阿格列汀片子

阿格列汀片子阿格列汀片子内容提要内容提要2 2型糖尿病的型糖尿病的发发病机理病机理与与肠肠促促胰胰岛岛素系素系统统 DPP-4抑制剂与糖尿病管理新一代DPP-4抑制剂尼欣那2型糖尿病的型糖尿病的发病机理病机理肠促胰促胰岛素系素系统与血糖与血糖稳态22 2型糖尿病（型糖尿病（T2DMT2DM）病理生理学衰竭的）病理生理学衰竭的“不祥八重不祥八重奏奏”DefronzoRA.Diabetes.2009Apr;58(4):773-95.胰高糖素分泌增加葡萄糖摄取减少葡萄糖重吸收增加胰岛素分泌减少神经递质功能障碍葡萄糖生成增加肠促胰素效应减弱脂解作用加强3 细细胞功能随着年胞功能随着年龄龄地增地增长长而逐而逐渐渐减退减退ChiuKC,etal.ClinEndocrinol(Oxf).2000Nov;53(5):569-75.年龄（岁）校正后%B一项入组149名健康糖耐量和血压正常的白种人（年龄351岁，体重指数26.070.44kg/m2，腰臀比0.8420.0009 cm/cm）的横断面研究，旨在验证年龄对胰岛素敏感性和细胞功能的影响作用。%B=20 x胰岛素浓度/(空腹血糖浓度-3.5)；胰岛素浓度与空腹血糖浓度均取三次测量平均值30025020015010075501520304050751004低正常胰胰岛岛 细细胞功能随糖尿病病程胞功能随糖尿病病程发发展逐年下降展逐年下降KahnSE.JClinEndocrinolMetab.2001Sep;86(9):4047-58.IFG：空腹血糖受损；IGT：糖耐量受损；血糖水平(mmol/l)空腹餐后2小时IFG/IGT6.17.8糖尿病糖尿病7.011.1细胞功能时间5胰高血糖素是影响肝糖胰高血糖素是影响肝糖输输出的主要因素出的主要因素LiljenquistJE,etal.JClinInvest.1977Feb;59(2):369-74.给予生长激素抑制素和胰岛素诱导产生选择性胰高血糖素缺乏050100150200-300306090120肝脏葡萄糖输出净值（mg/min）时间（min）*p0.01 vs.基线开始输注肝糖输出减少75%一项研究入组8名非肥胖健康受试者调查胰高血糖素对肝糖输出的调节作用。健康受试者在空腹12-14小时后的中午12点和下午2点开始接受实验测试。4位受试者通过输注生长激素抑制素（0.9 mg/h）和常规胰岛素（150-U/kg分钟）2小时激发出现选择性胰高血糖素缺乏。*6T2DMT2DM患者胰患者胰岛岛 细细胞胞对对葡萄糖的敏感性降低葡萄糖的敏感性降低1.WardWK,etal.JClinInvest.1984(74):13181328.2.DunningBE,etal.Diabetologia.2005Sep;48(9):1700-13.NGT*（n=8）NIDDM（n=8）一项旨在评估是否非胰岛素依赖糖尿病（NIDDM）患者具有正常胰岛素分泌功能的研究，分别入组8名非糖尿病肥胖男性志愿者和8名非胰岛素依赖糖尿病男性患者，比较血糖升高时最大细胞应答情况。*NGT:健康对照者平均年龄为18-29岁；PG50=对AGRarg的抑制最大值一半所需血糖水平；ARG：对精氨酸的平均急性胰高血糖素反应PG5071212名名T2DMT2DM患者和患者和1313名非糖尿病受名非糖尿病受试者分者分别在空腹状在空腹状态和混合和混合测试餐后接受餐后接受测试，每隔，每隔1 1分分钟抽抽样检测胰胰岛素和胰高血糖素的素和胰高血糖素的浓度度-时间变化。化。T2DMT2DM患者的胰患者的胰岛素素应答减弱答减弱+胰高血糖素抑制不胰高血糖素抑制不足足MllerWA,etal.NEnglJMed.1970Jul16;283(3):109-15.80100120140160-60060120200180胰高血糖素水平（pg/mL）时间（分钟）100150500-60060120200180胰岛素水平（U/mL）时间（分钟）T2DMNGTT2DMNGT8T2DMT2DM的病理机制的病理机制对对治治疗疗的启示的启示DefronzoRA.Diabetes.2009Apr;58(4):773-95.92 2型糖尿病的型糖尿病的发发病机理病机理与与肠肠促促胰胰岛岛素系素系统统DPP-4抑制剂与2型糖尿病管理新一代DPP-4抑制剂尼欣那内容提要内容提要2型糖尿病的型糖尿病的发病机理病机理肠促胰促胰岛素系素系统与血糖与血糖稳态10基于基于肠肠促胰素降糖促胰素降糖疗疗法的法的发现发现之旅之旅NambaM,etal.ClinExpNephrol.2013Feb;17(1):10-5.1929196419691983Zunz等人首等人首次提出了次提出了肠促促胰胰岛素素概概念念Unger等人提等人提出出肠胰胰岛素素轴20世世纪末末11健康对照组（n=8）T2DMT2DM患者的患者的肠肠促胰促胰岛岛素效素效应应减弱减弱NauckM,etal.Diabetologia.1986Jan;29(1):46-52.