药剂学流变学基础

药剂学流变学基础药剂学流变学基础药物制剂的基本理论：药物制剂的基本理论：一、药物溶液的形成理论一、药物溶液的形成理论二、表面活性剂二、表面活性剂三、药物微粒分散系的基础理论三、药物微粒分散系的基础理论四、药物制剂的稳定性四、药物制剂的稳定性五、粉体学基础五、粉体学基础六、流变学基础六、流变学基础七、药物制剂的设计七、药物制剂的设计中国新药杂志中国新药杂志 20042004年第年第1313卷卷 第第2 2期期1.1.流变学原理在药剂学中某些剂型的流变学原理在药剂学中某些剂型的处方处方设计设计、质量评价质量评价以及以及原辅料质量标准原辅料质量标准中经常中经常会运用。会运用。2.2.评价半固体及液体的粘度的方法不断改评价半固体及液体的粘度的方法不断改进，一些制剂的进，一些制剂的流变参数与生物利用度流变参数与生物利用度及药及药效之间的相关性也已建立，流变学的原理的效之间的相关性也已建立，流变学的原理的应用在日益扩大。应用在日益扩大。主主 要要 内内 容容第一节第一节 概述概述第二节第二节 流变性质流变性质第三节第三节 蠕变性质的测定方法蠕变性质的测定方法第四节第四节 流变学在药剂学中的应用流变学在药剂学中的应用第一节第一节 概概 述述一、流变学的基本概念一、流变学的基本概念（一）流变学的产生和发展（一）流变学的产生和发展 流变学流变学rheologyrheology，由美国化学工程师，由美国化学工程师BenghamBengham 19291929年首先提出的概念。它是力学、化学、工程学的交叉和综年首先提出的概念。它是力学、化学、工程学的交叉和综合而产生的合而产生的边缘学科边缘学科 实验实验是研究流变学的主要方法之一是研究流变学的主要方法之一 新分支新分支:如高分子材料流变学、断裂流变力学、土如高分子材料流变学、断裂流变力学、土流变学、岩石流变学、血液流变学以及应用流变学等等流变学、岩石流变学、血液流变学以及应用流变学等等 （二）流变学研究内容（二）流变学研究内容流变学流变学：研究物质：研究物质变形变形和和流动流动的科学的科学变形变形：物质在：物质在外力外力作用下其内部各部分作用下其内部各部分 的的形状形状和和体积体积的变化的变化 弹性变形（弹性变形（elastic deformationelastic deformation）变形变形 塑性变形（塑性变形（plastic deformationplastic deformation）内应力：内应力：单位面积上单位面积上存在的与外力相对抗存在的与外力相对抗 的的内力内力应应 力：引起变形的作用力力：引起变形的作用力F F除以作用面积除以作用面积A A弹弹 性：除去外部应力时恢复原状的性质性：除去外部应力时恢复原状的性质粘粘 性：是液体内部所存在的阻碍液体流性：是液体内部所存在的阻碍液体流 动的摩擦力，也称内摩擦力动的摩擦力，也称内摩擦力粘粘弹弹性性物物质质（二）剪切应力和剪切速度（二）剪切应力和剪切速度 表征体系流变性质的两个基本参数表征体系流变性质的两个基本参数:剪切速度剪切速度：速度梯度速度梯度，单位，单位s s-1-1,以以D D表示表示剪切应力剪切应力：使各液层间产生相对运动的外力叫：使各液层间产生相对运动的外力叫 剪切力，在单位面积剪切力，在单位面积A A上所需施加上所需施加 的力称为剪切应力，简称剪切力，的力称为剪切应力，简称剪切力，单位单位N.mN.m-2-2,以以S S表示表示ABcadbFyyv+vvD=dv/dy第二节第二节 流变性质流变性质 一一切切流流体体的的流流变变性性都都可可以以用用切切变变速速度度D D与与剪剪切切力力S S之之间间的的关关系系曲曲线线来来描描述述，这这种种关关系系曲曲线线称称为为流流变变曲曲线线（粘粘度度曲曲线线）。