创伤提出了一种全新的治疗概念，又称治疗概念，又称“隆德概念隆德概念”：l以以控制脑容量控制脑容量为目标，进而达到为目标，进而达到控制颅内高压控制颅内高压的治疗方法的治疗方法（Volume-targeted therapy of increased ICP）。l瑞典隆德大学医院神经外科的瑞典隆德大学医院神经外科的Nordstrom CH.Nordstrom CH.和麻醉和麻醉ICUICU的的Grande PO.Grande PO.两位医生两位医生19901990年共同创立的。年共同创立的。集中于脑水肿及颅内压的处理，同时改善大脑灌注以及集中于脑水肿及颅内压的处理，同时改善大脑灌注以及氧氧合情况合情况（以颅内压以及脑灌注为导向的方法）（以颅内压以及脑灌注为导向的方法）重新认识神经源性肺水肿隆德概念隆德概念肺功能肺功能降低机体的应激反应降低机体的应激反应/内源性内源性儿茶酚胺释放。儿茶酚胺释放。降低脑毛细血管的静水压降低脑毛细血管的静水压特异肺保护措施特异肺保护措施改善肺通气改善肺通气改善肺通气改善肺通气，提提提提升血氧升血氧升血氧升血氧重新认识神经源性肺水肿隆德概念隆德概念l脑损伤病人还未转入脑损伤病人还未转入ICU之前，就应主动的给予镇静镇痛的治疗之前，就应主动的给予镇静镇痛的治疗（安定类药物（安定类药物+阿片类药物），以有效的降低机体的应激反应。阿片类药物），以有效的降低机体的应激反应。l转入转入ICU之后，进一步的降低机体的应激反应，以及体内的儿茶酚之后，进一步的降低机体的应激反应，以及体内的儿茶酚胺的释放，给予咪唑安定胺的释放，给予咪唑安定+芬太尼芬太尼+1 1受体阻断剂美托洛尔受体阻断剂美托洛尔+2 2受体激动剂可乐定。现在多使用丙泊酚受体激动剂可乐定。现在多使用丙泊酚2-32-3天后改为咪唑安定。天后改为咪唑安定。l病情加重时，给予小剂量的硫喷妥钠。病情加重时，给予小剂量的硫喷妥钠。重新认识神经源性肺水肿隆德概念隆德概念l降低脑毛细血管的静水压：降低脑毛细血管的静水压：维持脑的灌注压在维持脑的灌注压在5050 6060 mm Hg(metoprolol+clonidine)mm Hg(metoprolol+clonidine)NORDSTROM,C.H.,REINSTRUP,P.,XU,W.,et al.(2003).Assessment of the lower limit for cerebral perfusion pressure in severe head injuries by bedside monitoring of regional energy metabolism（通过床边监监护仪域通过床边监监护仪域能量代谢评估严重的头部损害最小极限的脑灌注压能量代谢评估严重的头部损害最小极限的脑灌注压）.Anesthesiology（麻醉学）（麻醉学）98,809-814.重新认识神经源性肺水肿1983-20031983-2003年隆德治疗方案的成就年隆德治疗方案的成就死亡率恢复良好重新认识神经源性肺水肿2.2.早期呼吸机辅助通气早期呼吸机辅助通气l早期机械通气指征早期机械通气指征:尽早机械通气可改善患者预后，只要呼吸 25 次/min，PaO2 69 mmHg，SaO2 90%，即应行机械通气。朱敬伟,魏强.重度颅脑损伤后神经源性肺水肿的诊断和治疗 J.实用诊断与治疗杂志,2007,21(10):793-4.重新认识神经源性肺水肿机械通气、机械通气、PEEPPEEP治疗治疗NPENPE2.PEEP通气治疗疗效明显通气治疗疗效明显 打断缺氧一脑损伤一颅高压一打断缺氧一脑损伤一颅高压一NPE这一这一恶性循环，来纠正低氧血症。恶性循环，来纠正低氧血症。1.机械通气、机械通气、PEEP值治疗值治疗NPE疗效明确疗效明确 均能够有效的改善缺氧症状和预后，明显降低死均能够有效的改善缺氧症状和预后，明显降低死亡率。亡率。有效率有效率死亡率死亡率机械通气机械通气86.7657090PEEP重新认识神经源性肺水肿特异肺保护措施特异肺保护措施 NPE通气策略通气策略高水平的高水平的PEEPPEEP被用来治疗严被用来治疗严重的低氧血症重的低氧血症避免气道压避免气道压过高过高重新认识神经源性肺水肿l 避免气道压过高，使用低通气量低通气量（VT:6 8ml/kg）。l PEEP在呼气终末仍然保持胸腔的正压状态，使肺泡保持一定程度的膨胀，增加功能残气量，纠正肺内分流，改善氧合。l高水平的高水平的PEEP被用来治疗严重的低氧血症。