时间（分钟）时间（分钟）T2DM组（n=14）14名T2DM患者与8名年龄、体重相匹配的代谢正常受试者进行对比测试。在受试者在整晚（10小时）空腹状态下分别接受口服葡萄糖和静脉输注葡萄糖获得相同血糖浓度的情况下，记录总体增加的免疫反应性胰岛素和C肽应答情况。肠促胰岛素效应减弱胰岛素水平（mU/L）正常肠促胰岛素效应胰岛素水平（mU/L）口服葡萄糖（50g/400ml）静脉注射葡萄糖12GLP-1 GLP-1 的生理作用的生理作用Pratley RE.Pratley RE.Medscape J Med.2008 Jul 28;10(7):171Medscape J Med.2008 Jul 28;10(7):171肠胃道胃道GLP-1GLP-1回回肠L L细胞胞分泌分泌GLP-1GLP-113GLP-1GLP-1葡萄糖依葡萄糖依赖赖性作用于胰性作用于胰岛岛素与胰高血糖素与胰高血糖NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741744葡萄糖 胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P0.05T2DM患者（N=10）安慰剂GLP-1胰岛素mmol/L250mg/dLpmol/LmU/L时间pmol/Lpmol/L研究入组10名经饮食与磺脲类（部分患者接受二甲双胍或阿卡波糖）治疗血糖控制不佳的T2DM患者。所有患者均在空腹状态下两次接受测试，分别给予GLP-1(1.2pmol/kgmin)和安慰剂输注后观察胰岛素、胰高血糖素、血糖的变化。*14T2DMT2DM患者接受患者接受GLP-1GLP-1输注后，胃排空呈注后，胃排空呈现抑制效抑制效应JURISJJ,etal.JClinEndocrinalMetab.2003Jun;88(6):2719-25.12名T2DM患者在空腹状态下和用标准测试餐（含13C）后，分别输注安慰剂和GLP-1（3种不同输注速率0.4,0.8,1.2 pmol/kgmin），采取血样检测血糖、胰岛素、C-肽、胰高血糖素和GLP-1浓度。胃容量（%原始胃容积）1008060402000306090120150180210240测试餐时间（分钟）15高血糖抑制高血糖抑制肠肠促胰素促胰素类类受体表达受体表达XuG,etal.Diabetes.2007;56:1551-8.本研究旨在验证高血糖对肠促胰素类受体表达的急性效应，高糖钳夹实验后96h观察到GLP-1受体表达减少且GIP受体表达呈适度减少。相似结果在经高糖培养48h的胰岛样本中同样出现。空白对照组高血糖小鼠模型经过治疗的高血糖小鼠GLP-1受体GIP 受体空白对照组经过治疗的小鼠切除胰腺后的小鼠16DPP-4抑制剂与2型糖尿病管理2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统新一代DPP-4抑制剂尼欣那内容提要内容提要口服降糖口服降糖药的的肠促胰素前促胰素前时代代DPP-4抑制抑制剂的的临床床应用与用与优势基于基于肠促胰素促胰素疗法前法前时代的代的T2DM治治疗：缺少靶向胰高血糖素分泌机制的降糖缺少靶向胰高血糖素分泌机制的降糖药物物BlondeL,etal.JManagCarePharm.2006Sep;12(7SupplA):S2-12;quizS14-6.TZDs=噻唑烷二酮类？随着病程不断随着病程不断发发展，糖尿病均需要展，糖尿病均需要联联合合药药物物进阶进阶治治疗疗BrownJBetal.,DiabCare.2004;27:1535-1540上次就诊时的平均HbA1c(%)ADA的目标年（初次诊断后）8.68.89.6789102.5年2.9年2.8年传统传统口服降糖口服降糖药药的低血糖的低血糖风险风险不容忽不容忽视视对216216项设置置对照照组的的临床床试验以及以及队列研究列研究进行行荟萃分析萃分析发现，联用磺用磺脲类药物（尤其是格列本物（尤其是格列本脲）时，低血糖，低血糖发生生风险高高BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147:386-99.Met