精细有机合成技术第六章

第六章第六章 烷基化烷基化 第一节第一节 概述概述 一、烷基化反应及其重要性一、烷基化反应及其重要性 把烃基引入有机化合物分子中的碳、氮、氧等原子上的反应称为烷基化反应，简称烷基化。所引入的烃基可以是烷基、烯基、芳基等。其中以引入烷基（如甲基、乙基、异丙基等）最为重要。广义的烷化还包括引入具有各种取代基的烃基（CH2COOH、CH2OH、CH2Cl、CH2CH2Cl等）。第一节第一节 概述概述 烷基化反应在精细有机合成中是一类极为重要的反应，其应用广泛，经其合成的产品涉及诸多领域。最早的烷基化是有机芳烃化合物在催化剂作用下，用卤烷、烯烃等烷化剂直接将烷基引入到芳环的碳原子上，即所谓C烷基化（FriedelCrafts反应，简称FC反应）。利用该反应所合成的苯乙烯、乙苯、异丙苯、十二烷基苯等烃基苯，是塑料、医药、溶剂、合成洗涤剂的重要原料。通过烷基化反应合成的醚类、烷基胺是极为重要的有机合成中间体，有些烷基化产物本身就是药物、染料、香料、催化剂、表面活性剂等功能产品。如环氧化物烷基化（O烷基化）可制得重要的聚乙二醇型非离子表面活性剂。采用卤烷烷化剂进行氨或胺的烷基化（N烷基化）合成的季铵盐是重要的阳离子表面活性剂、相转移催化剂、杀菌剂等。例如，烷基酚聚氧乙烯醚是用途极为广泛的非离子型表面活性剂（TX10、OP10），其可由C烷化及O烷化反应生产。第一节第一节 概述概述 又如，消毒防腐药度米芬（Domiphen Bromide）的合成，也采用了烷基化反应。第一节第一节 概述概述 二、烷基化反应的类型二、烷基化反应的类型 1C-烷基化反应烷基化反应在催化剂作用下向芳环的碳原子上引入烷基，得到取代烷基芳烃的反应。如烷基苯的制备反应：2 2N-N-烷基化反应烷基化反应 向氨或胺类（脂肪胺、芳香胺）氨基中的氮原子上引入烷基，生成烷基取代胺类（伯、仲、叔、季胺）的反应。如N,N-二甲基苯胺的制备反应：第一节第一节 概述概述 3O-烷基化反应烷基化反应 向醇羟基或酚羟基的氧原子上引入烷基，生成醚类化合物的反应。如壬基酚聚氧乙烯醚的制备反应：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 一、芳环上的一、芳环上的C-烷基化反应烷基化反应 1烷化剂烷化剂 C烷化剂主要有卤烷、烯烃和醇类，以及醛、酮类。（1）卤烷 卤烷（RX）是常用的烷化剂。不同的卤素原子以及不同的烷基结构，对卤烷的烷基化反应影响很大。当卤烷中烷基相同而卤素原子不同时，其反应活性次序为：RIRBrRCl 当卤烷中卤素原子相同，而烷基不同时，反应活性次序为：此外，应明确指出，不能用卤代芳烃，如氯苯或溴苯来代替卤烷，因为连在芳环上的卤素受到共轭效应的稳定作用，其反应活性较低，不能进行烷基化反应。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （2）烯烃 烯烃是另一类常用的烷基化剂，由于烯烃是各类烷化剂中生产成本最低、来源最广的原料，故广泛用于芳烃、芳胺和酚类的C烷基化。常用的烯烃有：乙烯、丙烯、异丁烯以及一些长链烯烃，它们是生产长碳链烷基苯、异丙苯、乙苯等最合理的烷化剂。（3）醇、醛和酮 它们都是较弱的烷化剂，醛、酮用于合成二芳基或三芳基甲烷衍生物。醇类和卤烷烷化剂除活性上有差别外，均特别适合于小吨位的精细化学品，在引入较复杂的烷基时使用。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 2催化剂催化剂 （1）路易斯酸 主要是金属卤化物，其中常用的是AlCl3。催化活性如下：AlCl3 FeCl3SbCl5 SnCl4 BF3 TiCl4 ZnCl2 路易斯酸催化剂分子的共同特点是都有一个缺电子中心原子，如AlCl3分子中的铝原子只有6个外层电子，能够接受电子形成带负电荷的碱性试剂，同时形成活泼的亲电质点。无水三氯化铝是各种FC反应中使用最广泛的催化剂。它由金属铝或氧化铝和焦炭在高温下与氯气作用而制得。为使用方便，一般制成粉状或小颗粒状。其熔点192，180开始升华。无水三氯化铝能溶于大多数的液态氯烷中，并生成烷基正离子（R+）。也能溶于许多供电子型溶剂中形成络合物。此类溶剂有SO2、CS2、硝基苯、二氯乙烷等。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 工业上生产烷基苯时，通常采用的是AlCl3盐酸络合物催化溶液，它由无水三氯化铝、多烷基苯和微量水配制而成，其色较深，俗称红油。它不溶于烷化产物，反应后经分离，能循环使用。烷基化时使用这种络合物催化剂比直接使用三氯化铝要好，副反应少，非常适合大规模的连续化工业烷基化过程，只要不断补充少量三氯化铝就能保持稳定的催化活性。用卤烷作烷化剂时，也可以直接用金属铝作催化剂，因烷基化反应中生成的氯化氢能与金属铝作用生成三氯化铝络合物。在分批操作时常用铝丝，连续操作时可用铝锭或铝球。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 无水三氯化铝能与氯化钠等盐形成复盐，如AlCl3NaCl,其熔点185，在140开始流体化。