第2-中药药效学

第第2-2-中药药效学中药药效学n 中药药性理论是祖国医药学理论体系中的重要组成部分，是指导中医临床用药的重要依据。n 药性主要指药物与疗效有关的性质和性能。n 药性理论是研究药物的性质、性能及其运用规律的理论。n 中药药性包括四气五味、升降沉浮、归经、十八反、十九畏、有毒无毒、妊娠禁忌等，其中四气、五味是药性理论的核心内容。第一节第一节 中药的基本作用中药的基本作用一一.扶正祛邪扶正祛邪 1扶正扶正 即提高机体防病和抗病能力的各种措施。2.祛邪祛邪 即祛除体内的治病因子。二.调节平衡调节平衡n1损其偏盛损其偏盛n2.补其偏衰补其偏衰 第二节第二节 中药药性的现代研究中药药性的现代研究n一、一、中药四气的现代研究中药四气的现代研究n气味或称性味，是中药的基本性能。n 药有：寒、热、温、凉组成四气(四性)。n 四气中热与温、寒与凉，性质基本相同，只是程度上的不同。热是大温，凉是微寒，说明温次于热，凉次于寒。此外，作用平和，不产生明显偏热、偏寒反应的药，又称为平性。但实际上仍略有偏温、偏凉的不同。故一般仍称药性有四气，而不称五气。在长期的医疗实践中，古代劳动人民认为凡能治疗热证的药物，便认为属寒性或凉性药；能治疗寒证的药物，便认为属热性或温性药。具有清热、解毒、凉血、滋阴、泻火功能治疗热证的中药多属寒、凉药。具有祛寒、温里、助阳、补气功能治疗寒证的中药，一般属温、热药。n神农本草经指出：“疗寒以热药，疗热以寒药”。n素问至真要大论说：“寒者热之，热者寒之”。-说明温热药治寒证，寒凉药治热证是中医临床辨证用药的重要原则。“以阳胜阴，以阴胜阳，以阳补阳，以阴补阴”，其目的就是利用药性之偏，调节人体阴阳之偏，从而达到阴阳的相对平衡，使疾病痊愈。即中药治病的最基本治疗作用就是通过药性的调节，使失调的脏腑功能恢复正常状态。（西药是通过兴奋和抑制的作用）中药药性主要是针对证的寒热而提出的。因此，寒证、热证所包含的内容十分广泛。n寒证：形寒肢冷、面色苍白、恶寒喜热、口淡不渴、喜静、小便清长、大便稀溏、咯痰稀薄、腹痛喜温、关节疼痛、舌淡苔白、脉迟等。n热证：面红目赤、畏热喜凉、身热、口渴喜冷饮、烦躁谵妄、小便短赤、大便闭结、痰黄而粘稠、腹痛拒按、舌红苔黄、脉数等。1.四性对中枢神经系统的影响四性对中枢神经系统的影响 n 多数寒凉药对中枢神经系统呈现抑制性影响，表现为镇静、催眠、解热、镇痛等。n 如：用寒凉药（知母、石膏）制备虚寒证模型大鼠，其脑内兴奋性神经递质去甲肾上腺素（NA）和多巴胺（DA）含量降低；进一步研究显示，寒凉药通过抑制酪氨酸羟化酶，使NA和DA合成减少，表现出中枢抑制状态。n 温热药麻黄、苦温祛风湿药天仙藤、独活、五加皮能兴奋中枢。n 寒凉药如平肝息风药钩藤、羚羊角，芳香开窍药牛黄、冰片等有镇静、抗惊厥作用抑制中枢。给予电刺激后，热证大鼠痛阈和惊厥阈值降低寒证大鼠痛阈和惊厥阈值升高给中枢抑制药戊巴比妥后，寒证大鼠痛觉消失较快，而恢复慢，且后肢麻痹的恢复也慢热证明大鼠痛觉消失慢，后肢麻痹的恢复快。n表明表明：长期给寒凉药的大鼠中枢处于抑制状态，中枢抑制剂戊巴比妥使其抑制加深。长期给温热药后大鼠中枢兴奋占优势，可对抗中枢抑制剂的作用，故抑制作用缓慢，且维持短暂。2.四性对自主神经系统的影响四性对自主神经系统的影响 n 临床寒证或热证患者常常伴有自主神经系统紊乱。对热证或寒证患者分别应用寒凉药或温热药为主的方药进行治疗后，可使自主神经系统恢复平衡。n 寒凉药使交感神经兴奋性下降，副交感神经兴奋性增强；而温热药则使交感神经兴奋增强。动物实验结果与临床患者表现具有极大的相似性。