vs.Met+TZDSU vs.RepagGlyb vs.Other SUSU vs.MetSU+TZD vs.SUSU vs.TZDSU+Met vs.SUSU+Met vs.Met0.00(-0.01 to 0.01)0.02(-0.02 to 0.05)0.03(0.00 to 0.05)0.04(0.00 to 0.09)0.08(0.00 to 0.16)0.09(0.03 to 0.15)0.11(0.07 to 0.14)0.14(0.07 to 0.21)药物1危害更小药物1危害更大合并效应（95%CI）加权绝对风险差异20传统传统降糖降糖药药的体重增加的体重增加风险值风险值得关注得关注UKPDSUKPDS研究：研究：强化降糖治化降糖治疗较常常规降糖治降糖治疗可可显著增加体重，其中格列本著增加体重，其中格列本脲治治疗组在在1010年内增加年内增加1.7kg1.7kg1.UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-53.2.KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.ADOPT研究:罗格列酮治疗组患者体重在5年内增加达4.8kg体重改变（kg）随机化时间（年）格列本脲胰岛素常规对照10.07.66.02.5-2.60.00246810随机化时间（年）体重（kg）罗格列酮vs 二甲双胍 P0.001罗格列酮vs 格列本脲，P0.001 罗格列酮 二甲双胍 格列本脲12345010098969492908886021对比组研究类型与数量*受试者 n估算估算风险范范围 证据级别结论(更有利)Met vs.TZDRCT:55021腹泻腹泻:TZDTZD：3%-8%3%-8%高TZDMet vs.SURCT:115745腹泻：腹泻：SUSU：0%-13%0%-13%中SUMet vs.DPP-4RCT:21028总发生率：生率：DPP-4DPP-4：12%-20%12%-20%中DPP-4TZD vs.SURCT:46083腹泻：腹泻：TZDTZD：6%-9%6%-9%SUSU：6%-10%6%-10%高Neither二甲双胍的胃二甲双胍的胃肠肠道不良反道不良反应应多多BennettWL,etal.AnnInternMed.2011May3;154(9):602-13.DPP-4=二肽基肽酶-4；Met=二甲双胍；RCT=随机对照试验；SU=磺脲类；TZD=噻唑烷二酮类。Neither：二者相当*可供给用于评估风险数据的试验；采用风险比(HRs)、相对风险比(RRs)或风险差异表示事件的绝对发生率；低剂量二甲双胍用于联合方案Met：15%-24%Met：2.4%-50%Met：21%-31%22胃胃肠肠道不良反道不良反应应使使-糖苷糖苷酶酶抑制抑制剂剂在在临临床中的床中的应应用受限用受限一一项为期期3636周的多中心、双盲研究，共入周的多中心、双盲研究，共入组220220名在近名在近1212周内未接受周内未接受过任何任何药物治物治疗的的T2DMT2DM肥胖患者，随机分肥胖患者，随机分组接受阿卡波接受阿卡波糖或安慰糖或安慰剂治治疗，分析，分析疗效与安全性。效与安全性。ExpertOpinDrugSaf.2013Mar;12(2):153-75.*P0.05发生率胃肠胀气腹痛腹泻消化不良恶心7560453015023DPP-4抑制剂与2型糖尿病管理2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统新一代DPP-4抑制剂尼欣那内容提要内容提要口服降糖口服降糖药的的肠促胰素前促胰素前时代代DPP-4DPP-4抑制抑制剂的的临床床应用与用与优势24DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂通通过对过对、细细胞的双重作用机制降胞的双重作用机制降血糖血糖1.DruckerDJ.ExpertOpinInvestDrugs.2003;12(1):87100.2.AhrnB.CurrDiabRep.2003;3:365372DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂抑制DPP-4酶从而延长肠促胰岛素活性DPP-4：二肽基肽酶-4 GIP：促胰岛素分泌多肽GLP-1：胰高糖素样肽1 DPP-4酶灭活肠促胰岛素葡萄糖摄取葡萄糖输出DPP-4DPP-4胰岛素糖原细胞胞细胞胞25优势顾虑口服给药除了灭活多肽之外还具有其他功能*，以及可作用于DPP-4多个底物，由此可导致某些不良反应良好耐受性中性体重影响GLP-1/GIP受体依赖性MOA对其他与DPP-4关系密切酶发挥作用：DPP-2或QPP、DPP-8、DPP-9和FAG抑制的选择性是一个重要问题增加内源性肠促胰素类活性DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂的主要的主要优势优势与与顾虑顾虑HavaleSH,etal.BioorgMedChem.2009Mar1;17(5):1783-802.