若需要较高的烷化温度（140250）而又无合适溶剂时，可使用此种复盐，它既是催化剂又是反应介质。采用无水三氯化铝作催化剂的优点是价廉易得，催化活性好。缺点是有大量铝盐废液生成，有时由于副反应而不适于活泼芳烃（如：酚、胺类）的烷基化反应。无水三氯化铝具有很强的吸水性，遇水会立即分解放出氯化氢和大量热，严重时甚至会引起爆炸；与空气接触也会吸收其水分水解，并放出氯化氢，同时结块并失去催化活性。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 因此，无水三氯化铝应装在隔绝空气和耐腐蚀的密闭容器中，使用时也要注意保持干燥，并要求其他原料和溶剂以及反应容器都是干燥无水的。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （2）质子酸 其中主要是氢氟酸、硫酸和磷酸，催化活性次序如下：HF H2SO4 P2O5 H3PO4、阳离子交换树脂 无水氟化氢的活性很高，常温就可使烯烃与苯反应。氟化氢沸点19.5，与有机物的相溶性较差，所以烷基化时需要注意扩大相接触面积；反应后氟化氢可与有机物分层而回收，残留在有机物中的少量氟化氢可以加热蒸出，这样便可使氟化氢循环利用，消耗损失较少。采用氟化氢作催化剂，不易引起副反应。当使用其他催化剂而有副反应时，通常改用氟化氢会取得较好效果。但氟化氢遇水后具有强腐蚀性，其价格较贵，因而限制了它的应用。目前在工业上主要用于十二烷基苯的合成。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 以烯烃、醇、醛、和酮为烷化剂时，广泛应用硫酸作催化剂。在硫酸作催化剂时，必须特别注意选择适宜的硫酸浓度。因为当硫酸浓度选择不当时，可能会发生芳烃的磺化，烷化剂的聚合、酯化、脱水和氧化等副反应。如对于丙烯要用90%以上的硫酸，乙烯要用98%硫酸，即便如此，这种浓度的硫酸也足以引起苯和烷基苯的磺化反应，因此苯用乙烯进行乙基化时不能采用硫酸作催化剂。磷酸是较缓和的催化剂，无水磷酸（H3PO4）在高温时能脱水变在焦磷酸。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 工业上使用的磷酸催化剂多是将磷酸沉积在硅藻土、硅胶或沸石载体上的固体磷酸催化剂，常用于烯烃的气相催化烷基化。由于磷酸的价格比三氯化铝、硫酸贵得多，因此限制了它的广泛应用。阳离子交换树脂也可作为烷基化反应催化剂，其中最重要的是苯乙烯二烯乙苯共聚物的磺化物。它是烯烃、卤烷或醇进行苯酚烷基化反应的有效催化剂。优点是副反应少，通常不与任何反应物或产物形成络合物，所以反应后可用简单的过滤即可回收阳离子交换树脂，循环使用。缺点是使用温度不高，芳烃类有机物能使阳离子交换树脂发生溶胀，且树脂催化活性失效后不易再生。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 此外还有一些其他类型催化剂，如：酸性氧化物，分子筛，有机铝等。酸性氧化物，如SiO2Al2O3也可作为烷基化催化剂。烷基铝是用烯烃作烷基化剂时的一种催化剂，其中铝原子也是缺电子的，对于它的催化作用还不十分清楚。酚铝Al(OC6H5)3是苯酚邻位烷基化的催化剂，是由铝屑在苯酚中加热而制得的。苯胺铝Al(NHC6H5)3是苯胺邻位烷基化催化剂，是由铝屑在苯胺中加热而制得的。此外，也可用脂肪族的烷基铝（R3Al）或烷基氯化铝(AlR2Cl)，但其中的烷基必须要与引入的烷基相同。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 3C-烷基化反应历程烷基化反应历程 （1）用烯烃烷基化的反应历程 烯烃常用质子酸进行催化，质子先加成到烯烃分子上形成活泼亲电质点碳正离子；用三氯化铝作催化剂时，还必须有少量助催化剂氯化氢存在。AlCl3先与HCl作用生成络合物，该络合物与烯烃反应而形成活泼的碳正离子；第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 活泼碳正离子与芳烃形成-络合物，再进一步脱去质子生成芳烃的取代产物烷基苯。上述亲电质点（碳正离子）的形成反应中，H+总是加到含氢较少的烯烃碳原子上，遵循马尔克夫尼可夫(Markovnikov)规则，以得到稳定的碳正离子。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （2）用卤烷烷化的反应历程 Lewis 酸催化剂三氯化铝能使卤烷极化，形成分子络合物、离子络合物或离子对：其以何种形式参加后继反应主要视卤烷结构而定。由于碳正离子的稳定性顺序是：因此伯卤烷不易生成碳正离子，一般以分子络合物参与反应。而叔卤烷、烯丙基卤、苄基卤因有-超共轭或p-共轭，则比较容易生成稳定的碳正离子，常以离子对的形式参与反应。仲卤代烷则常以离子络合物的形式参与反应。