从指南变化解读内分泌治疗的重要性

乳腺癌辅助内分泌治疗及进展指南变化解读内分泌治疗的重要性冯继锋 教授江苏省肿瘤医院南京医科大学附属肿瘤医院乳腺癌：概述乳腺癌的发病人数与死亡人数在全球女性中都位居第一1Jemal A,et al.CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.肿瘤学.同济大学出版社 2010年1月第一版.乳腺癌的治乳腺癌的治疗原原则乳腺癌是一种全身性疾病，应该根据患者的年龄、月经状态、疾病分期以及雌孕激素受体和HER-2等基因表达状况，综合应用现有的手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等治疗手段，进行有计划的、合理的、综合性个体化治疗。预计发病数预计死亡数今天，我们拥有的乳腺癌内分泌治疗药物LHRH(下丘脑)促性腺激素(FSH+LH)促肾上腺皮质激素肾上腺脑垂体雌激素雄激素 雌激素外周转化(芳香化酶)卵巢LHRHaAIACTH=促肾上腺皮质激素FSH=卵泡刺激素LH=黄体生成素LHRH=黄体生成素释放激素SERMs=选择性雌激素受体调节剂SERMs雌激素受体拮抗剂起源，19世纪末乳腺癌内分泌治疗的萌芽Mr.ThomasBeatson为一个苏格兰地主工作，具有发散的思维，观察到有幼崽的牛能保留牛奶开展的卵巢切除术超过其在柳叶刀杂志上所报告的报告了30%的缓解率他莫昔芬开启了乳腺癌内分泌治疗的新时代C2H5NCH2CH2OCH3CH3他莫昔芬ICI46474晚期乳腺癌中的一个全新的抗雌激素药物ICI46474的一项早期临床评估早期乳腺癌患者乳房切除术后辅助他莫昔芬治疗提高生存1995EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低乳腺癌复发和死亡风险1.EBCTCG Lancet 1998;351:14511467.2.EBCTCG Overview,Lancet 2005;356:1687-1717.2011EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低15年乳腺癌复发与死亡风险EBCTCG.Lancet 2011;378:771-784.复发(N=10645)(100%ER+,44%N+,51%化疗)乳腺癌死亡(N=10645)051015年01020304050051015年0102030405028.7%40.1%16.4%25.9%11.9%25.1%17.9%8.6%23.9%46.2%33.0%复发率(%)33.1%乳腺癌死亡率(%)RR=0.61;95%CI=0.57-0.65Log-rank2p0.00001RR=0.70;95%CI=0.64-0.75Log-rank2p0.00001对照组他莫昔芬5年组+13.2%+9.2%激素受体状态是风险成比例降低的唯一重要的预测因素1995年St.Gallen全球专家共识他莫昔芬是首个且唯一被推荐的内分泌治疗药物Goldhirsch A,et al.J Natl Cancer Inst 1995;87:1441-1445.其他治疗方案都还在试验阶段淋巴结阴性其他治疗方案都还在试验阶段淋巴结阳性多年来St.Gallen全球专家共识对他莫昔芬的推荐与变化1998St.Gallen全球专家共识2001St.Gallen全球专家共识2003St.Gallen全球专家共识20052011St.Gallen全球专家共识绝经前绝经后推荐的内分泌治疗药物他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑被推荐用于无法接受他莫昔芬治疗的患者他莫昔芬AIGoldhirsch A,et al.J Natl Cancer Inst 1998;90:1601-1608.Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol 2001;19:3817-3827.Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol 2003;21:3357-3365.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2005;16:15691583.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2007;18:1133-1144.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2009;20(8):1319-1329.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.2012NCCN乳腺癌临床实践指南继续推荐绝经前乳腺癌使用他莫昔芬治疗1.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2006年第一版.2.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2008年第一版.3.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.2003年NCCN指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.2.2003.2012年NCCN指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.1.2012.他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题他莫昔芬不良反应的预防与处理子宫内膜癌、肺栓塞、卒中预测他莫昔芬疗效的个体化生物分子标志物CYP4502D6基因表型他莫昔芬耐药后的治疗策略后续内分泌治疗药物的选择Chlebowski R,et al.Breast 2009;18(s2):s1-s11.