*DPP-4酶的其他功能包括：作用于免疫系统、影响T细胞活性MOA：作用机制；QPP,静止细胞脯氨酸二肽酶；FAG：成纤维细胞活化蛋白26DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂上市情况上市情况27时间（周）西格列汀治疗2年患者达到HbA1c7%的比例与格列吡嗪相似西格列汀降糖西格列汀降糖疗疗效与格列吡效与格列吡嗪嗪相似相似西格列汀西格列汀2 2年持久降低年持久降低HbA1cHbA1c水平与格列吡水平与格列吡嗪相似相似SeckT,etal.IntJClinPract.2010Apr;64(5):562-76.63%59%HbA1c7%的患者比例(%)本研究为在早前为时1年旨在对比西格列汀与格列吡嗪用于二甲双胍添加治疗T2DM的试验结果的基础上进一步延长1年研究期的一项随机、双盲、活性对照研究，旨在对比评估西格列汀(100 mg/日与格列吡嗪(起始剂量5mg/日，可滴定增量至最大20mg/日)添加治疗的长期（2年）疗效与安全性。西格列汀+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍HbA1c(%)8.07.87.67.47.27.06.86.66.46.26.006 12 18 24 3038 46 526069789110428荟荟萃分析：萃分析：DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂有效降低有效降低HbA1cHbA1c水平水平PhungOJ,etal.JAMA.2010Apr14;303(14):1410-8.-2.0-1.5-1.0-0.500.5磺脲类格列奈类噻唑烷二酮-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物-0.79（-1.15,-0.43）-0.71（-1.24,-0.18）-1.00（-1.62,-0.38）-0.65（-1.11,-0.19）-0.79（-0.94,-0.63）-0.99（-1.19,-0.78）HbA1c下降的平均下降的平均值（%）（）（95%CI）27项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.3%。29荟荟萃分析：萃分析：DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂低血糖低血糖发发生率低生率低PhungOJ,etal.JAMA.2010Apr14;303(14):1410-8.0.10.51.0102050磺脲类格列奈类噻唑烷二酮-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物2.63（0.76,9.13）7.92（1.45,43.21）2.04（0.50,8.23）0.60（0.08,4.55）0.67（0.30,1.50）0.94（0.42,2.12）低血糖的发生率（%）（95%CI）27项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.3%。30荟荟萃分析：萃分析：DPP-4DPP-4抑制抑制剂对剂对体重影响不明体重影响不明显显PhungOJ,etal.JAMA.2010Apr14;303(14):1410-8.-5-2.502.55磺脲类格列奈类噻唑烷二酮-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物1.99（0.86,3.12）0.91（0.35,1.46）2.30（1.70,2.90）-1.80（-2.83,-0.77）-0.09（-0.47,0.30）-1.76（-2.90,-0.62）体重改体重改变的平均的平均值（%）（）（95%CI）27项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.3%。