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （3）用醇烷基化的反应历程 当以质子酸作催化剂时，醇先被质子化，然后解离为烷基正离子和水：如用无水AlCl3为催化剂，则因醇烷基化生成的水会分解三氯化铝，所以需用与醇等物质量之比的三氯化铝：烷基化反应的活泼质点是按下面途径生成的：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （4）用醛、酮烷基化的反应历程 催化剂常用质子酸。醛、酮首先被质子化得到活泼亲电质点，与芳烃加成得产物醇；其产物醇再按醇烷基化的反应历程与芳烃反应，得到二芳基甲烷类产物：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 4.芳环上芳环上C-烷化反应特点烷化反应特点 （1）C烷基化是连串反应 由于烷基是供电子基团，芳环上引入烷基后因电子云密度增加而比原先的芳烃反应物更加活泼，有利于其进一步与烷化剂反应生成二取代烷基芳烃，甚至生成多烷基芳烃。但随着烷基数目增多，空间效应会阻止进一步引入烷基，使反应速度减慢。因此烷基苯的继续烷基化反应速度是加快还是减慢，需视两种效应的强弱而定，且与所用催化剂有关。一般说来，单烷基苯的烷基化速度比苯快，当苯环上取代基的数目增加，由于空间效应，实际上四元以上取代烷基苯的生成是很少的。为了控制烷基苯和多烷基苯的生成量，必须选择适宜的催化剂和反应条件，其中最重要的是控制反应原料和烷基化剂的物质的量之比，常使苯过量较多，反应后再加以回收循环使用。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （2）C烷基化是可逆反应 烷基苯在强酸催化剂存在下能发生烷基的歧化和转移，即苯环上的烷基可以从一个苯环上转移到另一个苯环上，或从一个位置转移到另一个位置上，如：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 当苯量不足时，有利于二烷基或多烷基苯的生成；苯过量时，则有利于发生烷基转移，使多烷基苯向单烷基苯转化。因此在制备单烷基苯时，可利用这一特性使副产物多烷基减少，并增加单烷苯总收率。C烷基化反应的可逆性也可由烷基的给电子特性加以解释。给电子的烷基连于苯环，使芳环上的电子云密度增加，特别是与烷基相连的那个芳环碳原子上的电子云密度增加更多，H+进攻此位置较易，转化为-络合物，其可进一步脱除R+而转变为起始反应物。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （3）烷基正离子能发生重排 C烷基化中的亲电质点烷基碳正离子会重排成较稳定的碳正离子。如用正丙基氯在无水三氯化铝作催化剂与苯反应时，得到的正丙苯只有30%，而异丙苯却高达70%。这是因为反应过程中生成的会发生重排形成更加稳定的。因此上述烷基化反应生成的是两者的混合物。当用碳链更长的卤烷或烯烃与苯进行烷基化时，则烷基正离子的重排现象更加突出，生成的产物异构体种类也增多，但支链烷基苯占优的趋势不变。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 5C-烷基化方法烷基化方法 （1）烯烃烷化法 在C烷基化反应中，烯烃是最便宜和活泼的烷化剂，广泛应用于工业上芳烃（另有芳胺和酚类）的C烷基化，常用烯烃有乙烯、丙烯以及长链烯烃，其可大规模地制备乙苯、异丙苯和高级烷基苯。由于烯烃反应活性较高，在发生C烷基化反应同时，还可发生聚合、异构化和成酯等副反应，因此，在烷基化时应控制好反应条件，以减少副反应的发生。工业上广泛使用的烷基化方法有液相法和气相法两类。液相法的特点是，用液态催化剂、液态苯和气相（乙烯、丙烯）或液相烷化剂在反应器内完成C烷基化反应。气相法的特点是使用气态苯和气态烷化剂在一定的温度和压力条件下，通过固体酸催化剂在反应器内完成烷基化反应。液相法所用的催化剂有路易期酸和质子酸；气相法所用催化剂如磷酸硅藻土，BF3Al2O3等。用烯烃C烷化的典型产品在后续内容介绍。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （2）卤烷烷化法 卤烷是活泼的C烷化剂。工业上通常使用的是氯烷，如苯系物与氯代高级烷烃在三氯化铝催化下可得高级烷基苯。此类反应常采用液相法，与烯烃作烷基化剂不同的是在生成烷基芳烃的同时，反应会放出氯化氢。工业上利用此点将铝锭或铝球放入烷基化塔内，就地生成三氯化铝作为催化剂，而不再直接使用价格较高的无水三氯化铝。由于水会分解破坏氯化铝或络合物催化剂，不仅铝锭消耗增大，还易造成管道堵塞，出现生产事故。因此进入烷基化塔的氯烷和苯都要预先经干燥处理。将处理后的氯烷和苯按摩尔比1:5从底部进入烷基化塔（23只串联），在5570之间完成反应，烷基化液由塔上部溢流出塔，经冷却和静置分层，络合物催化剂送回烷化塔内，烷基化液中夹带的少量催化剂，经洗涤、脱苯和精馏，才能得到合乎要求的精烷基苯。反应生成的大量氯化氢由烷基化塔顶部经石墨冷却器回收苯后排出至氯化氢吸收系统制成盐酸。