不不同同流流变变性性的的流流体体具具有有不不同同的的流流变变曲曲线线，根根据据流流变变曲曲线线的不同，流体可以分为以下几种：的不同，流体可以分为以下几种：一、牛顿流体一、牛顿流体 二、非牛顿流体二、非牛顿流体一、牛顿流动一、牛顿流动D D 为剪切速度为剪切速度S S 为剪切应力为剪切应力曲线的特点：一条通过坐标原点的直线曲线的特点：一条通过坐标原点的直线S=F/A=D=S/D即剪切应力即剪切应力S S与剪切速度与剪切速度D D成正比成正比-牛顿流动定律牛顿流动定律 粘度或粘度系数，是表示流体粘度的粘度或粘度系数，是表示流体粘度的 物理常数，是流变曲线斜率的倒数物理常数，是流变曲线斜率的倒数 单位单位Pas(SIPas(SI单位单位)v牛顿流体牛顿流体：服从牛顿流动定律的液体：服从牛顿流动定律的液体 v牛顿流体的特点牛顿流体的特点：一般为低分子的纯液体或稀溶液一般为低分子的纯液体或稀溶液在在一定温度一定温度下，牛顿液体的粘度下，牛顿液体的粘度 为常数，它为常数，它只是温度的函数，随温度升高而减小只是温度的函数，随温度升高而减小二、非牛顿流动二、非牛顿流动v非牛顿流体非牛顿流体(nonNewtonian fluid):不符合牛不符合牛顿流动定律的液体，如顿流动定律的液体，如乳剂、混悬剂、高乳剂、混悬剂、高分子溶液、胶体溶液、软膏分子溶液、胶体溶液、软膏以及固液的以及固液的不稳定体系等不稳定体系等v按非牛顿流体流动的曲线类型可分为按非牛顿流体流动的曲线类型可分为塑性塑性流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动(一一)塑性流动塑性流动(plastic flow)交点交点屈服值屈服值：引起塑性液引起塑性液体流动的最体流动的最低切变应力低切变应力S S0 0（致流值致流值）S SS S0 0时，形成向上弯曲的曲线时，形成向上弯曲的曲线弹性形变，不流动弹性形变，不流动S SS S0 0时，剪切速度时，剪切速度D D和剪切应力呈直线关系和剪切应力呈直线关系流动流动塑性液体的流动公式：塑性液体的流动公式：D=(S-SD=(S-S0 0)/)/pl pl pl pl 塑性粘度塑性粘度 S在制剂中表现为塑性流动的剂型有：在制剂中表现为塑性流动的剂型有：浓度较高的浓度较高的乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂在其它材料中表现：在其它材料中表现：油漆、牙膏、泥浆等油漆、牙膏、泥浆等塑性流体的结构变化示意图塑性流体的结构变化示意图产生原因：体系中粒子受到产生原因：体系中粒子受到范德华力或氢键范德华力或氢键作作用在静置状态下形成用在静置状态下形成立体网络结构立体网络结构，要使体系，要使体系流动，就要破坏这些网状结构。流动，就要破坏这些网状结构。(二二)假塑性流动假塑性流动(pseudoplastic flow)SD没屈服值；过原点的没屈服值；过原点的凹凹形曲线形曲线流动公式：流动公式：D=SD=Sn n/a a a a表观粘度表观粘度剪切力增大，剪切力增大，粘度下降，粘度下降，液体变稀液体变稀0假塑性流体的结构变化示意图假塑性流体的结构变化示意图在制剂中表现为假塑性流动的剂型有：某些在制剂中表现为假塑性流动的剂型有：某些亲亲水性链状高分子溶液水性链状高分子溶液及微粒分散体系处于及微粒分散体系处于絮凝絮凝状态的液体。状态的液体。产产生生原原因因：大大分分子子或或溶溶胶胶粒粒子子本本身身结结构构是是不不对对称称的的，静静止止时时有有各各种种可可能能的的取取向向，剪剪切切力力增增大大时时，不不对对称称粒粒子子逐逐渐渐将将长长轴轴转转向向流流动动方方向向排排列列，减减小小了了对对流流动动的的阻阻碍碍，表表观观粘粘度度随随之之降降低低。剪剪切切力力越越大大，粒子取向作用越完全，体系的表观粘度就越小粒子取向作用越完全，体系的表观粘度就越小 a=Sn/D(三三)胀性流动胀性流动(dilatant flow)没屈服值；过原点的没屈服值；过原点的凸凸形曲线形曲线 a=Sn/D剪切力增大，剪切力增大，表观粘度增加，表观粘度增加，液体变稠液体变稠D DS S0胀性流体的结构变化示意图胀性流体的结构变化示意图产生原因：静止时粒子产生原因：静止时粒子排列紧密排列紧密，但不聚结，粒，但不聚结，粒子间的液层有润滑作用，因而子间的液层有润滑作用，因而流动阻力小流动阻力小，表观，表观粘度低。粘度低。切力的增加，许多粒子被搅在一起，液层原有的切力的增加，许多粒子被搅在一起，液层原有的润滑作用相应减小，流动阻力增大，表观粘度随润滑作用相应减小，流动阻力增大，表观粘度随之上升。之上升。