31一一线方案方案二线方案IDFIDF、ADAADA、EASDEASD、CDSCDS、NICENICE、AACEAACE（20132013）等多种）等多种权威指南已威指南已经将将DPP-4DPP-4抑制抑制剂列入了治列入了治疗路径中路径中DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂已已获获多种多种权权威指南推荐威指南推荐1.InternationalDiabetesFoundation.GlobalguidelineforType2Diabetes.2.2010年版中国年版中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南.3.GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.4.NICEclinicalguidelines87.May20095.AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes2013.AACE(2013)NICEIDFCDSADA/EASD32小小结结33新一代DPP-4抑制剂尼欣那2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统DPP-4抑制剂与糖尿病管理内容提要内容提要尼欣那尼欣那 的的设计理念与理念与药理学特点理学特点尼欣那尼欣那 的的临床床疗效与安全性效与安全性尼欣那尼欣那 的降糖外的降糖外获益益3434尼欣那尼欣那 的的诞生：采用生：采用领先的先的SBDDSBDD理念理念设计FengJ,etal.JMedChem.2007;50(10):2297-300.DPP-4活性位点表面及结构根据DPP-4结构设计的以喹唑酮为骨架的先导化合物SBDDStructure Based Drug Design基于结构的药物设计35DPP-4DPP-4抑制抑制剂西格列汀西格列汀维格列汀格列汀沙格列汀沙格列汀利格列汀利格列汀尼欣那尼欣那 选择性抑制DPP-4超过DPP-8/9的倍数2600100100100001400014000选择抑制DPP-4超过FAP的倍数555030040001001400014000领先的先的设计理念理念赋予尼欣那予尼欣那 具有最高的具有最高的DPP-4DPP-4酶选择性性基于基于SBDDSBDD设计设计理念，完全理念，完全针对针对DPP-4DPP-4活性部位活性部位设计设计，DPP-4DPP-4酶酶选选择择性最高性最高1.Feng J,et al.J Med Chem.2007;50(10):2297-300.2.Baetta R,et al.Drugs.2011 Jul 30;71(11):1441-67.FAP：成纤维细胞活化蛋白，属于DPP-4家族一员hERG通道：人eag相关基因通道，在心肌复极化中发挥重要作用DPP-4酶尼欣那36DPP-4DPP-4抑制抑制剂西格列汀西格列汀维格列汀格列汀沙格列汀沙格列汀尼欣那尼欣那 t1/2（小时）814232.521.421.4领先的先的设计理念理念赋予尼欣那予尼欣那 21.421.4小小时适中半衰期，持久有效抑制适中半衰期，持久有效抑制DPP-4DPP-4酶尼欣那尼欣那 通通过4 4种不同的种不同的结合模式与合模式与DPP-4DPP-4酶紧密密结合，合，协同形成更同形成更强结合力合力1.Feng J,et al.J Med Chem.2007;50(10):2297-300.2.Baetta R,et al.Drugs.2011 Jul 30;71(11):1441-67.1.叠加作用2.氢键结合作用3.疏水作用4.