因反应系统中有氯化氢和微量水存在，其腐蚀性极强，所流经的管道和设备均应作防腐处理，一般采用搪瓷、搪玻璃或其他耐腐材料衬里。为防止氯化氢气体外逸，相关设备可在微负压条件下进行操作。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （3）醇、醛和酮烷化法 它们均是反应能力相对较弱的烷化剂，仅适用于活泼芳烃的C烷基化，如苯、萘、酚和芳胺等。常用的催化剂有路易斯酸和质子酸等。如三氯化铝、氯化锌、硫酸、磷酸。用醇、醛、酮等类进行C烷基化反应时，共同特点是均有水生成。在酸性条件下，用醇对芳胺进行烷化时，如果条件温和，则烷基首先取代氮原子上的氢，发生N烷化：若将反应温度升高，则氮原子上的烷基将转移到芳环的碳原子上，并主要生成对位烷基芳胺：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 萘与正丁醇和发烟硫酸可以同时发生C烷基化和磺化反应：生成的二丁基萘磺酸即为渗透剂BX，俗称拉开粉。其为纺织印染工业中大量使用的渗透剂，还可在合成橡胶生产中用作乳化剂。用脂肪醛和芳烃衍生物进行的C烷基化反应可制得对称的二芳基甲烷衍生物。如过量苯胺与甲醛在浓盐酸中反应，可制得4,4二氨基二苯甲烷：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 该产品是偶氮染料的重氮组分，又是制造压敏染料的中间体，还可作为聚氨酯树脂的单体。2萘磺酸在稀硫酸中与甲醛反应，其产物为扩散剂N，是重要的纺织印染助剂。用芳醛与活泼的芳烃衍生物进行烷基化反应，可制得三芳基甲烷衍生物。苯酚与丙酮在酸催化下，得到2,2双（对羟基苯基）丙烷，俗称双酚A。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 产物双酚A是制备新型高分子材料环氧树脂、聚碳酸酯及聚砜等的主要原料，也可用于油漆，抗氧剂和增塑剂等制备，用途极为广泛。工业上常用硫酸、盐酸或阳离子交换树脂为催化剂完成此反应。前两种无机酸虽反应催化活性很高，但对设备腐蚀严重，且产生大量含酸、酚的废水，污染极大。阳离子交换树脂法则具后处理简单、腐蚀性小、环保经济，同时对设备材质要求低，树脂可重复使用、寿命较长等优点。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 二、二、N-烷基化反应烷基化反应 氨、脂肪胺或芳胺中氨基上的氢原子被烷基取代，或通过直接加成而在上述化合物分子中的N原子上引入烷基的反应均称为N烷基化反应。这是制备各种脂肪族和芳香族伯、仲、叔胺的主要方法。其在工业上的应用极为广泛，其反应通式如下：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 式中RZ代表烷基化剂，R代表烷基，Z则代表离去基团，依据烷基化剂的种类不同，Z也不尽相同。如烷基化剂为醇、卤烷、酯等化合物时，离去基团Z分别为OH、X、OSO3H基团。此外烯烃、环氧化合物、醛和酮也可作为N烷化剂，其与胺发生加成反应，故无离去基团。N烷基化产物是制造医药、表面活性剂及纺织印染助剂时的重要中间体。氨基是合成染料分子中重要的助色基团，烷基的引入可加深染料颜色，故N烷基化反应在染料工业有着极为重要的意义。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 1N-烷化剂烷化剂 N烷化剂是完成N烷基化反应必需的物质，其种类和结构决定着N烷基化产物的结构。N烷化剂的种类很多，常用的有以下六类：（1）醇和醚类 如甲醇、乙醇、甲醚、乙醚、异丙醇、丁醇等。（2）卤烷类 如氯甲烷、氯乙烷、溴乙烷、苄氯、氯乙酸、氯乙醇等。（3）酯类 如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、对甲苯磺酸酯等。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （4）环氧类 如环氧乙烷，环氧氯丙烷等。（5）烯烃衍生物类 如丙烯腈、丙烯酸、丙烯酸甲酯等。（6）醛和酮类 如各种脂肪族和芳香族的醛、酮。在上述N烷化剂中，前三类反应活性最强的是硫酸的中性酯，如硫酸二甲酯；其次是卤烷；醇、醚类烷化剂的活性较弱，须用强酸催化或在高温下才可发生反应。后三类的反应活性次序大致为：环氧类烯烃衍生物醛和酮类。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 2N-烷化反应类型烷化反应类型 N烷基化反应依据所使用的烷化剂种类不同，可分为如下三种类型：（1）取代型 所用N烷化剂为醇、醚、卤烷、酯类。其反应可看作是烷化剂对胺的亲电取代反应。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （2）加成型 所用N烷化剂为环氧化合物和烯烃衍生物。其反应可看作是烷化剂对胺的亲电加成反应。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （3）缩合还原型 所用N烷化剂为醛和酮类。