从35 cmH2O开始，直至达到满意的氧合水平。l高PEEP的目的不仅是机械性扩张小气道和肺泡，更重要的是增加肺泡内压减少肺血流、抑制毛细血管渗漏，减轻肺及间质充血水肿。特异肺保护措特异肺保护措施施 NPE通气策略通气策略重新认识神经源性肺水肿血氧饱和度的情况血氧饱和度的情况7175961061203691218 cmH2O PEEPPEEP使氧合改善使氧合改善,血氧饱和度增加。血氧饱和度增加。PEEPPEEP为为9cmH9cmH2 2 O O时时,血氧饱和度上升到正常水平血氧饱和度上升到正常水平;PEEPPEEP为为1212、1515、18 cmH 18 cmH 2 2O O 时与时与0 cm H 0 cm H 2 2 O O时相比有显著性差异时相比有显著性差异(P P 0.01)0.01)01512572mmHg重新认识神经源性肺水肿不同水平的不同水平的不同水平的不同水平的PEEPPEEP值中值中值中值中MAPMAP、ICPICP、CPPCPP的变化的变化的变化的变化闫润民,卢亦成,于明琨等.呼气末正压通气对犬脑内血肿高颅压的影响.第三军医大学学报，2007，29（6）：513-515随着随着 PEEP 的递增的递增,MAP 下降下降,ICP,CPP 均有不同程度的下降均有不同程度的下降颅内压颅内压脑灌注压脑灌注压平均动脉压平均动脉压重新认识神经源性肺水肿不同水平的不同水平的不同水平的不同水平的PEEPPEEP值中值中值中值中MAPMAP、ICPICP、CPPCPP的变化的变化的变化的变化Xiang-yu Zhang MD,Zi-jian Yang MD,Qi-xing Wang RRT,e tal.Impact of positive end-expiratory pressure on cerebralinjury patients with hypoxemia.American Journal of Emergency Medicine（美国急救医学杂志）,2011,29,699703 20例次肺复张不同例次肺复张不同PEEP水平相应的水平相应的MAP、ICP、CPP值值重新认识神经源性肺水肿 合理的PEEP对血流动力学、ICP（颅内压）和CPP（脑灌注压）不会产生明显影响，但过高PEEP值会造成通气性肺损伤。临床上对中枢神经系统病变出现急性肺损伤的患者需要应用呼吸机辅助呼吸时必须要考虑到颅内压增高的程度，设置最佳的PEEP水平，其最佳、最理想平衡点仍不明确，需要进一步研究。重新认识神经源性肺水肿3.3.应用应用抑制交感神经过度兴奋药物血浆的儿茶酚胺水平与脑损伤的死亡率有直接的相关性。血浆的儿茶酚胺水平与脑损伤的死亡率有直接的相关性。Woolf PD,et al.The predictive value of catecholamines in assessing outcome in traumatic brain injury（儿茶酚胺在预测严重脑损伤的结果的价值）.J neurosurg（神经外科学杂志）1987;66:875-82.重新认识神经源性肺水肿 1 1受体阻断剂受体阻断剂美托洛尔美托洛尔-blockers in sepsis:Reexamining the evidence（1受体阻断剂在休克：再检查证据）.Shock（休克）,vol.31,No 2,pp.113-9,2009.1受体阻断剂对感染病人的代谢作用现在理论运用1受体新陈代谢高动力型性代偿失调脓毒症损害重新认识神经源性肺水肿 1 1受体阻断剂受体阻断剂美托洛尔美托洛尔lNICU救治年龄救治年龄 5555岁的重型颅脑创伤，岁的重型颅脑创伤，给予给予 1 1受体受体阻断剂的治疗，死亡率从阻断剂的治疗，死亡率从60%60%降致降致28%28%。lKenji Inaba,et al.Beta-Blockers in isolated blunt head injury（1受体阻断剂在单独钝器的脑损害）.J Am Coll Surg（美国外科学院）2008;206:432-38.重新认识神经源性肺水肿中枢性的中枢性的 2 2激动剂激动剂可乐定可乐定l降低内源性儿茶酚胺释放。降低内源性儿茶酚胺释放。l扩张外周血管，而不扩张脑血管。扩张外周血管，而不扩张脑血管。l降低脑毛细血管的静水压，控制脑水肿。降低脑毛细血管的静水压，控制脑水肿。l治疗吗啡类药物所导致的咳嗽，以及治疗吗啡类药物所导致的咳嗽，以及“戒断反戒断反应综合征应综合征”。