3、四性对内分泌系统的影响、四性对内分泌系统的影响 以血或尿以血或尿17-OHCS、血促甲状腺素（、血促甲状腺素（TSH）、）、血孕酮（血孕酮（P）作为观察指标：）作为观察指标：17-OHCS TSH 人参人参 虚寒大鼠虚寒大鼠 4、四性对物质代谢功能的影响、四性对物质代谢功能的影响 以耗O2、饮H2O、等测定指标，实验证明：温热药鹿茸能提高大鼠脑、肝、肾组织的耗 O2，促进糖代谢；附子、干姜、肉桂所组成的复方能提高大鼠、小鼠的耗O2；热性方药四逆汤增加大鼠饮H2O；附子能延缓寒冷环境中小鸡、大鼠的死亡时间和延缓体温下降。5、寒凉药抗感染作用、寒凉药抗感染作用n 细菌、病毒等病原体引起的急性感染，根据其临床表现，中医辨证一般属热，需以寒凉药为主的方药治疗。n 清热药、辛凉解表药药性多属寒凉，是中医治疗温热病广泛应用的药物，其中很多药都有一定的抗感染作用。n 抗菌、抗病毒作用：清热药中的黄柏、黄连，辛凉解表药中的菊花、柴胡。n 抗毒素、抗炎作用（与抗感染作用有关）：黄连。n 增强机体免疫功能：黄连、穿心莲、鱼腥草、白花蛇舌草。关于四性的物质基础，即产生作用的化学成分，可能有其共性。如：消旋去甲乌药碱，其结构与环儿茶酚胺类结构相似，并证明它是受体兴奋药，该成分在附子、细辛、丁香等药物中都有，故认为热性药产生作用的共同物质基础是消旋去甲乌药碱。二二.五味的现代研究五味的现代研究n五味酸、咸、甘、苦、辛。n有人提出，五味是中药固有的性质，是产生作用的物质基础；而四性是药物作用于机体后的四种效应，药物通过五味而产生四性(作用)。如辛味药主要产生温热作用，苦味药主要产生寒凉作用。n味与化学成分有一定的规律性。1.辛味药辛味药 据统计，85种辛、温药中含挥发油的占53种。其次是苷类和生物碱。辛可发散、行气，并有辛润等功效、如解表药麻黄、桂枝、等均有发汗解热作用。行气药多属辛温如枳实、陈皮、木香等，有的可兴奋胃肠道平滑肌，促进胃肠蠕动，排除胃肠积气等。2.酸味药酸味药 n26种酸味药的24种，含有机酸，其次为鞣质。n酸有收敛固涩作用。已知许多酸涩药中的鞣质，能使组织蛋白沉淀凝固，在粘膜或创面形成保护膜，起到收敛止泻、止血功效。不少酸性药如乌梅、五味子还有与收敛作用密切用关的抗菌、抗炎作用。3.甘味药甘味药 n 甘味含糖类及其他活性成分（氨基酸、甙类、维生素等），有补养、和中、缓和的作用。可调补人体气血阴阳，缓急止痛。n 有人对61种补益药进行统计，发现其中甘的药物有43种，约占70。如人参、黄芪补气；阿胶补血；大枣甘缓和中；甘草缓急止痛、调和诸药。4.苦味药苦味药 n 苦味药主要含生物碱、甙类。含生物碱的苦寒药占以生物碱为主成分药的75，含甙类者占总数的56。苦温药多含挥发油。n苦味药有燥湿和泻下作用。n 苦寒药如大黄含蒽苷，可刺激大肠粘膜而致泻，有泻实通便作用；黄连、黄柏的主要成分为小檗碱，有较好的抗菌、抗炎、抗毒作用；5.5.咸味药咸味药 n 咸味药含钠、钾、钙、镁、碘等无机盐及其他活性成分。有软坚润下、软坚散结、滋阴潜阳功效。n 如芒硝(硫酸钠)，在肠内不易吸收，保留肠内水份，使肠容积增大，刺激肠壁引起蠕动增强而泻下。n 海藻、昆布含碘，可防治甲状腺肿，起到软化瘿瘤之效。素问宣明五气篇说：n 五味所入，酸入肝，辛入肺，苦入心，咸入肾、甘入脾。n 表明不同的药对机体的作用部位，具有一定的选择性。三、药性理论其他方面研究的现状三、药性理论其他方面研究的现状1.升降沉浮的现代研究升降沉浮的现代研究n 中药的升降浮沉是中药性能在人体内呈现的一种走向趋势。一般向上向外的作用称为升浮，而向下向内的作用称为沉降。n 药物进入人体后所产生的升举提陷，下降平逆，上行发散，下行泄利等作用。n 升浮药主上行而向外，具有升阳、举陷、发表、开窍、祛风、散寒等作用。