a=Sn/D在制剂中表现为胀性流动的剂型为：在制剂中表现为胀性流动的剂型为：含有大量固体微粒的含有大量固体微粒的高浓度混悬剂高浓度混悬剂如如50%50%淀粉淀粉混悬剂、糊剂、淀粉、滑石粉等混悬剂、糊剂、淀粉、滑石粉等在其它材料中有：在其它材料中有：涂料、颜料等涂料、颜料等三、触变流动三、触变流动(thixotropic flow)环形曲线环形曲线切力增加切力增加上行线上行线切力降低切力降低下行线下行线 滞后面积：滞后面积：上行线和下形线不重合上行线和下形线不重合DSv触变性触变性随着剪切应力随着剪切应力，粘度，粘度，剪切应，剪切应力消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来力消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象状态的现象v衡量触变性大小的定量指标衡量触变性大小的定量指标滞后面积滞后面积DSv产生触变的原因：对流体施加剪切力后，破坏产生触变的原因：对流体施加剪切力后，破坏了液体内部的网状结构，当剪切力减小时，液了液体内部的网状结构，当剪切力减小时，液体又重新恢复原有结构，体又重新恢复原有结构，恢复过程所需时间较恢复过程所需时间较长长，因而触变流动曲线中上行线和下行线就不，因而触变流动曲线中上行线和下行线就不重合重合DSv 触变流动的特点：触变流动的特点：塑性塑性流体、流体、假塑性假塑性流体、流体、胀性胀性流体中多数具有流体中多数具有触变性触变性 药剂中很多制剂具有触变性：如油制普鲁药剂中很多制剂具有触变性：如油制普鲁卡因注射液卡因注射液 液体或半固体制剂：糖浆、某些软膏等液体或半固体制剂：糖浆、某些软膏等 其它材料：钻井泥浆、土壤其它材料：钻井泥浆、土壤 A-A-牛顿流体牛顿流体 B-B-塑性流体塑性流体 C-C-假塑性流体假塑性流体 D-D-胀性流体胀性流体 E-E-触变性流体触变性流体直线直线凹凹型曲线型曲线环形环形曲线曲线凸凸型曲线型曲线四、粘弹性四、粘弹性(viscoelasticity)v粘弹性粘弹性高分子物质或分散体系高分子物质或分散体系具有具有粘性粘性和和弹性弹性双重特性双重特性 v应力缓和应力缓和(stress relaxation)(stress relaxation)物质被施加一物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定应力时，定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随应力随时间而减少的现象时间而减少的现象v蠕变性蠕变性(creep)(creep)对物质附加一定的重量时，表对物质附加一定的重量时，表现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化的现象现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化的现象（一）麦克斯韦尔（一）麦克斯韦尔（MaxwellMaxwell）模型）模型（二）福格特（二）福格特（VoigtVoigt）模型）模型 （三）双重粘弹性模型（三）双重粘弹性模型 粘弹性的模型表示方法：粘弹性的模型表示方法：三个主要测定途径：三个主要测定途径：测测定定使使待待测测样样品品产产生生微微小小应应变变r r(t)(t)时时所所需需的的应力应力S S(t)(t)测测定定对对待待测测样样品品施施加加应应力力S S(t)(t)时时所所产产生生的的应应变程度变程度r r(t)(t)施加一定剪切速度时，测定其应力施加一定剪切速度时，测定其应力S S(t)(t)第三节第三节 蠕变性质的测定方法蠕变性质的测定方法具体测定方法：具体测定方法：1.1.不随时间变化的不随时间变化的静止测定法静止测定法，即，即r r0 0一定时，施一定时，施加应力加应力S S0 0（一点法）（一点法）只适用于只适用于牛顿流体牛顿流体的测定的测定一般用一般用毛细管毛细管或或落球落球粘度计粘度计2.2.