TCI的临床应用

TCI的临床应用的临床应用北京大学第三医院麻醉科许川雅全凭静脉麻醉（全凭静脉麻醉（TIVA）将药物经静脉注入，通过血液循环作用于中枢神经系统而产生全身麻醉的方法称为静脉全身麻醉。所有麻醉用药（包括镇静催眠药、麻醉镇痛药、肌肉松弛药）均经静脉给药的麻醉方法称为全凭静脉麻醉（total intravenous anesthesia）。静脉麻醉的优点静脉麻醉的优点诱导迅速对呼吸道无刺激性，患者舒适操作比较简单不造成手术室内的空气污染 复苏后很少有恶心呕吐、躁动等副作用。静脉麻醉的缺点静脉麻醉的缺点可控性差，麻醉效应的消除依赖于肝肾功能和机体内环境。单种药物无法达到理想麻醉状态，需采取复合给药。药物之间的相互作用可引起药效学和药动学发生变化。存在与剂量相关的呼吸、循环抑制作用。静脉麻醉发展概况静脉麻醉发展概况静脉麻醉已有100多年历史根据量-效关系及经验调节药物用量1930s巴比妥静脉麻醉1960s药代动力学模型用于指导静脉输注方案的制定1986异丙酚用于临床，经验用量612mg/kg/h静脉麻醉给药方法静脉麻醉给药方法单次静脉注射重复静脉注射持续静脉输注按一定量和速度以微量泵静脉持续输入靶浓度控制静脉输注（TCI）静脉给药方法静脉给药方法-单次和重复静脉注射单次和重复静脉注射单次和重复静脉注射单次和重复静脉注射效应室浓度血浆浓度治疗窗（治疗窗（Therapeutic Therapeutic WindowWindow）不能维持麻醉药的有效浓度；重复给药血药浓度波动大；药物的血浆浓度与效应室浓度不能达到满意的平衡状态 静脉给药方法静脉给药方法-持续静脉注射持续静脉注射持续静脉注射持续静脉注射单次单次+持续静脉给药持续静脉给药治疗窗治疗窗(Therapeutic Window)Therapeutic Window)持续静脉给药持续静脉给药达稳态血浆浓度需达稳态血浆浓度需4 54 5个半衰期，芬太尼等药物需个半衰期，芬太尼等药物需15 15 h h以以上达稳态，不能满足临床麻醉诱导和维持。随输注时间延上达稳态，不能满足临床麻醉诱导和维持。随输注时间延长，清除速率减慢，血药浓度逐渐升高产生蓄积作用，难长，清除速率减慢，血药浓度逐渐升高产生蓄积作用，难以根据病人反应和手术刺激强度随时调节血药浓度以根据病人反应和手术刺激强度随时调节血药浓度靶控输注（靶控输注（TCI）一、概念一、概念 二、理论基础二、理论基础 三、三、TCI 系统的组成和分类系统的组成和分类 四、四、TCI 系统性能的评价系统性能的评价 五、五、TCI 系统的临床应用系统的临床应用一、一、TCI的定义的定义 是以药动学和药效学原理为基础，以血浆或效应室的药物浓度为指标，由计算机控制给药输注速率的变化，达到按临床需要调节麻醉、镇静、镇痛深度的目的。靶控输注靶控输注（Target Controlled Infusion，TCI）TCI概念和名词的发展概念和名词的发展计 算 机 辅 助 全 凭 静 脉 麻 醉（Computer Assisted Total Intravenous Anesthesia,CATIA）计算机控制静脉麻醉药滴注（Titration of Intravenous Agents by Computer，TIAC）计算机辅助连续输注（Computer Assisted Continuous Infusion,CACI）计算机控制输注泵(Computer Controlled Infusion Pump,CCIP）靶控输注（靶控输注（TCI）1.维持恒定的血浆浓度2.随意调节3.保持血浆浓度和效应室浓度的平衡 治疗窗为什么使用为什么使用 TCITCI基本出发点 使静脉麻醉深浅的调节能像吸入麻醉利用标准挥发罐调节那样简单 二、靶控输注（二、靶控输注（TCI）的理论基的理论基础经典的房室药代动力学理论础经典的房室药代动力学理论房室模型的概念房室模型的概念 药物经静脉注射进入血液，就会自血管向组织间液扩散，扩散范围的大小（容积）就是房室概念。如果扩散的容积只有1 个，称之为一室模型，如果扩散的容积是2个，称之为二室模型，以此类推有三室、多室模型等。临床常用的静脉麻醉药多为三室药代动力学模型。