n 沉降药主下行而向内，具有潜阴、降逆、收敛、止咳、平喘、清热、利水、通便等作用。n 药物的升、降、沉、浮之性又与性味、炮制、配伍用药等密切相关。n 如升浮药大多具有辛、甘味，属温热性；n 沉降药大多具酸、苦、咸味，属寒凉性。n 通过炮制也可改变此种特点。如酒制提升、盐制润下、姜制则散、酸炒则敛等。有些药物受配伍影响，如橘皮“同补药配则补，同泻药配则泻等”；有些药如桔梗载药上行，牛膝可“引诸药下行”。n 升麻、柴胡在补中益气汤中的作用，可治疗子宫脱垂。药理研究证明此方能选择性提高家兔、犬的子宫肌张力，方中如去升麻、柴胡则作用减弱且不持久，单用升麻、柴胡并不表现作用。但也有实验表明单味药也有作用，两者伍用 作用增强。表明兴奋子宫平滑肌是升麻、柴胡升阳举陷功效的药理学基础之一。n 此外从质地来看，花、叶及质轻的药材多能升浮，种子、果实、质重的药材多能沉降。2 归经的现代研究归经的现代研究 n中药归经理论是中药药性理论的重要组成部分。n“归”是指药物作用的归属，即药物作用的部位。n“经”是指经络及其所属脏腑。归经是指中药对机体脏腑经络选择性的作用。n 祖国医学认为每一证候都是脏腑、经络发病的表现，故将治疗某脏腑经络病证的药物就归入某经。如黄连可泻心火，故入心经。（1）归经与药效作用及部位相关性研究）归经与药效作用及部位相关性研究 n 通过对429味常用中药的药理作用和其归经关系进行分析，发现两者之间存在有明显的规律性联系，而且这种相关性与中医理论基本一致。如：具有抗惊厥作用的钩藤、天麻、全蝎、蜈蚣等22味中药均入肝经。n 止血作用的仙鹤草、白及等21味药入肝经率85.8，与肝为藏血器官有关。n 止咳作用的中药杏仁、百部等18味，化痰作用的中药桔梗、前胡、远志等23味，平喘作用的中药麻黄、地龙、款冬等13味，入肺经率分别为100、100和95，与肺主呼吸，为贮痰之器一致。（2）归经与中药有效成分体内分布）归经与中药有效成分体内分布相关性研究相关性研究 有文献报道，对23种中药的归经与有效成分在体内的分布进行比较，发现其中14味中药（占61%）归经所属的脏腑与其有效成分分布最多的脏器基本一致。例如，鱼腥草（归肺经）所含鱼腥草素、杜鹃花叶（归肺经）所含杜鹃素肺组织分布较多。n 有人认为中药有效成分在体内的分布是中药归经的重要依据。n 该研究方法的主要不足在于中药一般含有多种“有效成分”，某中药的某一成分无法完全代表该药的全部功效。n 传统医学脏腑与现代医学脏器间也并不能机械对应。（3）归经的其他研究思路）归经的其他研究思路 n 有人曾提出中药归经是以体内微量元素的迁移、富集和亲和运动为其重要基础的。该分析法在部分中药的部分效应范围内可以得到验证，但其他更多中药的归经似并不能完全使用微量元素的作用来解释。n 另有文献报道，五味子、鱼腥草、麻黄、延胡索等十味中药的水煎剂引起cAMP、cGMP浓度变化以及cAMP/cGMP比值变化显著的脏器，与归经的关系非常密切。提出组织中cAMP、cGMP浓度及cAMP/cGMP比值变化在一定程度上可以反映中药对某组织脏器的选择性作用。第三节第三节 中药复方药理研究中药复方药理研究n 中药复方指由两味及两味以上中药以中医药理论为指导，按照“君臣佐使”组方原则及配伍理论而组成的方剂。n 大量经典方组成精辟，疗效显著，经过长期临床实践的验证，至今仍广为应用。一、中药复方药理的研究一、中药复方药理的研究 目的和内容目的和内容1阐明复方作用的现代科学内涵 n 如：复方药理研究探明，桂枝汤具有较明显的抗炎、解热、镇痛等作用，能减轻小鼠流感病毒性肺炎，从而很好诠释了该方解肌发表，调和营卫的功效的某些方面。