2011艾本肿瘤骨转移幻灯

伊班膦酸钠注射液伊班膦酸钠注射液Sodium Ibandronate Injection强效、安全强效、安全抑制转移性骨痛的理想药物抑制转移性骨痛的理想药物目录目录u双膦酸盐类药物简介u伊班膦酸钠在恶性肿瘤骨转移领域的应用u双膦酸盐药物的不良反应u总结目录目录u双膦酸盐类药物简介u伊班膦酸钠在恶性肿瘤骨转移领域的应用u双膦酸盐药物的不良反应u总结双膦酸盐类药物的结构特点双膦酸盐类药物的结构特点uBPs属焦盐的类似物，但又不同于焦膦酸盐u焦膦酸盐中连接两个膦酸基团的氧原子被碳原子取代，形成了BPs特征型结构，即P-C-P结构uP-C-P结构的特点稳定，体内还没有能够将其水解的酶类，耐高温、对许多化学物质稳定与骨质中的羟膦灰石呈高亲和力，并能与钙、铁等金属离子积和，形成可溶性或不可溶性复合物焦膦酸盐双膦酸盐三代双膦酸盐类药物的上市情况三代双膦酸盐类药物的上市情况19771977年年一代依替膦酸钠 口服19791979年年19971997年年19911991年年19951995年年19981998年年20012001年年20032003年年20062006年年一代氯屈膦酸钠 口服、静脉二代替鲁膦酸钠 口服二代帕米膦酸钠 静脉二代阿伦膦酸钠 口服三代利塞膦酸钠 口服三代唑来膦酸钠 静脉三代伊班膦酸钠 口服三代伊班膦酸钠 静脉伊班膦酸钠伊班膦酸钠含氮的双膦酸盐药物含氮的双膦酸盐药物双膦酸盐类药物体外相对作用强度比较双膦酸盐类药物体外相对作用强度比较代别双膦酸盐相对作用强度依替膦酸 Etidronate1 氯屈膦酸Clodronate 10帕米膦酸 Pamidronate100 利塞膦酸 Risedronate 1000 阿仑膦酸 Alendronate 10000伊班膦酸Ibandronate50000唑来膦酸Zoledronate100000数据来源于美国癌症协会双膦酸盐的作用机制双膦酸盐的作用机制 目录目录u双膦酸盐类药物简介u伊班膦酸钠在恶性肿瘤骨转移领域的应用u双膦酸盐药物的不良反应u总结恶性肿瘤中骨转移很常见恶性肿瘤中骨转移很常见肿瘤中骨转移的发生率2中位生存时间月2-4骨髓瘤14470-956-54肾癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶溶溶溶骨骨骨骨性性性性增增增增多多多多硬硬硬硬化化化化性性性性增增增增多多多多1.Ferlay J,et al.IARC Globocon 2000.Cancer Incidence,Mortality,and Prevalence.2.Coleman RE.Cancer Treat Rev.2001;27:165-176.3.Coleman RE.Cancer.1997;80:1588-1594.4.Zekri J et al.Int J Oncol.2001;19:379-382.5-year world prevalence,thousands1伊班膦酸钠对恶性肿瘤的高钙血症有效伊班膦酸钠对恶性肿瘤的高钙血症有效u伊班膦酸钠显著降低CSC水平伊班膦酸钠组:0.670.670.40mmol/l0.40mmol/l帕米膦酸钠组:0.540.540.32mmol/l0.32mmol/lu伊班膦酸钠显著延长血钙再次升高的时间伊班膦酸钠组:14天帕米膦酸钠组:4天CSC：albumin corrected serum calcium，白蛋白校正钙浓度Support Care Cancer.2003;11(8):539-47伊班膦酸钠对重度高钙血症患者疗效优于帕伊班膦酸钠对重度高钙血症患者疗效优于帕米膦酸钠米膦酸钠u重度高钙血症(CSC3.5mmol/l)患者中，伊班膦酸组CSC下降更明显u第四天和第0天相比，CSC的平均变化值伊班膦酸钠组:1.480.37mmol/l帕米膦酸钠组:0.700.33mmol/lCSC：albumin corrected serum calcium，白蛋白校正钙浓度Support Care Cancer.2003;11(8):539-47伊班膦酸钠降低乳腺患者骨骼事件伊班膦酸钠降低乳腺患者骨骼事件 u在150例（148女/2男）乳腺癌骨转移患者的治疗 使用伊班膦酸钠6mg超过15分钟静滴，每4周一次，共24个月。伊班膦酸显著改善患者骨不良事件发生率和延长第一次骨相关事件发生时间。多事件分析表明，伊班膦酸钠降低了32%的SRE发生。