戈舍瑞林成为绝经前激素受体阳性乳腺癌的重要选择戈舍瑞林ICI118,630LHRH(下丘脑)脑垂体雌激素孕激素卵巢戈舍瑞林下调LHRH受体促性腺激素(FSH+LH)绝经前早期乳腺癌卵巢功能抑制显著降低复发及乳腺癌死亡风险Early Breast Cancer Trialists Collaboralive Group(EBCTCG).Lancet 2005;365:1687-1717.2005EBCTCG荟萃分析51.6%复发风险15年年绝对获益益4.3%47.3%15复发率(%)60504030201000510Log-rank2P=0.00001年事件发生率比0.83(SE=0.038)对照组卵巢功能抑制组时间(年)N=760117%乳腺癌死亡率(%)15乳腺癌死亡风险15年年绝对获益益3.2%43.5%40.3%60504030201000510Log-rank2P=0.004年事件发生率比0.87(SE=0.045)对照组卵巢功能抑制组时间(年)N=760113%绝经前早期乳腺癌标准辅助治疗联合LHRHa降低复发风险，改善生存Cuzick et al.Lancet 2007;369:1711-1723.2007荟萃分析无全身治疗LHRH0.50.711.4复发复发后死亡化疗vs.LHRH+tam无全身治疗(LHRH+tam)TamLHRH化疗LHRH化疗+TamLHRH(化疗+Tam)LHRH任何全身治疗LHRH化疗(LHRH+tam)化疗vs.LHRH不支持LHRHa支持LHRHaIBCSGVIII：研究设计淋巴结阴性、可评估的绝经前/围绝经期患者(N=1063)ER+：68%50岁：82%；39岁：19%中位随访：12.1年戈舍瑞林3.6mg/28d，2年(n=346)CMFx6(n=360)CMFx6戈舍瑞林3.6mg/28d18个月(n=357)手术R主要终点：DFSIBCSG.J Natl Cancer Inst 2003;95:18331846.Karlsson P,et al.Ann Oncol 2011;22(10):2216-2226.中位随访12.1年，激素受体阳性亚组CMF序贯戈舍瑞林组显著改善DFSKarlsson P,et al.Ann Oncol 2011;22(10):2216-2226.中位随访12.1年，激素受体阳性，40岁亚组CMF序贯戈舍瑞林组显著改善DFSKarlsson P,et al.Ann Oncol 2011;22(10):2216-2226.CMF(n=52)CMF戈舍瑞林(n=53)5年DFS67%89%12年DFS55%77%CMF戈舍瑞林vs.CMFHR=0.4295%CI=0.21-0.85P=0.02131211109876543210020406080时间(年)DFS(%)100多年来St.Gallen全球专家共识对LHRHa的推荐与变化年份说明或推荐2001l年轻的激素受体阳性女性单纯辅助化疗是不够的，可能的原因是化疗无法有效地抑制该年龄段女性的卵巢功能；内分泌治疗，包括GnRHa与他莫昔芬至少与化疗等效2003l药物取代手术成为首选的去势方法l在绝经后激素受体阳性女性中，卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合或不联合他莫昔芬至少与单纯CMF化疗的疗效相当l在患者接受化疗的情况下，他莫昔芬联合GnRHa较GnRHa单药更有效l对于淋巴结阴性患者，CMF后序贯戈舍瑞林好于单纯CMF或戈舍瑞林单药2005l绝经前激素受体敏感型/未知型患者，无论低中高危，都可接受含卵巢功能抑制的治疗2009l他莫昔芬或他莫昔芬联合卵巢功能抑制是标准的内分泌治疗2011l他莫昔芬单药或联合卵巢功能抑制是合理的选择Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol 2001;19:3817-3827.Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol 2003;21:3357-3365.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2005;16:15691583.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2009;20(8):1319-1329.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.从2005年开始NCCN乳腺癌临床实践指南LHRHa用于绝经前乳腺癌1.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.1.2005.2.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2006年第一版.3.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.1.2012.LHRHa在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题卵巢功能抑制的作用？LHRHa的最佳用药时间？LHRHa与其他内分泌治疗的联合使用？患者：放疗后8个月内仍维持绝经前状态，或接受他莫昔芬单药治疗足够分层接受化疗未接受化疗他莫昔芬5年OFS+他莫昔芬5年OFS+依西美坦5年OFS(卵巢功能抑制)=曲普瑞林5年，卵巢切除术或卵巢放疗SOFT*IBCSG24-02,BIG2-02绝经前，ER和/或PgR10%R*将于2013/2014年报告AI逐渐成为绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择NNH3CCH3NCNCH3CNH3C阿那曲唑ZD1033ATAC(Arimidex,Tamoxifen,AloneorinCombination)研究设计手术放疗化疗(20%)阿那曲唑1mgpo.qd+安慰剂(n=3125)瑞宁得1mgpo.qd+他莫昔芬20mgpo,qd(n=3125)1996.7月-2000.3月21个国家381个中心共入组9366例患者ER+：84%绝经后浸润性乳腺癌患者R主要研究终点无病生存期安全性/耐受性次要研究终点对侧乳腺癌的发生率至复发/远处复发时间生存期随访主要终点无病生存期DFS他莫昔芬20mgpo.qd+安慰剂(n=3116)初步分析结果显示联合用药组与他莫昔芬组相比没有疗效或安全性的优势，所以联合用药组停止The ATAC Trialists Group.Lancet 2002;359:2131-2139.The ATAC Trialists Group.Lancet Oncol 2004.The ATAC Trialists Group.Lancet Oncol 2008;9:45-53.Cuzick J et al.Lancet Oncology 2010;11:1135-1141.