杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2课件

小剂量化疗小剂量化疗在中晚期肺癌中的应用在中晚期肺癌中的应用 第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院(yyun)(yyun)呼吸科呼吸科 杨和平杨和平 重庆重庆第一页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2肺癌化肺癌化疗疗化疗仍然化疗仍然(rngrn)是大多数中晚期肺癌主要的治疗手段是大多数中晚期肺癌主要的治疗手段n合适的化疗合适的化疗(hu lio)（剂量、时机、病人）能改善生存（剂量、时机、病人）能改善生存质量、延长生存期，但是如何为中晚期病人选择最佳质量、延长生存期，但是如何为中晚期病人选择最佳的化疗的化疗(hu lio)方案？化疗方案？化疗(hu lio)到底应该选择单药还是到底应该选择单药还是联合？是小剂量还是大剂量？仍然是临床工作者探讨联合？是小剂量还是大剂量？仍然是临床工作者探讨的课题的课题第二页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2 肺癌化疗的发展现代肺癌化疗的发展现代(xindi)(xindi)(xindi)(xindi)化疗开始化疗开始 现代化疗（chemotherapy）开始于十九世纪四十年代。Louis Goodman 和Alfred Gilman用氮芥治疗淋巴瘤病人，瘤体明显减小，首次证实(zhngsh)了肿瘤可以通过化学药物来治疗(Goodman et al 1946)第三页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2 1940年后，病理学家 Farber等合成了叶酸的拮抗剂，用来治疗儿童ALL，证明(zhngmng)可以抑制恶性细胞 1958年，Roy Hert等单独使用氨甲喋呤治疗绒毛膜癌，这是用化疗药物治疗的第一个实体肿瘤 在肺癌的治疗方面，20世纪前50年，由于化疗药物的缺乏，肺癌没有有效的化疗药物 肺癌化疗的发展现代肺癌化疗的发展现代(xindi)(xindi)化疗开始化疗开始第四页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2 1960s1990s，NCCSC和各国相关机构共同研发(yn f)更多的新化疗药物:6-巯基嘌呤、长春新碱、鬼臼毒素、铂类药物等 1955年，美国国立癌症化疗服务中心National Cancer Chemotherapy Service Center （NCCSC）成立主要负责管理肿瘤(zhngli)化疗药物的筛选和开发肺癌化疗的发展新药肺癌化疗的发展新药(xn yo)(xn yo)出现出现第五页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2肺癌肺癌(fi i)(fi i)化疗的发展新药出现化疗的发展新药出现1950s1990s以前，常用的药物DDP、IFO、MMC等单药缓解(hun ji)率均在20左右，肺癌化疗的疗效一直提高不大 20世纪90年代以来，新一代的化疗药物出现：喜树碱类（CPT-II、拓扑替康）、异长春花碱（诺维本）、紫杉醇（泰素）、泰素帝、吉西他滨等开始在肺癌(fi i)中应用，其疗效给肺癌(fi i)病人带来了新的希望第六页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.21960s之前的化疗方案多以单药为主1965年，James Holland等提出(t ch)肿瘤的化疗也可以遵循肺结核化疗的原则，即联合用药的设想-联合化疗思想的提出使肿瘤化疗获得了巨大的突破肺癌化疗的发展联合肺癌化疗的发展联合(linh)(linh)用药用药 联合用药主要联合用药主要(zhyo)(zhyo)优势在于可以防止肿瘤细胞形成对某优势在于可以防止肿瘤细胞形成对某种化疗药物的选择性耐药种化疗药物的选择性耐药 James Holland第七页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2肺癌化疗的发展联合肺癌化疗的发展联合(linh)(linh)用药用药 目前(mqin)肺癌的联合用药方案：铂类非铂类新药非铂类新药 非铂类新药非铂类新药非铂类新药非铂类新药联合联合联合联合联合联合联合联合联合用药在病灶缓解和生存期方面(fngmin)比单药化疗有明确的优势，目前，几乎所有成功的肿瘤化疗都是联合用药的结果第八页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2新药物出现和联合用药的应用，化疗疗效得到了较大提高，但后来又逐渐进入了一个平台期，即不管(bgun)是采用哪两种或三种新药联合方案，其缓解率及生存期均无显著性差异。无显著性差异。