儿科遗传代谢性疾病

第八章第八章遗遗 传传 性性 疾疾 病病遗传性疾病遗传性疾病自自19561956年首次证实人体细胞含有年首次证实人体细胞含有4646个染个染色体至今已经色体至今已经4040余年，余年，近年来，由于分子近年来，由于分子生物学技术的飞速发展，使我们对遗传性疾生物学技术的飞速发展，使我们对遗传性疾病的认识由细胞水平进入了分子水平，对众病的认识由细胞水平进入了分子水平，对众多疾病的发病机制有了新的认识，并在诊断、多疾病的发病机制有了新的认识，并在诊断、治疗和预防方面开拓了新的途径。治疗和预防方面开拓了新的途径。遗传性疾病遗传性疾病(遗传病遗传病)是人体由于遗传是人体由于遗传物质结构或功能的改变所导致的疾病，在儿物质结构或功能的改变所导致的疾病，在儿科临床工作中比较常见，涉及范围广泛，虽科临床工作中比较常见，涉及范围广泛，虽然每种遗传病的发病率都较低，但是由于其然每种遗传病的发病率都较低，但是由于其种类繁多，因此，总的罹患率不低。据统计，种类繁多，因此，总的罹患率不低。据统计，约约20-25%20-25%的人患有遗传病或与遗传相关的疾的人患有遗传病或与遗传相关的疾病，且遗传病和先天畸形已成为儿童死亡的病，且遗传病和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。主要原因之一。遗传性疾病可以分为三类遗传性疾病可以分为三类:1.1.基因病基因病 单基因遗传病单基因遗传病 多基因遗传病多基因遗传病 分子病分子病 线粒体遗传病线粒体遗传病2.2.染色体病染色体病3.3.体细胞遗传病体细胞遗传病第二节第二节染色体病染色体病染色体病染色体病是因为先天性染色体是因为先天性染色体数目数目异常异常或或(和和)结构畸变结构畸变而形成的疾病，常而形成的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统功能障碍，又称之为染育迟缓和多系统功能障碍，又称之为染色体畸变综合征。色体畸变综合征。正常受精卵是由各含一个染色体正常受精卵是由各含一个染色体组的精子和卵子结合而成，因此，受组的精子和卵子结合而成，因此，受精卵发育形成的体细胞就具有分别来精卵发育形成的体细胞就具有分别来自父、母双方的两个染色体组，即自父、母双方的两个染色体组，即2323对染色体，称为二倍体对染色体，称为二倍体(diploid,2n),(diploid,2n),其中一对为性染色体，男性为其中一对为性染色体，男性为XYXY，女女性为性为XXXX。按照各对染色体的大小、着丝粒按照各对染色体的大小、着丝粒位置的不同，可将染色体分为位置的不同，可将染色体分为 A-G 7A-G 7个组，将一个细胞的全部染色体按标个组，将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分析诊断，即是准配对排列进行分析诊断，即是核型核型分析分析。（一）染色体畸变（一）染色体畸变1.1.数目异常数目异常二倍体、多倍体二倍体、多倍体 单体、单体、三体三体 嵌合体嵌合体2.2.结构畸变结构畸变缺失、易位、倒位、插入、缺失、易位、倒位、插入、环状染色体和等闭染色体等。环状染色体和等闭染色体等。断裂的片段形成易位后，基因没有缺失断裂的片段形成易位后，基因没有缺失或增加的，称为或增加的，称为平衡易位，临床无症状，但平衡易位，临床无症状，但其子代易患染色体病。其子代易患染色体病。（二）染色体畸变的原因（二）染色体畸变的原因1.1.母亲受孕时年龄过大母亲受孕时年龄过大孕母年龄愈大，孕母年龄愈大，子代发生染色体病的可能性愈大，可能与母子代发生染色体病的可能性愈大，可能与母体卵子老化有关。