中央室代表血或血浆中央室代表血或血浆，外周室1代表血液充盈多的组织，外周室2代表血液充盈少的组织，作用部位（中枢）为效应室。作用部位（中枢）为效应室。K12、K21、K13、K31 是房室间分布速率常数，描述了单位时间内药物在房室间交换的部分。K10是从中央室的消除速率常数，K1e是中央室药物进入效应室的速率常数单次注药后三室模型的血浆浓度变化单次注药后三室模型的血浆浓度变化在快速分布相，药物从中央室（V1）向快速周边室（V2）、慢速周边室(V3)和体外转运。在慢速分布相，药物从V2向V1，以及从V1向V3和体外转运。在终末相，药物从V2和V3向V1转运，从V1排出return效应室的概念效应室的概念 药物入血后不是立即发生作用，需等待药物达到靶部位，如受体、离子通道或酶等，发挥出生物效应。药物进入的这个空间（部位）称为效应室。效应室对研究血药浓度与药物效应关系十分重要。效应室的药物浓度是无法测定的，通过观测血浆药物浓度与生物效应（效应监测意识、肌松、脑电BIS等）的关系，计算出效应室药物浓度的理论值。Keo和t1/2Keo的概念 Keo：为效应室药物消除速率常数，即药物从效应室由转运和代谢等方式消除的速率。Keo是影是影响药物在效应室和中央室之间平衡的主要因素。响药物在效应室和中央室之间平衡的主要因素。Keo越大的药物在血浆和效应室之间发生平衡的速度越快，药物起效越快，反之亦然。t1/2Keo：是指血浆和效应部位药物浓度发生平衡是指血浆和效应部位药物浓度发生平衡达达50所需的时间所需的时间，t1/2Keo 0.639/Keo。即描述药物自血浆到效应室或自效应室消除50%的时间常数。Keo小、t1/2Keo大的药物在效应室达峰浓度的时间长，表示最大效应出现的时间滞后明显。静脉麻醉药的t1/2Keo和其单次注射后作用的达峰时间时量相关半衰期时量相关半衰期(context-sensitive half time)的概念的概念指持续静脉输注持续静脉输注某种药物一定时间一定时间停药后，血浆或效应部位药物浓度降低50所需的时间。它是与输注时间相关的半衰期，反映了持续输注时间与药物消除之间的关系。比消除半衰期更能准确的预计静脉麻醉后的恢复时间。三、三、TCI 系统的组成及特点系统的组成及特点TCI 系统分硬件和软件两大部分。硬件：包括输注泵、控制输注泵转运的微机以及当微机发生错误时关闭系统的安全机制。软件：包括药动学模型以及与药物输注有关的特殊参数。靶控输注技术的发展有赖于计算机技术的成熟与改进，相关的应用软件的开发，以及短效、超短效麻醉药的发明与使用。TCI 系统的组成及特点系统的组成及特点 目前临床上可以见到另一种整合式TCI系统，它有几个优点：结构紧凑、使用方便、是目前唯一得到有关管理机构批准的系统。目前商业化的只有1996年由Kenny等设计的Diprifusor系统。*Contact manufacturer for details and availability装载Diprifusor的输注泵商业化的输注系统Graseby 3500ALARIS IVAC TIVA TCIGraseby 3500泵泵ALARIS IVAC TIVA TCI泵泵三、三、TCI的分类的分类 从生物工程学生物工程学的角度来看,TCI 可分为开环与闭环开环与闭环2 种。1）开环）开环TCI系统系统：无反馈装置,由麻醉医师根据临床需要设定目标浓度,麻醉维持中根据情况进行调节。2）闭环）闭环TCI系统系统：是指通过一定反馈信号自动调节的给药系统,其基本组成部分:镇静、镇痛或肌松监测系统;测量药物效应的控制参数;参数的设定点(由麻醉医生设置);输注泵;控制输注泵工作的微机。闭环反馈自动麻醉系统 通过闭环反馈，实现临床麻醉的自动化，是麻醉医生多年来的梦想。早在50年代，即有人设想出理想麻醉医生的模样，他坐在电脑控制台前，通过屏幕观察病人的状态，通过各种手柄、按钮、开关来调节麻醉和病人的生理状况。但由于同时监测镇静、镇痛和肌松、应激反应的设备缺乏,监测麻醉深度的指标还不完善,闭环系统用于麻醉给药控制仍受限制。