重新认识神经源性肺水肿丙泊酚（Propofol）l丙泊酚、咪唑安定同属丙泊酚、咪唑安定同属-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）受体激动剂，是重症病房患者）受体激动剂，是重症病房患者最常使用的镇静剂最常使用的镇静剂l丙泊酚与巴比妥类药物一样可以显著降低脑氧代谢率、降低颅内压、强丙泊酚与巴比妥类药物一样可以显著降低脑氧代谢率、降低颅内压、强劲的抗癫痫作用。劲的抗癫痫作用。l丙泊酚不影响脑血管的自动调节功能丙泊酚不影响脑血管的自动调节功能。l丙泊酚可抑制丙泊酚可抑制-肾上腺能受体，对交感神经活性降低作用大于对副交感肾上腺能受体，对交感神经活性降低作用大于对副交感神经活性的作用。神经活性的作用。l建议输注速度不超过建议输注速度不超过5 mg/kg 5 mg/kg h h-1-1。如果在此剂量范围内不能达到需要。如果在此剂量范围内不能达到需要的镇静水平，应加用吗啡类、安定、或的镇静水平，应加用吗啡类、安定、或中枢性的中枢性的 2 2激动剂激动剂。重新认识神经源性肺水肿4.4.PICCO监测液体量监测液体量和和血流动力学血流动力学变化变化 连续心排血量(PICCO)监测通过将肺热稀释技术与脉搏轮廓波形分析技术相结合，能实时动态的评估心输出量情况，同时可监测ITBVI（容量参数胸腔内血容量指数）、EVLWI（血管外肺水指数）和SVRI（外周血管阻力指数）等多项血流动力学指标。PICCO监测除了能反映输出量、心脏的容量前负荷等指标外，更为重要的是能通过EVLWI这一参数反应血管外肺水情况，并进一步通过SVPI这一指标评价肺血管的通透性，对导致血管外肺水增加的原因进行鉴别，同时可指导液体管理及预后评价。重新认识神经源性肺水肿 目前有报道指出，连续心排血量(PICCO)监测NPE患者中,发现容量参数GEDVI（全心舒张期末容量指）、ITBVI比压力参数中心静脉压（CVP）评估NPE患者的EVLWI 更为准确、可靠，并且动态观察NPE患者的EVLWI可评估预后。l吴绘，马铁柱，孙世中等,PiCCO监测在神经源性肺水肿患者中的应用研究.中国危重病急救医学,2013.25(1):52-55.重新认识神经源性肺水肿5.5.糖皮质激素的使用糖皮质激素的使用 此外，还有防治感染，控制体温控制体温，减少氧耗减少氧耗，保护脑细胞，控制高血糖，注意能量的供应能量的供应和支持疗法。合理应用糖皮质激素糖皮质激素。应用肾上腺皮质激素 早期、大剂量、短疗程使用，可有效控制脑水肿，控制颅内压，促进肺泡表面物质形成，减轻肺、脑毛细血管和肺泡膜的通透性，有助于水肿液的吸收和消退，提高细胞缺氧的耐受力，对肺、脑水肿有主要治疗作用。重新认识神经源性肺水肿6.6.其其 他他l利多卡因的使用，研究发现其能显著抑制颅脑损伤后交感神经系统过度兴奋引起的血流动力学的急剧变化，并通过增加脑血管对PaCO2反应敏感性提高脑血流量，改善颅脑损伤后脑缺血、缺氧状况。lHall SR，Wang L，Milne B，et a11ntrathecal lidocaine prevents car diovascular collapse and neurogenic pulmonary edema in a rat model of acute intracranial hypertensionJAnesth Analg（麻醉与镇痛），2002，94(4)：948-53 重新认识神经源性肺水肿l研究报道，大剂量阿托品能通过预防压力 感受器诱导的心动过缓，从而防止 NPE 发生。lSedy J，Zicha J，Kunes J，et alAtropine may prevent the development of neurogenic pulmonary edema J.Med Hypotheses（医学假说），2009,73（1）：4244重新认识神经源性肺水肿l国内也有中成药治疗NPE的报道，如报道血必净注射液对重型颅脑损伤后神经源性肺水肿(NEP)患者的肺功能有一定的保护作用.l涤痰承气汤中药浓缩颗粒剂涤痰承气汤中药浓缩颗粒剂（大黄，石菖蒲，芒硝，枳（大黄，石菖蒲，芒硝，枳实，厚朴，半夏，水牛角，竹茹，黄柏实，厚朴，半夏，水牛角，竹茹，黄柏)，对改善，对改善CRP值，改善肺功能及预后有帮助。值，改善肺功能及预后有帮助。