P0.05)0.05)。Oncologist 2006;11(Suppl 1):27-33两组患者血清两组患者血清I型胶原蛋白型胶原蛋白C端肽端肽(S-CTX)的改变的改变伊班膦酸钠显著减少乳腺癌骨转移患者骨骼伊班膦酸钠显著减少乳腺癌骨转移患者骨骼事件的发生率事件的发生率所有新骨骼事件脊椎骨折非脊椎骨折需要放疗的事件需要手术的事件p=0.004p=0.023 p=0.396p=0.011p=0.075平均SMPRSMPR：1.48 vs 1.19，p=0.004 SMPR：Skeletal morbidity period rate.一段时间内人均发生骨骼相关事件的次数Annals of Oncology 2003；14:13991405,伊班膦酸钠显著延长乳腺癌患者第一次发生伊班膦酸钠显著延长乳腺癌患者第一次发生骨骼事件的时间骨骼事件的时间Annals of Oncology 2003；14:13991405,第一次发生新骨骼事件的时间伊班膦酸钠6mg组：50.6周伊班膦酸钠2mg组：44.6周安慰剂组：33.1周伊班膦酸钠有效预防结直肠癌骨转移患者伊班膦酸钠有效预防结直肠癌骨转移患者骨骼事件的发生骨骼事件的发生7373例结肠癌患者，随机接受伊班膦酸钠例结肠癌患者，随机接受伊班膦酸钠6mg6mg或安慰剂静滴治疗（或安慰剂静滴治疗（1515分钟）分钟）,每每4 4周一次，观察期周一次，观察期9 9个月。结果：伊班膦酸钠可有效降低骨骼患病几率，减少个月。结果：伊班膦酸钠可有效降低骨骼患病几率，减少骨骼事件发生，延长发生第一次骨骼事件的时间。骨骼事件发生，延长发生第一次骨骼事件的时间。安慰剂安慰剂 伊班膦酸钠伊班膦酸钠 P-值值 骨骼事件发生率骨骼事件发生率 78%39%P=0.019骨骼事件骨骼事件/年年 3.14 2.36 P=0.018第一次骨骼事件发生时间第一次骨骼事件发生时间 9393天天 279279天天 P=0.009=0.009发生骨损害时间发生骨损害时间 81天天 214天天 P=0.018Eur J Cancer Care(Engl).2007;16(6):539-42.伊班膦酸钠有效预防结直肠癌骨转移患者伊班膦酸钠有效预防结直肠癌骨转移患者骨骼事件的发生骨骼事件的发生Eur J Cancer Care.2007;16(6):539-42.伊班膦酸钠显著减轻乳腺癌患者的骨痛伊班膦酸钠显著减轻乳腺癌患者的骨痛Annals of Oncology 2003；14:13991405,伊班膦酸钠显著减轻乳腺癌患者的骨痛伊班膦酸钠显著减轻乳腺癌患者的骨痛Ann Ocol 2003,14(9):1399-1405Semin Oncol 2004，31:67-72伊班膦酸钠联合放疗显著减轻患者的骨痛伊班膦酸钠联合放疗显著减轻患者的骨痛1.Clin Exp Metastasis.2007;24:169-78u70例实体瘤骨转移患者接受放疗和伊班膦酸钠联合治疗在3、6、10个月进行临床和放射学评估3、6、10个月时分别有52、34和30例患者接受评估u伊班膦酸钠联合放疗显著减少阿片类物质的使用在第10个月时，只有溶骨性骨转移组有14.3%的患者需要阿片类药物伊班膦酸钠联合放疗显著增加骨密度伊班膦酸钠联合放疗显著增加骨密度1.Clin Exp Metastasis.2007;24:169-78伊班膦酸钠联合放疗改善患者生活质量伊班膦酸钠联合放疗改善患者生活质量1.Clin Exp Metastasis.2007;24:169-78u伊班膦酸钠联合放疗显著改善患者的生活质量生活质量评分(QLQ-C30评分)显著提高体力状态(KPS评分)显著提高艾本联合放疗显著缓解恶性肿瘤患者骨痛艾本联合放疗显著缓解恶性肿瘤患者骨痛 80例恶性肿瘤（乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、食管癌、直肠癌、前列腺癌）患者，随机分为伊班膦酸钠+局部放疗治疗组（n=40）和单纯局部放疗对照组（n=40），观察期一年3-5天疼痛缓解患者百分率疼痛缓解率中国肿瘤临床.2004;31(7):398-401.艾本联合放疗减少骨转移的发生艾本联合放疗减少骨转移的发生 80例恶性肿瘤局限性骨转移患者随机分为治疗组(艾本静脉滴注加局部放疗，n=40)和对照组(局部放疗组，n=40)中国肿瘤临床.2004;31(7):398-401.