2改造老方、创制新方改造老方、创制新方 n 如：从安宫牛黄丸中化裁出的清开灵，从苏合香丸化裁出的冠心舒合丸、苏冰滴丸 3开发现代复方制剂 新药审批办法n(1)该复方新药对申报主治的病种是否确实有效；n(2)量效和时效关系；n(3)毒副作用大小；n(4)与同类药比较，在药效与毒副反应上有何特点或优点等。临床前药理研究须为临床验证提供有说服力的药效与毒理数据。中药复方新药药理研究的方法以整方研究为主。n4.揭示复方配伍关系n5.探索药效物质基础 二、中药复方药理的研究方法二、中药复方药理的研究方法1整方研究法整方研究法 n 整方研究是指在遵守原方配伍、剂量配比的基础上，将复方药物经一定方法制备成制剂后，作为一个整体用于研究的方法。2药对研究药对研究 药对是指在方剂中两味药物相对固定，经常成对使用的配伍形式，是复方最小的组方单位，具有复方的基本主治功能，因此研究药对，对揭示复方配伍规律具有重要意义。（1）药物配伍前后药效和化学成分比较研究）药物配伍前后药效和化学成分比较研究这是药对研究中最常用的方法之一。这是药对研究中最常用的方法之一。如：川乌与白芍及川乌与防己两组药对配伍前后对三种疼痛实验模型的影响，发现两组药物在配伍后均可使镇痛作用显著增强，并且镇痛持续时间显著延长，多数测定结果均优于各药单独使用。（）剂量配比研究n 揭示两药发挥最佳作用的用量比例。3拆方研究法拆方研究法(1)单味药研究法 单味药研究法是把复方拆至单味药，研究每一味中药及整方的药理作用，从中找出起主要作用药物及各单味药物在复方中的地位。(2)撤药分析研究法 撤药分析法是在全方药效评价的基础上，分别从方中撤出一味或一组药物后进行实验，用以判断撤出的药味对全方功效影响的大小。(3)药物组间关系研究法 药物组间关系研究法是以中医理论为指导，将中药复方中的组成药物按功效、性味进行分组，以探讨药物组间关系及组方理论。(4)正交设计研究法 正交设计研究法是按正交设计表，将一个复方中的药物和剂量按一定规律设置，以最少的实验次数，求出最佳的实验结果，是目前中药药理实验中常用的一种设计方法。(5)均匀设计研究法 均匀设计法是将数论和多元统计相结合的一种实验设计方法，适用多因素、多水平的实验研究。(6)析因分析法 析因分析方法是一种以中医理论为指导，按不同治法或君、臣、佐、使的关系，或按药物性味的不同，或按“药对”关系进行拆方。(7)其他研究法 n 聚类分析法，运用模糊数学中的聚类分析对复方配伍进行解析，通常可对复方中作用不同的药物或成分进行分类，以探讨复方的组方规律或有效物质。n 逐步回归分析法：对吴茱萸汤组方有效成分进行分析，为探明方中起镇痛、止吐作用的有效成分提供了依据。第四节第四节 中药的不良反应中药的不良反应一、副作用一、副作用n 副作用是指中药在治疗量时产生的与治疗目的无关的作用。副作用一般与治疗作用同时发生，可给患者带来不适与痛苦，但一般危害不大，大多可自行恢复。二、毒性反应二、毒性反应 n 有毒无毒也是药性的组成部分，对中药有毒无毒的认识，可以追溯到远古时代，“神农尝百草，一日而遇七十毒”，说明古人对药物的有毒无毒已有了初步的了解。n 所谓有毒无毒，是指药物对人体有无毒性而言。n 有毒的药物，大都性质强烈，对人体有毒性作用，安全性低，用药不当，药量稍大，即对人体产生毒害，轻者损伤机体，重者使人毙命，如砒石、乌头、莞花等。n 无毒的药物，性质比较平和，安全性高，一般对人体无毒性作用，其中一部分常用量或稍大于常用量应用不会毒害人体，如车前子、茯苓等。n 另一部分药物，大量或超大量服用，亦不会毒害人体，如麦芽、山药等。1.急性毒性反应急性毒性反应(1)心血管系统心血管系统 乌头中乌头碱可引起心律失常。