l杨 新 翔，蒋 宝 虎，吴 衡血 必 净 对 颅 脑 外 伤 后 神 经 源 性 肺 水 肿患 者 肺 功 能 及 血 浆 TNFa、IL6 水 平 的 影 响 J 临 床 神 经外科杂志，2011，8（2）：6869l马春林 王荣辉 郑福奎，涤痰承气汤治疗脓毒性脑病的临床研究，广西中医药，涤痰承气汤治疗脓毒性脑病的临床研究，广西中医药，2013.36(2)：12-14重新认识神经源性肺水肿小小 结结NPENPE发生率发生率远比我们想象中的高。远比我们想象中的高。早发现、早处理早发现、早处理有助于降低有助于降低NPENPE死亡率。死亡率。NPENPE目前尚无特效处理方法，目前尚无特效处理方法，生命支持生命支持治疗是治疗是关键！关键！NPENPE诊治任重而道远，期待大家共同努力！诊治任重而道远，期待大家共同努力！重新认识神经源性肺水肿重新认识神经源性肺水肿sHLp$!mp)YI1yU#baY(9WO7Ieh2OotpuA3YPRWYQ-qd2nQ)qX*4$3HA0O0gNHyUM#OHD4foOo(ibuNKsm+7)6CMRy39KuO7G1sl2D02QwHL6BwYF1r#Q$aL6IV773TCn3I4kz7zzaQ&sJDZ7y50)vmq1xYcE)VWjJSTvNrHa38NFDt73An$&)UKa)QC$mGSjmdFips-3tv2%V&ZVK15Lyt&sUPHg5$-#MqkHt#jKOGSLO)POxt)6Q9J42UA-JE%KIL5IwvmiqzzAYkMqQHEiVUHz1CV*l$hcge36yD8D*EZI$E+#OwG1e+m1&O2A2sb$!tDndY6T5G9oiwQI&!)Qv3(EziXeyk6b-N7MSEe&8BAq($oB3smOB)(lUEuhtb2aiE*LYR&d-9)bnzgQlzebpX18ufuoD31a$Ur9HiQ-N-Xj2a)TJbp)A)M$Kx7S-Ha36S&u0K3BmT0vE*&%8nTv-ke(XCQM0S+2N-l()8MUi4OTtsG%$p$oM#n&L!6AOmUlJN7czMmXSboYKacVw*T%9VpJog+NiVuVvS&yxYLE05NBYPxBZw2Sfxh0rT0JJss47&lABhz1#ZvGy3JuvAf%Qb2g-bJMW0T2b8pUBJY2NA$XG)lGZ#K57n&R)FFcAGmcf%ESmioXjY!068E0l#f#TFxdpHxYV7B%E+IrDE2FoUhw(bEimw9z-xN$p&vWJ5l#iDwZhMoqj(JIz2v%$NSR7xq+35itL2SBjn47xXfQvVbS!08I4RgFOA8CrG-74nMqBxcm(!Qsv7Nuq6!E%!ya&o3ZzwIn*40HjCf-)zbG2qtGD5w(I-w1-fyF8%5spby*VvMjM3-!PS%kTT#dvZ91CSV9$7TYv53q-LX8CZ+6aPYjQYdf2*(fbmxhLCAe1hcfgkeVuJaHGJlKC%B)a$Z)qMbbXWRO$r9od4uZ86l#IJz4dkA%NMEAuilpOwG*U%)30!wfQm(g*(BqfGk8K!6!3agtsAwlRwlo0Y4oeTL4Uibu0TK4ufegvHQ2Yxlg0+0kGgpgvS(0iMeGP(7isnJnKLrw6WYjg7DDaRBgassRHqWE#s4Ye2R1GL8SljgHO1PKs5B6+0*q%7!w!ONhtMDZD4EaZM1Fpn4%l9XdA5N0zfX4w1*kG+6N&*DDjFtKHILE(Te3QiS(MIJri-gKNJZIXivgGk+zWS&JJbLo2iXBicsNZLY2GzB!lr+zM!9#N!zQsMeP+sLfkFr44K$e(on*Hsf6Q$t(Hz*h56EkHFTuAp6nJR52T-Jg+($BVr9TMV)P%(fFSWNz&Bu!hGXKmEsrp$3I)%sL4Y(D5Yy3XDciqnKTz2Kjt6Fp9e9tsI3zHF7clg(CcY+g39yzv7FyWIWpdRYVj9n%s4JE$D4rWnEK8&Mn1)v+r$KYOf#VWjZBbqRFjk6ldFi%0fqzjNneR1oX0VtLdUHSTQ#0#TZH&ZB3j&HkAQcrZaTKAXVs0V0 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