其反应可看作是胺对烷化剂的亲核加成、再消除、最后还原。应该指出，无论哪种反应类型，都是利用胺（氨）结构中氮原子上孤对电子的活性来完成的。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 3N-烷基化方法烷基化方法 （1）用醇和醚作烷化剂的N烷基化法 用醇和醚作烷化剂时，其烷化能力较弱，所以反应需在较强烈的条件下才能进行，但某些低级醇(甲醇、乙醇)因价廉易得，供应量大，工业上常用其作为活泼胺类的烷化剂。用醇烷基化常用强酸（浓硫酸）作催化剂，其催化作用是将醇质子化，进而脱水得到活泼的烷基正离子R+。R+与胺氮原子上的孤对电子形成中间络合物，其脱去质子得到产物。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 可见胺类用醇烷化是一个亲电取代反应。胺的碱性越强，反应越易进行。因烷基是供电子基，其引入会使胺的活性提高，所以N烷基化反应是连串反应，同时又是可逆反应。对于芳胺，环上带有供电子基时，芳胺易发生烷基化；而环上带有吸电子基时，烷基化反应较难进行。综上可知，N烷基化产物是伯、仲叔胺的混合物。可见要得到目的产物必须采用适宜的N烷化方法。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 苯胺进行甲基化时，若目的产物是一烷基化的仲胺，则醇的用量仅稍大于理论量；若目的产物是二烷基化的叔胺，则醇用量约为理论量140%160%。即使如此，在制备仲胺时，得到的仍是伯、仲、叔胺的混合物。用醇烷化时，每摩尔胺用强酸催化剂0.050.3mol，反应温度约为200左右，不宜过高，否则有利于芳环上的C烷化反应。苯胺甲基化反应完毕后,物料用氢氧化钠中和，分出N,N二甲基苯胺油层。再从剩余水层中蒸出过量的甲醇，然后再在170180，压力0.81.0MPa下使季胺盐水解转化为叔胺。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 胺类用醇进行烷基化除了上述液相方法外，对易于气化的醇和胺，反应还可以用气相方法。一般是使胺和醇的蒸气在280500左右的高温下，通过氧化物催化剂（如Al2O3、TiO2、SiO2等）。例如，工业上大规模生产的甲胺就是由氨和甲醇气相烷基化反应生成的：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 烷基化反应并不停留在一甲胺阶段，还同时得到二甲胺、三甲胺混合物。其中二甲胺的用途最广，一甲胺需求量次之。为减少三甲胺的生成，烷基化反应时，一般取氨与甲醇的摩尔比大于1，使氨过量，再加适量水和循环三甲胺（可与水进行逆向分解反应），使烷基化反应向一烷基化和二烷基化转移。例如：在500，NH3:CH3OH=2.4:1（摩尔比），反应后的产物组成为一甲胺54%，二甲胺26%，三甲胺20%。工业上三种甲胺的产品是浓度为40%的水溶液。一甲胺和二甲胺为制造医药、农药、染料、炸药、表面活性剂、橡胶硫化促进剂和溶剂等的原料。三甲胺用于制造离子交换树脂、饲料添加剂及植物激素等。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 甲醚是合成甲醇时的副产物，也可用作烷化剂，其反应式如下：此烷基化反应可在气相进行。使用醚类烷化剂的优点是反应温度可以较使用醇类的为低。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （2）用卤烷作烷化剂的N烷基化法 卤烷作N烷化剂时，反应活性较醇要强。当需要引入长碳链的烷基时，由于醇类的反应活性随碳链的增长而减弱，此时则需使用卤烷作为烷化剂。此外，对于活泼性较低的胺类，如芳胺的磺酸或硝基衍生物，为提高反应活性，也要求采用卤烷作为烷化剂。卤烷活性次序为：RIRBrRCl；脂肪族芳香族；短链长链。用卤烷进行的N烷基化反应是不可逆的，因反应中有卤化氢气体放出。此外，反应放出的卤化氢会与胺反应生成盐，胺盐失去了氮原子上的孤对电子，N烷基化反应则难以进行。工业上为使反应顺利进行，常向反应系统中加入一定的碱（氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钙等）作为缚酸剂，以中和卤化氢。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 用卤烷的烷基化反应可以在水介质中进行，若卤烷的沸点较低（如：一氯甲烷、溴乙烷），反应要在高压釜中进行。烷基化反应生成的大多是仲胺与叔胺的混合物，为了制备仲胺，则必须使用大过量的伯胺，以抑制叔胺的生成。有时还需要用特殊的方法来抑制二烷化副反应，例如：由苯胺与氯乙酸制苯基氨基乙酸时，除了要使用不足量的氯乙酸外，在水介质中还要加入氢氧化亚铁，使苯基氨基乙酸以亚铁盐的形式析出，以避免进一步二烷化。然后将亚铁盐滤饼用氢氧化钠水溶液处理，使之转变成可溶性钠盐。