静电作用尼欣那尼欣那分子分子结构构37领先的先的设计理念理念赋予尼欣那予尼欣那 基本不基本不经CYP450CYP450代代谢，不增加心血管，不增加心血管风险在高通量在高通量筛选和骨架迁越技和骨架迁越技术得到的得到的喹诺酮衍生物基衍生物基础上，通上，通过卤代反代反应生成氟衍生物，并生成氟衍生物，并换用尿用尿嘧啶为母核，使得尼欣那母核，使得尼欣那 在高在高浓度下也不会抑制度下也不会抑制CYP450CYP450不阻断不阻断hERGhERG通道，不增加心血管通道，不增加心血管风险FengJ,etal.JMedChem.2007;50(10):2297-300.CYP 450：细胞色素P450，是人体内药物和其他内、外源物质的主要代谢hERG通道：人eag相关基因通道，在心肌复极化中发挥重要作用尼欣那尼欣那喹唑酮衍生物衍生物氟氟衍生物衍生物卤代反应替换母核38尼欣那尼欣那 2424小小时维持持80%80%的的DPP-4DPP-4抑制作用抑制作用CovingtonP.etal.ClinTher.2008;30:499-512给药后时间(小时)尼欣那尼欣那25mg(n=15)安慰剂(n=11)一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多剂量研究，54例T2DM患者随机接受安慰剂(n=11)或尼欣那25mg/d(n=15)，100mg/d(n=14)，400mg/d(n=14)，治疗14天后，评价尼欣那的药代动力学，药效学和耐受性。39新一代新一代DPP-4抑制抑制剂尼欣那尼欣那2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统DPP-4抑制剂与糖尿病管理内容提要内容提要尼欣那尼欣那 的的设计理念与理念与药理学特点理学特点尼欣那尼欣那 的的临床床疗效与安全性效与安全性尼欣那尼欣那 的降糖外的降糖外获益益40ENDUREENDURE研究：研究：尼欣那尼欣那 2 2年持久年持久强效控制效控制HbA1cHbA1c水平水平2013ADAPoster#66-LB基线水平7.6%尼欣那尼欣那25mg格列吡嗪非劣效于格列吡嗪-0.59-0.72 一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例2型糖尿病患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。41ENDUREENDURE研究：研究：尼欣那尼欣那 较格列吡格列吡嗪显著增加患者达著增加患者达标率率2013ADAPoster#66-LB*一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。*P0.0142ENDUREENDURE研究：研究：尼欣那尼欣那 2 2年持久年持久强效控制效控制FPGFPG水平水平2013ADAPoster#66-LB一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。FPG较之基线期的变化值（mgl/dL）-0.325.4基线FPG:147.5-149.4 mg/dL43ENDUREENDURE研究：研究：尼欣那尼欣那 低血糖低血糖发生率低于格列吡生率低于格列吡嗪2013ADAPoster#66-LB一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。44ENDUREENDURE研究研究:尼欣那尼欣那 对体重的改善体重的改善显著著优于格列吡于格列吡嗪2013ADAPoster#66-LB*体重变化（kg）一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。*P0.001*45在中国人群中，尼欣那在中国人群中，尼欣那 无无论单药或或联合二甲双胍，均合二甲双胍，均显著改善血糖控制著改善血糖控制(中国中国III III期研期研究究)2013ADAPoster#1150-P*P0.001一项尼欣那在中国地区的III期临床研究，共纳入506例血糖控制不佳(HbA1c 7.0%-10.0%)的T2DM患者，根据之前接受的治疗分为：单药治疗组(N=185)、二甲双胍联合治疗组(N=197)与吡格列酮联合治疗组(N=124)，各组在原有治疗基础上随机加用尼欣那25mg每日1次或安慰剂，评估疗效与安全性。*46在中国人群中，尼欣那在中国人群中，尼欣那 与安慰与安慰剂组低血糖低血糖发生率生率均均较低低一一项尼欣那尼欣那 在中国地区的在中国地区的III III期期临床研究，共床研究，共纳入入506506例血糖控制不佳例血糖控制不佳(HbA1c 7.0%-10.0%)(HbA1c 7.0%-10.0%)的的T2DMT2DM患者，根据之前接受的治患者，根据之前接受的治疗分分为：单药治治疗组(N=185)(N=185)、二甲双胍、二甲双胍联合治合治疗组(N=197)(N=197)与吡格列与吡格列酮联合治合治疗组(N=124)(N=124)，各，各组在原有治在原有治疗基基础上随机加用尼欣上随机加用尼欣那那 25mg25mg每日每日1 1次或安慰次或安慰剂，评估估疗效与安全性。