因此人们开始考虑加大化疗药物剂量是否可以增加疗效对肺癌而言，因为小细胞肺癌对化疗敏感，所以人们期望通过大剂量化疗可以使小细胞肺癌得到根治肺癌化疗的发展肺癌化疗的发展(fzhn)(fzhn)大剂量化疗大剂量化疗第九页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2肺癌化疗的发展肺癌化疗的发展(fzhn)(fzhn)大剂量化疗大剂量化疗 HDC无干细胞支持的大无干细胞支持的大剂量化疗剂量化疗多数研究显示多数研究显示(xinsh)(xinsh),HDC,HDC与常规与常规化疗比较无差异化疗比较无差异,反反而常因毒性反应而延而常因毒性反应而延迟治疗迟治疗,因此不能达因此不能达到提高剂量强度、到提高剂量强度、增加疗效的目的增加疗效的目的外周血干细胞移植外周血干细胞移植(yzh)(yzh)高剂量化疗高剂量化疗19951995年以来，人们开始年以来，人们开始尝试应用尝试应用 HDCT+PBSCT HDCT+PBSCT方法治疗小细胞肺癌，方法治疗小细胞肺癌，但得到的结果也不完全但得到的结果也不完全一致一致HDCT+PBSCT自体骨髓移自体骨髓移植技术发展植技术发展 第十页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2肺癌化疗肺癌化疗(hu lio)(hu lio)的发展大剂量化疗的发展大剂量化疗(hu lio)(hu lio)n例如：例如：ArdizzoniArdizzoni等报道等报道244244例未曾接受化疗的例未曾接受化疗的SCLCSCLC病人，病人，随机分为常规随机分为常规(chnggu)(chnggu)剂量组（剂量组（CTX+ADM+VP-16CTX+ADM+VP-16）和高剂量组）和高剂量组（CTX+ADM+VP-16CTX+ADM+VP-16G-CSFG-CSF，剂量提高，剂量提高25%25%，剂量密度提高，剂量密度提高33%33%，剂量强度提高，剂量强度提高70%70%）n结果发现：两组病人结果发现：两组病人临床缓解率临床缓解率分别为分别为79%79%和和84%84%，中位中位生存期生存期分别为分别为5454周周5252周，周，2 2年生存率年生存率分别为分别为15%15%和和18%18%，统统计学结果计学结果均无显著性差异均无显著性差异 （ArdizzoniArdizzoni et al et al et al et al，20022002）n近年来，随着各种研究结果的不断增多，采用大剂量化疗治近年来，随着各种研究结果的不断增多，采用大剂量化疗治疗中晚期肺癌的热潮也逐渐减弱下来，肺癌化疗又陷入了新疗中晚期肺癌的热潮也逐渐减弱下来，肺癌化疗又陷入了新的瓶颈的瓶颈第十一页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2肺癌化疗肺癌化疗(hu lio)(hu lio)的发展小剂量规律化疗的发展小剂量规律化疗(hu lio)(hu lio)的提出的提出如果想在肺癌的治疗上有所进展,必须开发出更有效且毒副作用小的药物或者新的治疗方法应用(yngyng)一些有独特作用机制的分子药物(如表皮生长因子受体的单克隆抗体,酪氨酸激酶受体抑制剂)靶向治疗靶向治疗第十二页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2low-dose metronomic chemotherapy,LDMn近年来，不断有研究报道在肿瘤病人中实施小剂量、间隔时间短的持续化疗能取得(qd)与传统化疗相似甚至更好的疗效和生存期，且毒副作用减少，病人耐受性明显提高，生活质量显著改善，国外称之为小剂量或低剂量规律化疗(low-dose metronomic chemotherapy,LDM）第十三页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2nLDM是对传统化疗药物使用新的认识,因为其可能与最大耐受剂量化疗同样有效且毒副作用更少n对中晚期肺癌而言，追求更好一点的生活质量和疾病控制是治疗(zhlio)的最主要目的，小剂量化疗也许是更好的选择low-dose metronomic chemotherapy,LDM第十四页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2low-dose metronomic chemotherapy,LDMn1993年Arriaagada等随机研究结果发现，较小剂量强度的DDP+ADM+VP16显著提高了局限期SCLC病人的2年生存期n1999年Samantas等报道，60例预期预后较差的SCLC，门诊给予每周一次的卡铂共3周治疗，和隔天一次的口服(kuf)鬼臼乙叉甙100 mg/次，共21天，每5周重复一次上述疗程，结果总的有效率达到32.1，其中完全缓解8.9，局限期病人的有效率高于广泛期第十五页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2low-dose metronomic chemotherapy,LDMn2000年9月第9届世界肺癌大会上，Grunberg 博士及其同事报告了一种新的化疗方案小剂量紫杉醇与长春瑞滨治疗晚期NSCLC的疗效与大剂量方案一样有效，且副作用较小n2003年Nakamura等报道，NSCLC病人接受低剂量DDP（60 mg/m2）治疗后，与最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)的顺铂相比，生存时间(shjin)延长，副作用明显减少第十六页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2LMD的作用的作用(zuyng)(zuyng)机制机制n小剂量规律化疗对于包括肺癌、乳腺癌、结肠癌等在内的多种肿瘤有效，但其机理尚未完全明确n由于剂量小，LDM主要不是杀灭肿瘤，而是稳定肿瘤，达到改善生活质量和延长生存期的目的。