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 制备N,N二烷基芳胺可使用定量的苯胺和氯乙烷，加入到装有氢氧化钠溶液的高压釜中，升温至120，当压力为1.2MPa时，靠反应热可自行升温至210230，压力4.55.5MPa，反应3小时，即可完成烷基化反应。长碳链卤烷与胺类反应也能制取仲胺、叔胺。如用长碳链氯烷可使二甲胺烷基化，制得叔胺：反应生成的氯化氢用氢氧化钠中和。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （3）用酯作烷化剂的N烷基化法 硫酸酯、磷酸酯和芳磺酸酯都是活性很强的烷基化剂，其沸点较高，反应可在常压下进行。因酯类价格比醇和卤烷都高，所以其实际应用受到限制。硫酸酯与胺类烷基化反应通式如下：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 硫酸中性酯易给出其所含的第一个烷基，而给出第二烷基则较困难。常用的是硫酸二甲酯，但其毒性极大，可通过呼吸道及皮肤进入人体，使用时应格外小心。用硫酸酯烷化时，常需要加碱中和生成的酸，以便提高其给出烷基正离子的能力。如对甲苯胺与硫酸二甲酯于5060时，在碳酸钠、硫酸钠和少量水存在下，可生成N,N二甲基对甲苯胺，收率可达95%。此外，用磷酸酯与芳胺反应也可高收率、高纯度的制得N,N二烷基芳胺，反应式如下：芳磺酸酯作为强烷基化剂也可发生如上类的反应：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （4）用环氧乙烷作烷化剂的N烷基化法 环氧乙烷是一种活性很强的烷基化剂，其分子具有三元环结构，环张力较大，容易开环，与胺类发生加成反应得到含羟乙基的产物。例如：芳胺与环氧乙烷发生加成反应，生成N(羟乙基)芳胺，若再与另一分子环氧乙烷作用，可进一步得到叔胺：当环氧乙烷与苯胺的摩尔比为0.5:1，反应温度为6570，并加入少量水，主要产物为N-(-羟乙基)苯胺。如果使用稍大于2摩尔的环氧乙烷，并在120140和0.50.6MPa 压力下进行反应,则得到的主要是N,N-二(-羟乙基)苯胺。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 环氧乙烷活性较高，易与含活泼氢的化合物（如水、醇、氨、胺、羧酸及酚等）发生加成反应，碱性和酸性催化剂均能加速此类反应。例如N,N二(羟乙基)苯胺与过量环氧乙烷反应，将生成N,N二(羟乙基)芳胺衍生物：氨或脂肪胺和环氧乙烷也能发生加成烷基化反应，例如制备乙醇胺类化合物：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 产物为三种乙醇胺的混合物。反应时先将25%的氨水送入烷基化反应器，然后缓通气化的环氧乙烷；反应温度为3545，反应后期，升温至110以蒸除过量的氨；后经脱水，减压蒸馏，收集不同沸程的三种乙醇胺产品。乙醇胺是重要的精细化工原料，它们的脂肪酸脂可制成合成洗净剂。乙醇胺可用于净化许多工业气体，脱除气体中的酸性杂质（如SO2、CO2等）乙醇胺碱性较弱，常用来配制肥皂、油膏等化妆品。此外，乙醇胺也常用于杂环化合物的合成。环氧乙烷沸点较低（10.7），其蒸气与空气的爆炸极限很宽（空气398%），所以在通环氧乙烷前，务必用惰性气体置换反应器内的空气，以确保生产安全。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （5）用烯烃衍生物作烷化剂的N烷基化法 烯烃衍生物与胺类也可发生N烷基化反应，此反应是通过烯烃衍生物中的碳碳双键与氨基中的氢加成来而完成的。常用的烯烃衍生物为丙烯腈和丙烯酸酯，其分别向胺类氮原子上引入氰乙基和羧酸酯基：其产物均为生产染料、表面活性剂和医药的重要中间体。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 丙烯腈与胺类反应时，常要加入少量酸性催化剂。由于丙烯腈易发生聚合反应，还需要加入少量阻聚剂（对苯二酚）。例如：苯胺与丙烯腈反应时，其摩尔比为1:1.6时，在少量盐酸催化下，水介质中回流温度进行N烷基化，主要生成N(氰乙基)苯胺；取其摩尔比为1:2.4，反应温度为130150，则主要生成N,N二(氰乙基)苯胺。丙烯腈和丙烯酸酯分子中含有较强吸电子基团CN、COOR，使其分子中碳原子上带部分正电荷，从而有利于与胺类发生亲电加成，生成N烷基取代产物。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 与卤烷、环氧乙烷和硫酸酯相比，烯烃衍生物的烷化能力较弱，为提高反应活性，常需加入酸性或碱性催化剂。酸性催化剂有乙酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸等；碱性催化剂有三甲胺，三乙胺，吡啶等。需要指出，丙烯酸酯类的烷基化能力较丙烯腈为弱，故其反应时需要更剧烈的反应条件。胺类与烯烃衍生物的加成反应是一个连串反应。