效与安全性。2013ADAPoster#1150-P47在中国人群中，尼欣那在中国人群中，尼欣那 对患者体重影响与安慰患者体重影响与安慰剂相似相似2013ADAPoster#1150-PP=0.061P=0.326一项尼欣那在中国地区的III期临床研究，共纳入506例血糖控制不佳(HbA1c 7.0%-10.0%)的T2DM患者，根据之前接受的治疗分为：单药治疗组(N=185)、二甲双胍联合治疗组(N=197)与吡格列酮联合治疗组(N=124)，各组在原有治疗基础上随机加用尼欣那25mg每日1次或安慰剂，评估疗效与安全性。48WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1327-35.*MACE：主要心血管不良事件，包括心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中安慰剂 (n)2679 2299 1891 1375 805 286尼欣那(n)2701 2316 1899 1394 821 296安慰剂尼欣那尼欣那EXAMINEEXAMINE研究：研究：对于伴心血管疾病的于伴心血管疾病的T2DMT2DM患者，患者，尼欣那尼欣那 不增加不增加MACEMACE*发生率生率一项多中心、随机、双盲试验，纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的T2DM患者，在原有药物基础上加用尼欣那（6.25-25mg/d,N=2701）或者安慰剂(N=2679)，中位随访时间为18个月，以评估尼欣那的心血管安全性。治疗期间，尼欣那较安慰剂显著降低患者HbA1c 0.36%。49EXAMINEEXAMINE研究：研究：对于伴心血管疾病的于伴心血管疾病的T2DMT2DM患者，患者，尼欣那尼欣那 不增加大血管不良事件不增加大血管不良事件WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1327-35.*：二级终点是心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛入院后24小时内紧急血运重建的复合终点#：包括主要终点事件发生后的死亡以及非致死性主要终点事件发生后的死亡 尼欣那 安慰剂 风险比 P值 (n=2701)（n=2679）(95%CI)主要终点 11.3%11.8%0.32心血管死亡3.3%4.1%0.10非致死性心梗6.9%6.5%0.47非致死性卒中1.1%1.2%0.71二级终点*12.7%13.4%0.26全因死亡5.7%6.5%0.23心血管死亡#4.1%4.9%0.21尼欣那尼欣那 更更优 安慰安慰剂更更优0.51.51.0一项多中心、随机、双盲试验，纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的2型糖尿病患者，在原有药物基础上加用尼欣那（6.25-25mg/d,N=2701）或者安慰剂(N=2679)，中位随访时间为18个月，以评估尼欣那的心血管安全性。治疗期间，尼欣那较安慰剂显著降低患者HbA1c0.36%。50EXAMINE研究：在伴有研究：在伴有CVD的的T2DM患者中，患者中，尼欣那尼欣那显著改善血糖著改善血糖White WB,et al.N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1327-35.White WB,et al.N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1327-35.一项多中心、随机、双盲试验，纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的2型糖尿病患者，在原有药物基础上加用尼欣那 6.25-25mg/d,N=2701）或者安慰剂(N=2679)，中位随访时间为18个月，以评估尼欣那的心血管安全性。