治疗后再钙化有效率出现第二部位骨转移患者百分率 伊班膦酸钠与放疗结合治疗各种骨转移伊班膦酸钠与放疗结合治疗各种骨转移 52例骨转移患者，其中例骨转移患者，其中22例为溶骨性、例为溶骨性、16例为混合性、例为混合性、14例为成骨例为成骨性。给予放疗和伊班膦酸钠性。给予放疗和伊班膦酸钠6mg静滴治疗静滴治疗10个月。个月。Clin Exp Metastasis.2007;24(3):169-78.骨痛骨痛止痛药止痛药骨密度骨密度体能状态体能状态混合组混合组溶骨组溶骨组成骨组成骨组生活质量生活质量艾本与化疗联合治疗恶性肿瘤骨转移艾本与化疗联合治疗恶性肿瘤骨转移 80例恶性肿瘤患者（肺癌24例，乳腺癌18例，鼻咽癌14例，食管癌10例，大肠癌8例，前列腺癌6例），随机分为联合治疗组(艾本4mg+化疗 每4周重复1次，艾本在化疗前或化疗间歇期应用,n=40)和单纯化疗组(n=40)治疗2个周期后:联合组化疗组P值止痛总有效率82.555.0P0.01活动能力62.5 40.0P0.05骨转移病灶疗效4522.5P0.05第三军医大学学报.2006;28(l8):1903-05.伊班膦酸钠降低伊班膦酸钠降低多发性骨髓瘤骨骼事件多发性骨髓瘤骨骼事件 伊班膦酸钠与化疗伊班膦酸钠与化疗联合治疗联合治疗364364例多发性例多发性骨髓瘤患者，骨骼相骨髓瘤患者，骨骼相关事件发生率明显下关事件发生率明显下降，患者生存期平均降，患者生存期平均达达9494月。月。Vnitr Lek 2002 Jul,48(7):642-64858%14%目录目录u双膦酸盐类药物简介u伊班膦酸钠在恶性肿瘤骨转移领域的应用u双膦酸盐药物的不良反应u总结双膦酸盐药物常见的不良反应双膦酸盐药物常见的不良反应u骨坏死u肾衰竭和/或肾小球性肾炎u胃肠道反应u低钙血症和/或低磷血症u发热和疼痛u眼并发症双膦酸盐类药物常见不良反应比较双膦酸盐类药物常见不良反应比较J Support Oncol 2007;5:475482 一一 发热和疼痛（首剂反应）机理发热和疼痛（首剂反应）机理唑来膦酸钠：21-55%帕米膦酸钠：15-30%伊班膦酸钠：11-13%J Oncol Pharm Pract.2007;13(4):2239二二 下颌骨坏死下颌骨坏死u双膦酸盐导致的下颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)的发病率不详u双膦酸盐导致的下颌骨坏死的发生可能和肿瘤患者，放疗、化疗、合并药物、牙齿状况、贫血、使用血管收缩剂局部麻醉等相关1u一项对75例使用BPs治疗的乳腺癌患者回顾性分析显示，ONJ的发生率为5.3%1u双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越高；静脉使用双膦酸盐3年发生骨坏死的风险可达21%2u一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，疾病不易逆转。1.Cancer 2009;115:16317.2.Med Oral Patol Oral Cir Bucal.2008 May1;13(5):E318-24.唑来膦酸盐造成的颌骨坏死唑来膦酸盐造成的颌骨坏死 唑来膦酸及帕米膦酸造成的颌骨坏死唑来膦酸及帕米膦酸造成的颌骨坏死唑来膦酸盐造成的颌骨坏死在12个月个月时显现，在到达36个月个月的过程中不断加重共11.4%的患者确诊或高度怀疑颌骨坏死New England Journal of Medicine,Volume 353:99-102 July 7,2005 原发疾病不同原发疾病不同ONJ的发病率不同的发病率不同不同作者发表的368例持续使用双膦酸盐类药物治疗的分回顾析结果Med Oral Patol Oral Cir Bucal.2008 May1;13(5):E318-24.