体卵子老化有关。2.2.放射线放射线人类染色体对辐射甚为敏感，人类染色体对辐射甚为敏感，畸变率随射线剂量的增高而增高。孕妇接触畸变率随射线剂量的增高而增高。孕妇接触放射线后，其子代发生染色体畸变的危险性放射线后，其子代发生染色体畸变的危险性增加。增加。3.3.病毒感染病毒感染EBEB病毒病毒、流行性腮腺炎病流行性腮腺炎病毒、风疹病毒和肝炎病毒等都可以引起染色体毒、风疹病毒和肝炎病毒等都可以引起染色体断裂，造成胎儿染色体畸变。断裂，造成胎儿染色体畸变。4.4.化学因素化学因素许多化学药物、农药和毒物许多化学药物、农药和毒物都能导致染色体畸变。都能导致染色体畸变。5.5.遗传因素遗传因素染色体异常的父母可能遗传染色体异常的父母可能遗传给下一代。给下一代。（三）染色体病的临床特征（三）染色体病的临床特征1.1.常染色体病常染色体病生长发育迟缓生长发育迟缓智能发育落后智能发育落后多发性先天畸形：内脏畸形、骨骼多发性先天畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。2.2.性染色体病性染色体病一般没有常染色体病严重，常伴有性一般没有常染色体病严重，常伴有性征发育障碍或异常。征发育障碍或异常。21-21-21-21-三三三三体体体体TurnerTurnerTurnerTurner综合综合综合综合征征征征（四）染色体核型分析的指征（四）染色体核型分析的指征1.1.怀疑有染色体病者怀疑有染色体病者2.2.有多种先天畸形有多种先天畸形3.3.明显生长发育障碍或智能障碍明显生长发育障碍或智能障碍4.4.性发育异常或不全性发育异常或不全5.5.孕母年龄过大、不孕或多次自然流孕母年龄过大、不孕或多次自然流产产6.6.有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史一一.21.21三体综合征三体综合征2121三体综合征三体综合征(又称先天愚型或又称先天愚型或DownDown综合征综合征)属属常染色体常染色体畸变，是小儿畸变，是小儿染色体病中染色体病中最常见最常见的一种，活婴中发生的一种，活婴中发生率约率约1/(600-800)1/(600-800)。母亲年龄愈大，本。母亲年龄愈大，本病的发病率愈高。病的发病率愈高。【遗传学基础及发病机制遗传学基础及发病机制】细胞遗传学特征是细胞遗传学特征是2121号染色体呈三号染色体呈三体型体型。机制：机制：1.1.生殖细胞在减数分裂形成生殖细胞在减数分裂形成配子时；配子时；2.2.受精卵在有丝分裂时，受理受精卵在有丝分裂时，受理化因素影响，化因素影响，2121号不能均匀分离到另一号不能均匀分离到另一个细胞，使胚胎体细胞内存在一条额外个细胞，使胚胎体细胞内存在一条额外的的2121号染色体号染色体。【临床表现临床表现】2121三体综合征患儿的主要表现三体综合征患儿的主要表现为为智能落后、生长发育迟缓、特殊面智能落后、生长发育迟缓、特殊面容和多发性畸形容和多发性畸形。1.1.1.1.智能落后智能落后智能落后智能落后：有不同程度的智力低下。：有不同程度的智力低下。：有不同程度的智力低下。：有不同程度的智力低下。2.2.2.2.生长发育迟缓生长发育迟缓生长发育迟缓生长发育迟缓：身材矮小，头围小于正常，身材矮小，头围小于正常，身材矮小，头围小于正常，身材矮小，头围小于正常，骨龄常落后于年龄，出牙延迟且常错位；头发骨龄常落后于年龄，出牙延迟且常错位；头发骨龄常落后于年龄，出牙延迟且常错位；头发骨龄常落后于年龄，出牙延迟且常错位；头发细软而较少。细软而较少。细软而较少。细软而较少。3.3.3.3.