较安慰剂进一步-0.36%P0.0010.03%-0.33%210-1-2基线HbA1c:尼欣那：8.03%安慰剂：8.03%0 136912162024283236(月)尼欣那(n=2701)安慰剂(n=2679)HbA1c较基线水平改变(%)51尼欣那（N=2,701N=2,701）安慰安慰剂（N=2,679N=2,679）P P值*患者，人数（%）急性胰腺炎12（0.4）8（0.3）0.50慢性胰腺炎5（0.2）4（0.1）1.00血管性水肿17（0.6）13（0.5）0.58恶性肿瘤 胰腺癌55（2.0）051（1.9）00.77-肾透析24（0.9）22（0.8）0.88低血糖181（6.7）173（6.5）0.74EXAMINEEXAMINE研究：在伴有研究：在伴有CVDCVD的的T2DMT2DM患者中，患者中，尼欣那尼欣那 具有良好耐受性具有良好耐受性White WB,White WB,et al.et al.N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1327-N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1327-1335.1335.52EXAMINEEXAMINE研究：在伴有研究：在伴有CVDCVD的的T2DMT2DM患者中患者中尼欣那尼欣那 对肝、肝、肾功能无明功能无明显影响影响尼欣那尼欣那 组受受试者者转氨氨酶变化与安慰化与安慰剂组相似相似WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1327-35.*在研究过程中的任何时间点，实验室检测血清转氨酶大于正常值上限的3倍的事件发生率一项多中心、随机、双盲试验，纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的T2DM患者，在原有药物基础上加用尼欣那（6.25-25mg/d,N=2701）或者安慰剂(N=2679)，中位随访时间为18个月，以评估尼欣那的心血管安全性。尼欣那组估算的肾小球滤过率(eGFR)变化与安慰剂组相似eGFR90ml/min60eGFR90ml/min30eGFR60ml/mineGFR30ml/min肾小球率过滤较基线的变化（ml/min）谷丙转氨酶谷草转苷酶肝酶升高大于3倍正常值上限的患者比例*（%）p=0.10p=0.6753新一代DPP-4抑制剂尼欣那2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统DPP-4抑制剂与糖尿病管理内容提要内容提要尼欣那尼欣那 的的设计理念与理念与药理学特点理学特点尼欣那尼欣那 的的临床床疗效与安全性效与安全性尼欣那尼欣那 的降糖外的降糖外获益益54尼欣那尼欣那 可改善可改善 细胞数量的减少胞数量的减少ZhangX,DiabetesObesMetab.2011Apr;13(4):337-47.正常组糖尿病模型组尼欣那5mg/kg尼欣那15mg/kg尼欣那45mg/kg大鼠胰岛细胞组织学分析：绿色代表细胞，红色代表细胞P0.05P0.05一项动物实验，使用尼欣那5,15，45 mg/kg连续灌胃给药10周，评估尼欣那对糖尿病大鼠的血糖控制，对胰岛功能的影响及其可能的机制。55尼欣那尼欣那 单药治治疗可可显著改善血脂著改善血脂谱DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2008;31:2315-2317.P=0.015P0.001胆固醇高密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇甘油三酯一项为期26周的随机、双盲、安慰剂对照研究，329例饮食运动初治疗效不佳的T2DM患者，随机接受尼欣那12.5mg/d(N=133),尼欣那25mg/d(N=131)和安慰剂（N=65），旨在评价其疗效与安全性。56ENDUREENDURE研究：尼欣那研究：尼欣那 改善血脂改善血脂谱显著著优于格列于格列吡吡嗪2013ADAPoster#66-LBP=0.006P=0.024P=0.002胆固醇高密度脂蛋白低密度脂蛋白甘油三酯一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。57尼欣那尼欣那显著降低患者蛋白尿著降低患者蛋白尿SakataK,etal.DiabetesMetabResRev2013;29:624630.一项自2011年8月至2012年6月间在日本开展的多中心研究，共计入组61名HbA1c6.1%的T2DM患者，旨在检验尼欣那单药或用于添加方案治疗时对患者血糖指标、晚期糖基化终末产物和蛋白尿的影响。尿白蛋白肌酐比（UACR,mg/gCr）P=0.04058小小 结59谢谢聆听！谢谢聆听！结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！61