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 （6）用醛或酮作烷化剂的N烷基化法 醛或酮可与胺类发生缩合还原型N烷基化反应，其反应通式如下：反应最初产物为伯胺，若醛、酮过量，则可相继得到仲胺、叔胺。在缩合-还原型N-烷基化中应用最多的是甲醛水溶液，如脂族十八胺用甲醛和甲酸反应可以生成N,N-二甲基十八烷胺：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 反应在常压液相条件下进行。脂肪胺先溶于乙醇中，再加入甲酸水溶液，升温至5060，缓慢加入甲醛水溶液，再加热至80，反应完毕。产物液经中和至强碱性，静置分层，分出粗胺层，经减压蒸馏得叔胺。此法优点为反应条件温和，易操作控制，缺点是消耗大量甲酸，且对设备有腐蚀性。在骨架镍存在下，可用氢代替甲酸，但这种加氢还原需要采用耐压设备。此法合成的含有长碳链的脂肪族叔胺是表面活性剂、纺织助剂等的重要中间体。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 三、三、O-烷基化反应烷基化反应 醇羟基或酚羟基中的氢被烷基所取代生成醚类化合物的反应，称为O烷基化反应。反应常用的O烷基化剂有活性较高的卤烷、酯、环氧乙烷等，也有活性校低的醇。O烷基化反应是亲电取代反应，能使羟基氧原子上电子云密度升高的结构，其反应活性也高，相反，使羟基氧原子上电子云密度降低的结构，其反应活性也低。可见，醇羟基的反应活性通常较酚羟基的高。因酚羟基不够活泼，所以需要使用活泼烷基化剂，只有很少情况会使用醇类烷化剂。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 1用卤烷的用卤烷的O-烷基化烷基化 此类反应容易进行，一般只要将酚先溶解于稍过量的苛性钠水溶液中，使它形成酚钠盐，然后在适中的温度下加入适量卤烷，即可得良好收率的产物。但当使用沸点较低的卤烷时，则需要在压热釜中进行反应。如在高压釜中加入氢氧化钠水溶液和对苯二酚，压入氯甲烷（沸点23.7）气体，密闭，逐渐升温至120和0.390.59MPa，保温3小时，直到压力下降至0.220.24MPa为止。处理后，产品对苯二甲醚的收率可达83%。反应式如下：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 在O甲基化时，为避免使用高压釜，或为使反应在温和条件下进行，常改用碘甲烷（沸点42.5）或硫酸二甲酯作烷基化剂。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 2用酯的用酯的O-烷基化烷基化 硫酸酯及磺酸酯均是活性较高的良好烷化剂。它们的共同优点是高沸点，因而可在高温、常压下进行反应，缺点是价格较高。但对于产量小、价值高的产品，常采用此类烷基化剂。特别是硫酸二甲酯应用最为广泛。例如，在碱性催化剂存在下，硫酸酯与酚、醇在室温下既能顺利反应，并以良好产率生成醚类。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 若用硫酸二乙酯作烷化剂时，可不需碱催化剂；且醇、酚分子中含有羰基、氰基、羟基及硝基时，对反应均不会产生不良影响。除上述硫酸酯和磺酸酯（无机酸酯）外，还可用原甲酸酯、草酸二烷酯、羧酸酯（有机酸酯）等作烷基化剂。例如：第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 3用环氧乙烷用环氧乙烷O-烷基化烷基化 醇或酚用环氧乙烷的O烷基化是在醇羟基或酚羟基的氧原子上引入羟乙基。这类反应可在酸或碱催化剂作用下完成，但生成的产物往往不同。由低碳醇（C16）与环氧乙烷作用可生成各种乙二醇醚，这些产品都是重要的溶剂。可根据市场需要，调整醇和环氧乙烷的摩尔比，来控制产物组成。反应常用的催化剂是BF3-乙醚，或烷基铝。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 高级脂肪醇或烷基酚与环氧乙烷加成可生聚醚类产物，它们均是重要的非离子表面活性剂，反应一般用碱催化。由于各种羟乙基化产物的沸点都很高，不宜用减压蒸馏法分离。因此，为保证产品质量，控制产品的分子量分布在适当范围，就必须优选反应条件。例如用十二醇为原料，通过控制环氧乙烷的用量以控制聚合度为2022的聚醚生成。产品是一种优良的非离子表面活性剂，商品名为乳化剂O或匀染剂O。第二节第二节 烷基化反应的基本原理烷基化反应的基本原理 将辛基酚与其质量分数为1%的氢氧化钠水溶液混合，真空脱水，氮气置换，于160180通入环氧乙烷，经中和漂白，得到聚醚产品，其商品名为OP型乳化剂。第三节第三节 相转移烷基化反应相转移烷基化反应 一、相转移催化一、相转移催化C-烷基化烷基化 碳负离子的烷基化，由于其在合成中的重要性，是相转移催化反应中研究最早和最多的反应之一。