特殊面容特殊面容特殊面容特殊面容：眼裂小，：眼裂小，：眼裂小，：眼裂小，眼距增宽，双眼外眦上眼距增宽，双眼外眦上眼距增宽，双眼外眦上眼距增宽，双眼外眦上斜斜斜斜，可有内眦赘皮；，可有内眦赘皮；，可有内眦赘皮；，可有内眦赘皮；鼻梁低平，外耳小鼻梁低平，外耳小鼻梁低平，外耳小鼻梁低平，外耳小；硬腭；硬腭；硬腭；硬腭小，常小，常小，常小，常张口伸舌张口伸舌张口伸舌张口伸舌，流涎多；头小而圆，前囟大，流涎多；头小而圆，前囟大，流涎多；头小而圆，前囟大，流涎多；头小而圆，前囟大且关闭延迟；颈短而宽。且关闭延迟；颈短而宽。且关闭延迟；颈短而宽。且关闭延迟；颈短而宽。4.4.4.4.皮纹特点皮纹特点皮纹特点皮纹特点5.5.5.5.多发性畸形多发性畸形多发性畸形多发性畸形皮肤纹理特征有皮肤纹理特征有:通贯手；通贯手；atdatd角增大角增大;第第4,54,5指桡侧箕形纹增多指桡侧箕形纹增多;第第5 5指只有一条指褶纹等。指只有一条指褶纹等。atdatd角角(atd atd angle)angle)atdatd角位于掌中，它分别由指三角位于掌中，它分别由指三叉叉a a及及d d分头与轴三分头与轴三叉叉t t点用直线连接点用直线连接所构成的夹角所构成的夹角。t t点越点越远远atdatd角就越角就越大。我国汉族普通人群大。我国汉族普通人群的的atdatd角平均角平均为为4141度。度。多发性畸形多发性畸形约约50%50%患儿伴有先天性心脏病，其次是患儿伴有先天性心脏病，其次是消化道畸形。先天性甲低及急性淋巴细胞消化道畸形。先天性甲低及急性淋巴细胞白血病的发病率高于正常人群；免疫功能白血病的发病率高于正常人群；免疫功能低下，易患各种感染；外生殖器发育一般低下，易患各种感染；外生殖器发育一般正常，但男孩可有隐睾，小阴茎，无生殖正常，但男孩可有隐睾，小阴茎，无生殖能力，女孩性发育延迟，少数可以生育。能力，女孩性发育延迟，少数可以生育。【实验室检查实验室检查】按照核型分析可将按照核型分析可将21-21-三体综合三体综合征患儿分为三型：征患儿分为三型：标准型、易位型、标准型、易位型、嵌合体型嵌合体型。其中。其中标准型标准型和和易位型易位型在临在临床上不易区别，床上不易区别，嵌合型嵌合型的临床表现差的临床表现差异悬殊，视正常细胞株所占的百分比异悬殊，视正常细胞株所占的百分比而定，可以从接近正常到典型表型而定，可以从接近正常到典型表型。(一一)标准型标准型 此型占全部病例的此型占全部病例的95%95%。是由于亲。是由于亲代（多是母亲）的生殖细胞在减数分代（多是母亲）的生殖细胞在减数分裂时裂时2121号染色体不分离所致。患儿体号染色体不分离所致。患儿体细胞染色体为细胞染色体为4747条，有一条额外的条，有一条额外的2121号染色体，核型为号染色体，核型为4747,XX(,XX(或或XY),+21XY),+21。父母核型大都正常。父母核型大都正常。(二二)易位型易位型约占约占2.52.55%5%。多为。多为罗伯逊易位罗伯逊易位，是只发生在近端着丝粒染色体的一种相是只发生在近端着丝粒染色体的一种相互易位，亦称着丝粒融合，染色体总数互易位，亦称着丝粒融合，染色体总数是是4646条，其中一条是额外的条，其中一条是额外的2121号染色体号染色体的长臂易位到另一近端着丝粒染色体的的长臂易位到另一近端着丝粒染色体的长臂上。有长臂上。有D/GD/G和和G/GG/G易位两类。易位两类。(1)(1)D/GD/G易位易位:最常见，最常见，D D组中以组中以1414号染号染色体为主，即核型为色体为主，即核型为4646,XX(,XX(或或XY),-14,XY),-14,+t(14q21q)+t(14q21q)。