三、TCI的分类 根据作用部位可分为:1)血浆浓度为目标的TCI系统 2)效应室为目标的TCI系统四、靶控输注系统的性能评价指标四、靶控输注系统的性能评价指标计算机预期浓度和实际浓度的一致性程度反映TCI系统的效能。实测浓度和预期浓度的误差可以用执行误差执行误差（PE）的百分数的百分数（PE）表示。执行误差PE（实测值预期值）/预测值100。采用偏离性（偏离性（bias）、）、精确度（精确度（precision）和摆和摆动度（动度（wobble）等对TCI系统的效能进行评价。偏离性（MDPE）：执行误差的中位数执行误差的中位数，MDPEimedianPEij，j=1.,ni,代表系统偏离预期浓度的误差。精确度（MDAPE）：执行误差绝对值的中位数执行误差绝对值的中位数，MDAPEimedian|PEij|，j=1.,ni，是所有实测浓度与预计浓度的误差。摆动性（wobble）：用MDADPE（中位绝对偏差值中位绝对偏差值）表示，WimedianPEij-MDAPEi，j=1.,ni，该参数衡量误差的变异程度，即代表执行误差的易变性。一般认为MDPE1020，MDAPE20%40%可安全应用于临床。影响影响TCI系统性能的因素系统性能的因素系统硬件系统软件药物的相互作用血药浓度的检测其他：年龄、手术因素（时间，输液量，出血量等）影响影响TCI系统性能的因素系统性能的因素 系统硬件：主要指输液泵的准确性系统硬件：主要指输液泵的准确性。目前临床上大多数输液泵的机电化设计已经比较完善，并且有多种报警功能如意外阻塞、出现气泡或液体输完。它们的时间输出误差率为3%5%，对TCI所要求改变速率的频率（如每隔1015秒改变一次，有的甚至5秒改变一次）均能保证输出容量的准确性；因此来源于系统硬件的误差率很小。影响影响TCI系统性能的因素系统性能的因素 系统软件：主要指内嵌的药代动力学模型数学化的精度，是影响TCI系统准确性的最主要因素最主要因素。药代动力学参数来自群体，和个体间存在差异，预测血药浓度与实测血药浓度间存在差异。五、靶控输注的临床应用五、靶控输注的临床应用TCI的优点理论方面的优点理论方面麻醉的控制麻醉深度的良好控制改善了对循环，呼吸功能的影响 诱导期的反应可作为预设麻醉维持的参考，比手控更精确 TCI的优点实践方面的优点实践方面使用方便操作简单能持续显示所计算的血药浓度对中断输注有补偿作用避免了对输注速率的复杂计算TCI 在镇静方面的研究与应用在镇静方面的研究与应用临床麻醉自控镇静闭环控制输注ICU 镇静临临 床床 麻麻 醉醉 异丙酚：异丙酚：由于其线性的量-效关系、T1/2keo短、即时输注半衰期短的特点，使其可控性强、起效快、苏醒快，适合运用于TCI 技术。单独使用异丙酚TCI 或复合镇痛药用于各种手术、门诊的短小手术、内镜检查、牙科、眼科、硬膜外麻醉下多种手术病人镇静等已经得到临床广泛应用。临临 床床 麻麻 醉醉 咪达唑仑有消除半衰期短、顺行性遗忘等优点。咪达唑仑有消除半衰期短、顺行性遗忘等优点。赵艳等将咪达唑仑TCI 系统用于椎管内麻醉下手术病人术中镇静。并对该系统临床效能进行评价。研究结果提示该系统的执行误差中位数（MDPE）为7.9%11.0%，执行误差绝对值中位数（MDAPE）为20%。该系统所预计的咪达唑仑血药浓度与实测血药浓度的偏差在临床可接受范围内，证明咪达唑仑TCI系统可安全有效地用于椎管内麻醉时病人的镇静。临临 床床 麻麻 醉醉 依托咪酯依托咪酯：蒋奕红等将靶控输注依托咪酯用于硬膜外麻醉病人镇静，设定依托咪酯效应室浓度分别为0.3、0.4、0.5、0.6 mg/L，结果显示椎管内麻醉时运用靶控输注依托咪酯，开始效应室浓度设为0.6 mg/L 为宜，术中根据病人情况及时调整效应室靶控浓度在0.4 mg/L 左右，以获得满意的镇静状态与清醒时间。不同镇静药物的TCI，扩大TCI 技术在临床上的使用。自控镇静自控镇静 Gillham 等将TCI 技术和病人自控镇静技术结合起来应用于做逆行性胰胆管造影检查的患者。在该实验中异丙酚TCI 的血药靶控浓度开始为1 g/mL，病人在1 s 中内按压2 次可增加0.2 g/mL，最大允许血药靶控浓度为3 g/mL。研究发现血药靶控浓度在1.22.6 g/mL 时镇静效果满意。