多年来St.Gallen全球专家共识对AI的推荐与变化年份说明或推荐2003lASCO技术评估报告推荐阿那曲唑只用于他莫昔芬禁忌或不能耐受患者，专家组也支持这一立场2005lASCO技术评估更新版总结认为绝经后激素受体阳性乳腺癌最佳的内分泌治疗应包括AI，但AI是起始用(替代他莫昔芬)还是他们发现治疗2-5年后再用仍不明确2007lAI得到推荐，但间接比较并未证实某一个AI优于另外一个AI2009l继续支持AI用于治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌lAI的获益在高危复发风险患者中尤为明显l极低危复发风险患者中，起始5年AI较他莫昔芬的获益很少，对于这些患者应选择耐受性良好，依从性最好且对生活与健康质量影响最小的药物lAI的治疗应持续2-5年2011l对于是否所有绝经后患者都应在治疗的某个时间点接受AI，专家团的意见几乎均分l专家团更支持对于存在淋巴结侵犯的患者给予AI，并认为5年持续时间足够Goldhirsch A,et al.J Clin Oncol 2003;21:3357-3365.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2005;16:15691583.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2007;18:1133-1144.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2009;20(8):1319-1329.Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.NCCN指南：2003年起，开始推荐AINCCN指南开始推荐AI。排在TAM之后。NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.2.2003.NCCN指南：2005年，起始治疗中AI取代他莫昔芬被推荐连续使用5年起始治疗：AI取代了他莫昔芬的地位NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.1.2005.NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM.Invasive Breast Cancer v.1.2012.AI已经成为绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择MA.27：依西美坦：依西美坦 vs.阿那曲唑辅助治疗阿那曲唑辅助治疗绝经后HR阳性早期乳腺癌患者合适的局部治疗之后(N=7576)阿那曲阿那曲唑1 mg/d(n=3787)5年依西美坦依西美坦25 mg/d(n=3789)分层因素：淋巴结状态(阳性/阴性/未知),辅助化疗(是/否),使用过曲妥珠单抗(2005年之后,是/否),使用过塞来昔布(是/否,2004年停止)*,阿司匹林使用(是/否,2004年停止)III期研究首要终点：EFS(event-free survival);中位随访4.1 年*初始22随机(n=1622)，每组患者同样随机入塞来昔布400mg,bid vs.安慰剂 3 年58的患者出现心脏高危因素，塞来昔布于2004年停止Goss PE,et al.SABCS 2010.Abstract S1-1.MA.27：最终结果：最终结果首要终点：首要终点：EFS（无事件生存）（无事件生存）事件事件频率率,%分分层HR(95%CI)P依西美坦依西美坦(n=3789)阿那曲阿那曲唑(n=3787)EFS9.29.11.02(0.87-1.18).85OS5.55.90.93(0.77-1.13).46DDFS4.14.30.95(0.76-1.18).64DSS2.42.60.93(0.70-1.24).62不同化不同化疗状状态的的EFS状状态(%)HR(95%CI)P化化疗(31)1.02(0.80-1.29).887未化未化疗(69)1.01(0.84-1.23).894Goss PE,et al.SABCS 2010.Abstract S1-1.NCIC CTG MAP.3预防研究预防研究绝经后且35岁至少存在一项以下乳腺癌风险因素：60岁；Gail评分1.66%；癌前病变；导管原位癌乳腺切除术后排除BRCA1和BRCA2突变患者排除导管原位癌病灶切除术后患者排除有乳腺癌病史或其他恶性肿瘤患者N=4560(2004.2-2010.3)依西美坦25mg/天5年安慰剂1片/天5年分层因素使用阿司匹林Gail评分(1?