多发性骨髓瘤 46.5%转移性乳腺癌 38.8%转移性前列腺癌 6.2%骨质疏松症 4.1%其他转移性疾病 3.5%变形性骨炎 0.8%伊班膦酸钠发生伊班膦酸钠发生ONJ的几率很少的几率很少ONJ的发生率唑来膦酸钠（zoledronate）帕米膦酸钠（pamidronate）阿仑膦酸钠（alendronate）利塞膦酸钠（risendronate）伊班膦酸钠（ibandronate）Med Oral Patol Oral Cir Bucal.2008 May1;13(5):E318-24.95%的ONJ均发生在静脉使用唑来膦酸和帕米膦酸的患者，其他的双膦酸盐类药物极为罕见三三 肾功能损害肾功能损害u肾毒性不是类效应1u使用双膦酸盐存在肾功能损伤的风险，需要进行肾功能监测和临时中断治疗1u肾功能损伤可以进展为肾衰竭、需要进行肾脏透析、导致患者死亡1u不同的BPs及不同的使用方法给肾脏造成的损伤程度不一致The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924唑来膦酸盐对肾功能的影响唑来膦酸盐对肾功能的影响唑来膦酸盐04.7肾功能肾功能在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降停药后，肾功能部分恢复镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN)Kidney Int.2003 Jul;64(1):281-9.鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出现肾功能受损，应减量或停药。警 告伊班膦酸钠的肾脏安全性与安慰剂相当伊班膦酸钠的肾脏安全性与安慰剂相当研究持续时间(周)未出现肾功能恶化的患者比例(%)p=0.22静脉使用伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移的期随机双盲临床试验结果显示：伊班膦酸钠(6mg/3-4周)治疗两年，出现肾功能恶化的患者比例与安慰剂相当The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418对于已存在肾功能不全的患者又如何呢伊班膦酸钠在肾衰竭的患者中有出色的肾脏伊班膦酸钠在肾衰竭的患者中有出色的肾脏安全性安全性u骨髓瘤患者常发生肾功能衰竭，发病时即有20%患者存在，在整个病程中会有50%的人发生肾功能衰竭u在多发性骨髓瘤患者中选择适当的双膦酸盐药物非常重要u本研究中21例多发性骨髓瘤患者，基线时4例肾功能正常，17例肾功能不全，在静脉注射伊班膦酸6mg后0、24、72小时监测血清肌酐水平、GST水平未出现明显变化The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418伊班膦酸钠在终末期肾病中的安全性伊班膦酸钠在终末期肾病中的安全性 8 8例多发性骨髓瘤患者，年龄例多发性骨髓瘤患者，年龄48-8148-81岁，终末期肾病接受透析治疗。于透析岁，终末期肾病接受透析治疗。于透析后分别接受后分别接受2 2、4 4、或、或6mg6mg伊班膦酸钠静滴治疗，伊班膦酸钠静滴治疗，2 2天后再接受透析治疗，伊班膦酸天后再接受透析治疗，伊班膦酸钠每钠每4 4周使用一次，观察周使用一次，观察1212周。周。静滴静滴48小时后的血药浓度降低了小时后的血药浓度降低了91.5%95.2%，未出现药物累积现象，未出现药物累积现象。5 5例观察例观察期后又继续接受了期后又继续接受了5.65.6个月的治疗（个月的治疗（1-121-12个月）。个月）。Onkologie 2009;32:482486ng/ml血血药药浓浓度度肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)(ml/min)306060帕米膦酸钠帕米膦酸钠不推荐不推荐延长输注时间延长输注时间 90mg 2-4h90mg 2-4h唑来膦酸唑来膦酸不推荐不推荐3.0-3.5mg3.0-3.5mg4mg 15min4mg 15min伊班膦酸钠伊班膦酸钠2mg 1h2mg 1h4 mg 1h4 mg 1h 6mg 15min6mg 15minAnn Oncol，2009，20(8):1303-1317The Oncologist,2005,Vol.10,.suppl_1,19-24根据肾功能而进行的使用方法的调整根据肾功能而进行的使用方法的调整总结总结u三代双膦酸盐类药物，持续降低血钙、强效缓解骨痛。u治疗和预防恶性肿瘤骨不良事件，显著减少癌症骨转移患者骨骼事件的发生率，改善患者生存。u艾本是所有双膦酸盐中肾脏安全性最好的药物，也是唯一在肌酐清除率30ml/min时无须调整剂量的双膦酸盐类药物。可放心用于肾功能衰退的患者。不良反应率最低，特别适合长期化疗和老年患者使用。