有1/5 的患者镇静过度，但在操作结束后5 min 内意识恢复。Rodrigo 等将TCI 技术和病人自控镇静技术结合起来应用于局麻下行小型牙科手术。异丙酚平均血药浓度2 g/mL 得到最佳镇静效果。这种病人自控镇静并不能够保证对所有病人提供镇静，故麻醉医生仍须仔细观察以确保病人安全。闭环控制输注闭环控制输注 TCI 方式因存在病人个体差异较大而影响其精密性。因此，为了使个体达到适宜的镇静程度，现在发展成为能反应个体信息的监测指标即效应信息对TCI 系统进行调控的反馈TCI，即形成所谓的闭合环路（close-loop）。ICU 镇静镇静Barr 等在30 名内科及外科ICU 病人中行靶控输注异丙酚镇静。维持Ramsay 评分为25 分，测量血浆异丙酚浓度和镇静评分。维持病人Ramsay 镇静评分为2、3、4、5 的血药浓度分别是0.25、0.6、1.0 和2.0 g/mL，异丙酚维持轻度镇静（Ramsay 镇静评分为32）24 h、72 h、7 d、14 d 的复苏时间分别为13、34、198、203min，维持深度镇静（Ramsay 镇静评分为54）的复苏时间则分别为25、59、71 和74 h。McMurray 等用DiprifusorTM TCI 系统在ICU 病人中靶控输注异丙酚镇静，被选对象包括心脏术后、脑损伤和普通ICU 病人，用改良后的Ramsay 镇静评分调整异丙酚靶控浓度，以取得理想的镇静深度。靶控输注异丙酚的同时，辅以局部注射吗啡或芬太尼、阿芬太尼。结果显示，达理想镇静水平时，异丙酚时间加权平均值中位数目标设定分别为：心脏术后病人1.34 g/mL，脑外伤病人0.98 g/mL，普通ICU 病人0.42 g/mL，平均获得理想镇静水平的时间为9.9 min。TCI 在镇痛方面的研究与应用在镇痛方面的研究与应用临床麻醉临床麻醉术后镇痛术后镇痛自控镇痛自控镇痛瑞芬太尼瑞芬太尼 瑞芬太尼瑞芬太尼（remifentanil）是最新的阿片受体激动剂，药效强，起效迅速，剂量容易控制，安全可靠。此药在1990年首先在人体中作试验，1996年美国FDA批准用于临床。1化学结构和化学特性 瑞芬太尼是哌啶衍生物，化学名为3 4-甲氧羰基-4-（L-氧丙基）苄氨基-L-六氢吡啶丙酸甲基酯。临床制剂为盐酸盐，为白色冻干粉剂。市售制剂还含有甘氨酸，每支剂量含瑞芬太尼1mg、2mg或5mg，需用注射用水、5%葡萄糖注射液、氯化钠注射液溶解成25mg.L-1或50mg.L-1溶液。瑞芬太尼瑞芬太尼 2.药代动力学（1）体内过程 瑞芬太尼静脉注射后起效快，分布容积小，再分布和清除快，血浆蛋白结合率约70%，主要和1酸性糖蛋白结合。因其化学结构为哌啶环上连接一个酯的结构，这就容易被血液中和组织中的非特异性酯酶所水解，故代谢主要以肝外代谢为主，清除率是肝血流的数倍。（2）药代动力学模型 属三室模型，t1/2为0.51.5 min，t1/2为58 min，t1/2为0.71.2 hr，Vdss 为0.2 0.3 L.kg 1，Vc为0.060.08 L.kg-1，CL为3040 ml.min-1.kg-1，t1/2Keo为为1.3 min，负荷量后的药效峰值时间1.6 min。瑞芬太尼瑞芬太尼（3）时量相关半衰期（context-sensitive half time）在应用大剂量的瑞芬太尼后，所测的终末半衰期t1/2的结果有差别，但其时量相关半衰期是相当恒定的，此时间极短，不论滴注时间多长，均为35min。瑞芬太尼这种“超短效”、无蓄积的特点，使它适用于要求快速清醒的门诊手术，也适用于神经外科等长时间的手术。瑞芬太尼停药后很快代谢，患者可能很快出现疼痛感，应更注意术后镇痛。临床麻醉术后镇痛和自控镇痛术后镇痛和自控镇痛 Davies等报道了输注阿芬太尼提供满意镇痛、又不抑制呼吸的TCI 输注；Schraag等将瑞芬太尼用于病人自控的TCI系统，以克服瑞芬太尼麻醉后很快出现疼痛的问题。TCI的缺点 TCI系统大多基于经典的房室药代动力学模型，由于模型是假想的，无法精确描述个体间和个体内的变异，故输注精度很难提高。临床应用中还需结合患者的个体情况进行调整。谢谢大家！谢谢大家！