(2)中枢神经系统中枢神经系统 番木鳖、莪术毒性成分主要是生物碱。对CNS可产生先兴奋后抑制作用，中毒严重则可引起中枢麻痹而死亡。(3)消化系统消化系统 常山可引起腹痛腹泻。(4)呼吸系统呼吸系统 苦杏仁含氰氢酸，能抑制细胞色素氧化酶，使细胞氧化反应停止，引起组织窒息。(5)泌尿系统泌尿系统 斑蝥可致腰痛、尿频、血尿等。(6)造血系统造血系统 斑蝥、雷公藤等引起白细胞减少。2.长期毒性长期毒性n 103种中药中有44种中药可检出病理损害变化，检出率达42.7%。损害的器官主要是肝、肾、胃肠，其次是心、骨髓、肺等，如天花粉、大黄等。三、变态反应三、变态反应 n 地龙、五味子、云南白药、六神丸等可引起过敏，有的注射液甚至可引起过敏性休克（复方地龙注射液：存在异性蛋白）。四、致畸胎、致突变及致癌作用四、致畸胎、致突变及致癌作用 n 雷公藤可致细胞染色体畸变；槟榔、巴 豆油可致癌。五五.中药传统中药传统“十八反十八反”、“十九畏十九畏”的毒理研究现状的毒理研究现状 n 十八反包括乌头反贝母、瓜蒌、半夏、白蔹、白及；甘草反甘遂、大戟、海藻、芫花；藜芦反人参、沙参、丹参、玄参、细辛、芍药。n 十九畏指的是硫磺畏朴硝、水银畏砒霜，狼毒畏密陀僧，巴豆畏牵牛，丁香畏郁金，川乌、草乌畏犀角，牙硝畏三棱，官桂畏赤石脂，人参畏五灵脂。n 中药“十八反”、“十九畏”为传统的中药配伍禁忌，认为其合用后会对人体产生较强的毒性。现代研究对十八反，十九畏的看法并不一致。n 甘草、甘遂1：1配伍对动物心脏、肝脏、肾脏等组织影响较单味药明显增强，表现为多脏器及血管充血、出血，小灶性炎性细胞浸润、细胞组织浊肿变性及空泡样改变，表明两者配伍后毒性增强，n 在临床实践和药理研究中，部分相反中药伍用后并未发现明显毒副作用，如人参与五灵脂，官桂与赤石脂伍用，给小鼠的剂量即使达到人用量的104倍并未引起急性毒性和死亡。n 十八反、十九畏伍用并非绝对禁忌，但也不是绝对安全。n 若无充分根据和应用经验，一般不宜使用，以确保安全。第五节第五节 中药药理作用的特点及与中药中药药理作用的特点及与中药功效的关系功效的关系一、中药药理作用的特点一、中药药理作用的特点1作用的多效性作用的多效性 n中药化学成分的复杂性n一味中药通常就含有多种成分 2.量效关系的相对不规则性量效关系的相对不规则性 不同活性成分作用于不同靶点或系统，呈现的效应可能在一定的范围内会互相协同，超出一定范围又互相制约。3.某些作用的双向调节性某些作用的双向调节性 如麝香既可拮抗戊巴比妥钠所致中枢抑制作用，又可拮抗戊四唑、苯丙胺引起的中枢兴奋，表现为双向性影响。4.作用相对缓慢、温和作用相对缓慢、温和 二、中药药理作用与功效的关系二、中药药理作用与功效的关系1.中药药理作用与功效具有相关性n 如麻黄、桂枝、柴胡、葛根、薄荷等具有祛风解表功效的中药，大多能扩张体表血管，促进汗腺分泌，并有一定的解热镇痛和抗病原微生物等作用。2.中药药理作用与功效存在差异性 中药药理作用与功效的差异性是指现有药理实验所发现的某些中药的作用在古代医籍中并无明确的相关记载，或古代医籍中所记载的某些中药的功效目前尚未能被药理实验结果所证实。如葛根的功效为解肌退热，升阳止泻，生津透疹。本经称其“主消渴，身大热，呕吐，解诸毒”。葛根有解热作用，轻微的降血糖作用，所含黄酮类成分有解痉作用，去黄酮母液有胆碱样作用，可促进唾液等消化液分泌，这些都与古籍本草描述其具有的退热生津，治脾虚泄泻，主消渴功效相符。但其“解诸毒”的功效尚未得到实验结果证明，而其改善脑循环，扩张冠脉，改善心功能，降低血压等药理作用，却未见历代本草有相关描述。3中药药理作用研究丰富了对中药功效的认识