随机阿那曲唑组：1mg/d po治疗直至进展；进展后强烈推荐交叉接受氟维司群治疗(n=352)阿那曲唑组：1mg/d po+氟维司群：第一周期的28天内500mg IM(25mL)d1250mg IM(15mL)d14250mg IM(15mL)d28后续的每28天周期250mg IM(15mL)d28治疗直至进展(n=355)主要终点：PFS*次要终点：OS分层因素辅助他莫昔芬的使用入组患者激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者既往未接受针对转移性疾病的化疗，内分泌治疗或免疫治疗允许既往接受他莫昔芬治疗Mehta RS,et al.Presented at 2011 SABCS.SWOG S0226：PFS与OS显著改善阿那曲唑+氟维司群阿那曲唑中位PFS(月)15.013.595%CI13.2-18.412.1-15.11.000.750.500.250.000122436486072时间(月)HR=0.80(95%CI=0.68-0.94)阿那曲唑+氟维司群(n=345)阿那曲唑(n=349)P=0.0070PFS阿那曲唑+氟维司群阿那曲唑中位OS(月)47.741.395%CI43.4-55.737.2-45.01.000.750.500.250.000122436486072HR=0.81(95%CI=0.65-1.00)阿那曲唑+氟维司群(n=345)阿那曲唑(n=349)P=0.049时间(月)OSMehta RS,et al.Presented at 2011 SABCS.克服内分泌治疗耐药双重抑制双重抑制E2和和mTORE2NE2ERERE2E2ER非基因组的非基因组的ER介导介导反应反应P13KTKIRASMEKMAPKAstmTORE2ER核基因组的核基因组的ER介导反应介导反应EGFR/HER2MoAoEGFmTOR信号传导与信号传导与ER途径的途径的“cross talk”依维莫司：依维莫司：mTOR抑制剂抑制剂激素耐药的体外模型中表现出显著活性激素耐药的体外模型中表现出显著活性*联合靶向治疗联合靶向治疗TAMRAD：依维莫司他莫昔芬：依维莫司他莫昔芬*Boulay et al.Clin Cancer Res.2005;11:5319-28.Bachelot T,et al.SABCS 2010.Abstract S1-6.联合靶向治疗联合靶向治疗TAMRAD：依维莫司他莫昔芬：依维莫司他莫昔芬随机、对照II期研究首要终点:6个月CBR(CR+PR+SD)HER2阴性，HR阳性转移性乳腺癌患者既往接受过AI治疗(N=111)依维莫司10 mg/d+他莫昔芬20 mg/d(n=54)他莫昔芬20 mg/d(n=57)分层因素：原发分层因素：原发 vs.继发性激素治疗继发性激素治疗耐药耐药*原发耐药:辅助AI治疗中或转移性疾病初始AI治疗6个月内复发；继发耐药：迟发性复发(6个月/大于6个月)或先前对转移性疾病AI治疗缓解后再次进展Bachelot T,et al.SABCS 2010.Abstract S1-6.TAMRAD：显著提高：显著提高CBR、TTP、OSTAM+RAD(n=54)TAM(n=57)CBR(%)P=.045*42.161.1Clinical Benefit Rate706050403020100*Exploratory analysis.%TAM(n=57)TAM+RAD(n=54)HR(95%CI)P*中位TTP,月4.58.60.53(0.35-0.81).0026原发性激素耐药3.95.40.74(0.42-1.30)NR继发性激素耐药5.017.40.38(0.21-0.71)NR中位OS,月 24Not reached0.32(0.15-0.68).0019*Exploratory log rank test.Estimate based on Kaplan-Meier curve.Bachelot T,et al.SABCS 2010.Abstract S1-6.BOLERO-2：依维莫司联合依西美坦绝经后局部晚期/转移性乳腺癌患者，激素受体阳性既往非甾体类AI治疗后*(N=724)依西美坦25 mg/day+依维莫司10 mg/day(n=485)依西美坦25 mg/day+Placebo(n=239)Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.*50%of patients in each arm with 3 previous therapies随机随机2:1直至进展或毒性不可耐受首要终点：PFS(研究者评估)次要终点：OS、ORR、临床获益率、安全性BOLERO-2：12个月随访PFSPatients at Risk,nLocalCentralEVE+EXE(E/N=267/485)PBO+EXE(E/N=190/239)HR:0.44(95%CI:0.36-0.53;Log rank P value:1 x 10-16)EVE+EXE:7.4 mosPBO+EXE:3.2 mosPatients(%)10080604020006 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96Wks485436 365 303246188 136 9664 45 34 21 13922239190 131 95 63 4529 19128664200EverolimusPlacebo00EVE+EXE(E/N=155/485)PBO+EXE(E/N=127/239)HR:0.36(95%CI:0.28-0.45;Log rank P value:1cm淋巴结-和1cmER+ER-化疗他莫昔芬2001他莫昔芬无GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.乳腺癌HER2+ER+/HER2-AI/他莫昔芬曲妥珠单抗AI/他莫昔芬(根据分期)化疗(根据分期)2011分级低(低21基因70基因/GGI)分级高(高21基因/70基因/GGI)三阴性无化疗化疗(根据分期)2011年St.Gallen全球专家共识乳腺癌首次被分为不同的亚型GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.2011年St.Gallen全球专家共识根据不同的亚型制定不同的辅助治疗方案GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.从指南变化解读内分泌治疗的重要性：结语从最初发现至今，乳腺癌的内分泌治疗已经经历了一个多世纪的发展虽然今天的指南比起10年前的指南已经发生了很大变化，但内分泌治疗的重要性没有改变随着对激素受体状态等生物学标记物研究的深入，乳腺癌已经成为一种异质性疾病，治疗方法朝着个体化方向发展感谢聆 听