这种易位半数为遗传性，即这种易位半数为遗传性，即亲代中有亲代中有14/2114/21平衡易位携带者，核型为平衡易位携带者，核型为45,45,XX(XX(或或XY),-14,-21,+t(14q21q)XY),-14,-21,+t(14q21q)。(2)(2)G/GG/G易位易位:多数为两条多数为两条2121号染色体号染色体发生着丝粒融合，形成等臂染色体，其核发生着丝粒融合，形成等臂染色体，其核型为型为46,46,XX(XX(或或XY),-21,+t(21q21q)XY),-21,+t(21q21q)。（三）嵌合体型（三）嵌合体型约占本征的约占本征的2%-4%2%-4%，是因受精卵在早期，是因受精卵在早期分裂过程中分裂过程中2121号染色体不分离所引起，患儿号染色体不分离所引起，患儿体内有两种以上细胞株体内有两种以上细胞株(以两种为多见以两种为多见)，一，一株正常，另一株为株正常，另一株为21-21-三体细胞，核型为三体细胞，核型为46,46,XX(XX(或或XY)/47,XX(XY)/47,XX(或或XY),+21 XY),+21。临床表临床表现随正常细胞所占百分比而定。现随正常细胞所占百分比而定。【诊断诊断】根据本综合征的特殊面容、智能与根据本综合征的特殊面容、智能与生长发育落后和皮肤纹理特点等，对典生长发育落后和皮肤纹理特点等，对典型病例不难作出临床诊断，但应该作染型病例不难作出临床诊断，但应该作染色体核型分析以确诊并确定型别；嵌合色体核型分析以确诊并确定型别；嵌合型患儿、新生儿或症状不甚典型的智能型患儿、新生儿或症状不甚典型的智能低下患儿都应作核型分析确诊。低下患儿都应作核型分析确诊。【鉴别诊断鉴别诊断】本病应与先天性甲状腺功能减本病应与先天性甲状腺功能减低症鉴别低症鉴别,后者在出生后即可有嗜睡、后者在出生后即可有嗜睡、哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘等症状等症状,舌大而厚舌大而厚,但无本症的特殊但无本症的特殊面容。可检测血清面容。可检测血清TSHTSH、T4T4和核型分和核型分析进行鉴别。析进行鉴别。【遗传咨询遗传咨询】标准型标准型21-21-三体综合征的再发生风险率三体综合征的再发生风险率为为1%1%，母亲年龄愈大，风险率愈高。女性患，母亲年龄愈大，风险率愈高。女性患者中少数有生育能力的，其子代发病概率为者中少数有生育能力的，其子代发病概率为50%.50%.易位型，易位型，55%55%D/GD/G易位为散发，易位为散发，45%45%与亲与亲代遗传有关。患儿的双亲应进行核型分析，代遗传有关。患儿的双亲应进行核型分析，以便发现平衡易位携带者以便发现平衡易位携带者:如母方为如母方为D/GD/G易位，易位，则每一胎都有则每一胎都有10%10%的风险率；如父方的风险率；如父方D/GD/G易位，易位，则风险率为则风险率为4%4%；绝大多数；绝大多数G/GG/G易位病例均为散易位病例均为散发，父母亲核型大多正常，但若母亲为发，父母亲核型大多正常，但若母亲为21/2121/21易位携带者，其下一代易位携带者，其下一代100%100%患本病。患本病。对高危孕妇可做羊水细胞或绒毛膜细对高危孕妇可做羊水细胞或绒毛膜细胞染色体检查进行产前诊断。还可以在孕胞染色体检查进行产前诊断。还可以在孕中期筛查相关血清标记物。常用的三联筛中期筛查相关血清标记物。常用的三联筛查是：甲胎蛋白、游离雌三醇和绒毛膜促查是：甲胎蛋白、游离雌三醇和绒毛膜促性腺激素。性腺激素。【治疗治疗】目前尚无有效治疗方法。对患儿目前尚无有效治疗方法。对患儿宜注意预防感染，加强训练，如伴宜注意预防感染，加强训练，如伴有其他畸形，可考虑手术矫正。有其他畸形，可考虑手术矫正。