旋转或转动测定法旋转或转动测定法，对于，对于胶体和高分子溶液胶体和高分子溶液的的粘度，其变化主要依赖于剪切速度（多点法）粘度，其变化主要依赖于剪切速度（多点法）旋转式、圆锥平板、转筒旋转式、圆锥平板、转筒粘度计粘度计 粘度计介绍：粘度计介绍：一、落球粘度计一、落球粘度计原理：在有原理：在有一定温度一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定试验液的垂直玻璃管内，使具有一定密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球落下时的速度，可以得到试验液的粘度落下时的速度，可以得到试验液的粘度缺点：缺点：需要大量需要大量的澄明液的澄明液体体=t(b-1)B二、旋转粘度计二、旋转粘度计 原理：筒内装入试验液，然后用特制的旋转子进原理：筒内装入试验液，然后用特制的旋转子进行旋转，考察产生的弯曲现象，利用作用力求得行旋转，考察产生的弯曲现象，利用作用力求得产生的应力产生的应力三、圆锥平板粘度计三、圆锥平板粘度计优点：优点：锥角很小（锥角很小（33度），仅度），仅需需0.5-1ml0.5-1ml少量样品少量样品第四节第四节 流变学在药剂学中的应用流变学在药剂学中的应用（P P344344）流变学理论对流变学理论对乳剂、混悬剂、乳剂、混悬剂、半固体半固体制剂等剂型设计、处方组成制剂等剂型设计、处方组成以及制备、质量控制等研究具有重以及制备、质量控制等研究具有重要意义要意义（一）流变学在混悬剂中的应用（一）流变学在混悬剂中的应用v混混悬悬剂剂静静止止状状态态时时的的剪剪切切应应力力忽忽略略不不计计，但但振振摇摇后后把把制制剂剂从从容容器器中中倒倒出出时时存存在在较较大大的的剪剪切切速速度度v混混悬悬剂剂在在贮贮藏藏过过程程中中若若剪剪切切速速度度小小，则则显显示示较较高的粘性；若剪切速度大，则显示较低的粘性高的粘性；若剪切速度大，则显示较低的粘性v混混悬悬剂剂在在振振摇摇、倒倒出出及及铺铺展展时时能能自自由由流流动动是是形形成理想的混悬剂的最佳条件成理想的混悬剂的最佳条件v乳乳剂剂在在制制备备和和使使用用过过程程中中经经常常会会受受到到各各种种剪剪切切力力的影响的影响，大部分乳剂表现为，大部分乳剂表现为非牛顿流动非牛顿流动v在在使使用用和和制制备备条条件件下下乳乳剂剂的的特特性性是是否否适适宜宜，主主要要由由制制剂剂的的流流动动性性决决定定。体体现现在在乳乳剂剂铺铺展展性性、通通过过性、适应性等方面性、适应性等方面v掌掌握握制制剂剂处处方方对对乳乳剂剂流流动动性性的的影影响响非非常常重重要要相体积比、粒度、粘度等相体积比、粒度、粘度等（二）流变学在乳剂中的应用（二）流变学在乳剂中的应用相体积比相体积比：0.050.05，牛顿流动，牛顿流动 流动性下降，假塑性流动流动性下降，假塑性流动塑性流动塑性流动 接近接近0.740.74相转移，粘度相转移，粘度 ，粒径，粒径粒径粒径：粒径较大时，在同样的平均粒径条件下，粒径较大时，在同样的平均粒径条件下，粒粒度分布范围广度分布范围广的系统的系统粘度低粘度低连续相粘度连续相粘度：切变速度切变速度 粘度粘度 （液滴间距离增大）（液滴间距离增大）乳化剂类型、浓度乳化剂类型、浓度（三）流变学在半固体制剂中的应用（三）流变学在半固体制剂中的应用v半固体制剂的半固体制剂的处方组成处方组成发生变化时可改变其流发生变化时可改变其流变性质变性质v外界因素外界因素（如（如温度温度等）也对半固体制剂的流变等）也对半固体制剂的流变性质有影响性质有影响v具有适宜的粘度具有适宜的粘度是半固体制剂的处方设计和制是半固体制剂的处方设计和制备工艺过程优化的关键备工艺过程优化的关键流变学在药学中应用流变学在药学中应用液体液体 半固体半固体 固固 体体 制备工艺制备工艺a.a.混合混合 皮肤表面上制剂的皮肤表面上制剂的 压片或填充胶囊时压片或填充胶囊时 装量的生产能力装量的生产能力 铺展性和粘附性铺展性和粘附性 粉体的流动粉体的流动 b.b.由剪切引由剪切引 从瓶或管状容器中从瓶或管状容器中 粉末状或颗粒状粉末状或颗粒状 操作效率的提高操作效率的提高 起的分散系起的分散系 制剂的挤出制剂的挤出 固体充填性固体充填性粒子的粉碎粒子的粉碎c.c.容器中的容器中的 与液体能够混合的与液体能够混合的液体的流出液体的流出 固体量固体量和流入和流入d.d.通过管道输送通过管道输送 从基质中药物的释放从基质中药物的释放液体的制剂过程液体的制剂过程e.e.分散体系的物理分散体系的物理稳定性稳定性结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！44