过去认为小剂量规律化疗的靶细胞仍然是肿瘤细胞，通过损害肿瘤细胞的DNA、相关(xinggun)的酶类等起作用 n随着对肿瘤血管生成和抗血管生成治疗研究的深入，发现其作用的主要靶细胞可能是肿瘤血管内皮细胞，通过抑制肿瘤血管生成起抗癌作用第十七页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2LMD的作用的作用(zuyng)(zuyng)机制机制低剂量优先引起内皮细胞的生长阻滞。化疗药物缺乏特异性，在破坏肿瘤细胞的同时，也对机体组织细胞产生细胞毒作用(zuyng)，包括内皮细胞nDrevs等通过测定阿霉素、氟脲嘧啶、紫杉醇等对人脐静脉内皮细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞等细胞毒作用，结果显示上述药物对内皮细胞的IC50值明显低于肿瘤细胞，内皮细胞比肿瘤细胞对化疗药物更敏感n2005年国内康欣梅、盛伟利等也报道小剂量的环磷酰胺，能明显抑制Lewis细胞和肺腺癌A549细胞裸鼠移植瘤的生长及血管生成1 1第十八页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2LMD的作用的作用(zuyng)(zuyng)机制机制 诱导(yudo)内皮细胞凋亡。Browder等研究报道传统的化疗药物如环磷酰胺可诱导Lewis肺癌鼠肿瘤血管内皮细胞的凋亡，且该现象发生在引起肿瘤细胞的凋亡之前 诱导内皮细胞产生内源性的血管生成(shn chn)抑制分子如TSP-1。TSP1是一种内源性血管生成抑制剂，能阻断内皮细胞增殖并促进其凋亡 与抗血管生成药结合增强化疗药对血管内皮细胞的作用 2 23 34 4第十九页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2LMD的优势的优势(yush)(yush)化疗药物(yow)的毒副作用是影响传统化疗治疗效果的主要因素之一，病人甚至因害怕毒副作用而拒绝化疗。小剂量规律化疗的药物剂量仅为常规剂量的1/101/5。剂量越小对正常细胞的损伤就越小，骨髓抑制、胃肠道反应、心肝肾功能损害等毒副作用越小，病人越容易耐受，利于长期给药1 1第二十页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2LMD的优势的优势(yush)(yush)传统化疗模式下，在两个化疗间隔之间，病人往往需要等待数周，使受损造血系统恢复到基本正常才能进行下一周期化疗。而在此间隔期间内，肿瘤血管和肿瘤细胞也得到了时间恢复 而LDM模式，病人可以接受更频繁(pnfn)的给药（隔天甚至每天给药）。持续作用靶细胞-血管内皮细胞，从而抑制肿瘤新生血管，避免其在化疗间隔期内恢复，起到长期抑制肿瘤的作用2 23 3第二十一页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2LMD的优势的优势(yush)(yush)小剂量规律化疗对耐药肿瘤也有效。肿瘤突变耐药后，加大化疗药物的剂量对肿瘤细胞也不会产生明显的杀伤效果。但是肿瘤内皮细胞通常是稳定的，不易(b y)发生突变。同一化疗药物对肿瘤细胞而言是耐药的，对内皮细胞而言则可能不是。因此通过对肿瘤血管内皮细胞的长期抑制，仍能起到长期控制肿瘤的目的4 4第二十二页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2小小 结结n小剂量规律化疗作为近年来发展起来的一种新的化疗方案，具有毒副作用小、改善病人生活质量，达到长期稳定肿瘤、延长生存期等诸多优势，对包括中晚期肺癌在内的难治性肿瘤的治疗提供了新的思路，值得进一步总结和研究n但小剂量规律化疗的适应症、化疗方案的确定和剂量选择尚需更多的临床(ln chun)研究证实第二十三页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2谢谢 谢！谢！第二十四页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2内容(nirng)总结小剂量化疗在中晚期肺癌中的应用 第三军医大学西南医院呼吸科 杨和平 重庆。肺癌化疗的发展小剂量规律(gul)化疗的提出。如果想在肺癌的治疗上有所进展,必须开发出更有效且毒副作用小的药物或者新的治疗方法。应用一些有独特作用机制的分子药物(如表皮生长因子受体的单克隆抗体,酪氨酸激酶受体抑制剂)第二十五页，共二十五页。杨和平-肺癌化疗发展和小剂量化疗.2