例如，乙腈在季铵盐催化下进行烷基化反应：又如，醛、酮类化合物采用相转移催化剂，可以顺利地进行-碳的烷基化反应：第三节第三节 相转移烷基化反应相转移烷基化反应 合成抗癫痫药物丙戊酸钠时，可采用TBAB催化进行C烷基化反应：第三节第三节 相转移烷基化反应相转移烷基化反应 二、相转移催化二、相转移催化N-烷基化烷基化 吲哚和溴苄在季铵盐的催化下，可高收率得到N苄基化产物。此反应在无相转移催化剂时将无法进行。抗精神病药物氯丙嗪的合成也采用了相转移催化反应。第三节第三节 相转移烷基化反应相转移烷基化反应 1,8萘内酰亚胺，因分子中羰基的吸电子效应，使氮原子上的氢具有一定的酸性，很难N烷化，即使在非质子极性溶剂中或是在含吡啶的碱性溶液中，反应速度也很慢，且收率低。但1,8萘内酰亚胺易与氢氧化钠或碳酸钠形成钠盐：第三节第三节 相转移烷基化反应相转移烷基化反应 易被相转移催化剂萃取到有机相，而在温和的条件下与溴乙烷或氯苄反应。若用氯丙腈为烷基化剂，为避免其水解，需使用无水碳酸钠，并选择使用能使钠离子溶剂化的溶剂（如N甲基2吡咯烷酮），以利于1,8萘内酰亚胺负离子被季铵正离子带入有机相而发生固液相转移催化反应。第三节第三节 相转移烷基化反应相转移烷基化反应 三、相转移催化三、相转移催化O-烷基化烷基化 在碱性溶液中正丁醇用氯化苄O烷基化，相转移催化剂的使用与否，反应收率相差很大。活性较低的醇不能直接与硫酸二甲酯反应得到醚，使用醇钠也较困难，加入相转移催化剂则可顺利反应。第三节第三节 相转移烷基化反应相转移烷基化反应 相转移烃化应用于酚类，也有良好的效果。如：第四节第四节 应用实例应用实例 一、长链烷基苯的生产一、长链烷基苯的生产 长链烷基主要用于生产洗涤、表面活性剂等，有烯烃和卤氯烷两种原料路线，目前都在使用。以烯烃为烷化剂，氟化氢为催化剂的制造方法常被称为氟化氢法。以氯代烷为烷化剂，三氯化铝为催化剂的制造方法常被称为三氯化铝法。式中R和R为烷基或氢。第四节第四节 应用实例应用实例 1氟化氢法氟化氢法 苯与长链正构烯烃的烷基化反应一般采用液相法，也有采用在气相中进行的。凡能提供质子的酸类都可以作为烷基化的催化剂，由于HF性质稳定，副反应少，且易与目的产物分离，产品成本低及无水HF对设备几乎没腐蚀性等优点，使它在长链烯烃烷基化中应用最为广泛。第四节第四节 应用实例应用实例 苯与长链烯烃的烷基化反应较复杂，依原料来源不同主要有以下几个方面：（1）烷烃、烯烯中的少量杂质，如二烯烃、多烯烃、异构烯烃及芳烃参与反应；（2）因长链单烯烃双键位置不同，形成许多烷基苯的同分异构体；（3）在烷基化反应中可能发生异构化、分子重排，聚合和环化等副反应。上述副反应的程度随操作条件、原料纯度和组成的变化而变化，其总量往往只占烷基苯的千分之几甚至万分之几，但它们对烷基苯的质量影响却很大，主要表现为烷基苯的色泽偏深等。第四节第四节 应用实例应用实例 图61 氟化氢法生产烷基苯工艺流程1、2反应器；3HF蒸馏塔；4脱HF塔；5脱苯塔；6脱烷烃塔；7成品塔；8、9静置分离器第四节第四节 应用实例应用实例 氟化氢法长链烷基苯生产工艺流程如图61所示。图61中的反应器1、2是筛板塔。将含烯烃910%的烷烃、烯烃混合物及10倍于烯烃摩尔数的苯以及有机物二倍体积的氟化氢在混合冷却器中混合，保持3040，这时大部分烯烃已经反应。将混合物塔底送入反应器1。为保持氯化氢（沸点19.6）为液态，反应在0.51MPa下进行。物料由顶部排出至静置分离器8，上层的有机物和静置分离器9下部排出的循环氟化氢及蒸馏提纯的新鲜氟化氢进入反应器2，使烯烃反应完全。反应产物进入静置分离器9，上层的物料经脱氟化氢塔4及脱苯塔5，蒸出氟化氢和苯；然后至脱烷烃塔6进行减压蒸馏，蒸出烷烃；最后至成品塔7，在9699KPa真空度、170200蒸出烷基苯成品。静置分离器8下部排出的氟化氢溶解了一些重要的芳烃，这种氟化氢一部分去反应器1循环使用，另一部分在蒸馏塔3中进行蒸馏提纯，然后送至反应器2循环使用。第四节第四节 应用实例应用实例 2AlCl3 法法 此法采用的长链氯代烷是由煤油经分子筛或尿素抽提得到的直链烷烃经氯化制得的。在与苯反应时，除烷基化主反应外，其副反应及后处理与上述以烯烃为烷化剂的情况类似，不同点在于烷化器的结构、材质及催化剂。长链氯代烷与苯烷基化的工艺过程随烷基化反应器的类型不同而不同，常用的烷基化反应器有釜式和塔式两种。单釜间歇烷基化已很少使用，连续操作的烷基化设备有多釜串联式和塔式两种，前者主要用于以三氯化铝为催化剂的烷基化过程。目前，国内广泛采用的都是以金属铝作催化剂，在三个按阶梯形串联的搪瓷塔组中进行，工艺流程如图62所示。第四节第四节 应用实例应用实例 第四节第四节 应用实例应用实例 反应器为带冷却夹套的搪瓷塔，塔内放有小铝块，苯和氯代烷由下口进入，反应温度在70左右，总的停留时间约为0.5h，实际上5分钟时转化率即可达90%左右。为了降低物料的粘度和抑制多烃化，苯与氯代烷的摩尔比为510:1。由反应器出来的液体物料中有未反应的苯、烷基苯，正构烷烃、少量HCl 及AlCl3络合物，后者静置分离出红油（泥脚）。其一部分可循环使用，余部用硫酸处理转变为Al2(SO4)3沉淀下来。上层有机物用氨气或氢氧化钠中和，水洗，然后进行蒸馏分离，得到产品。第四节第四节 应用实例应用实例 二、异丙苯的生产二、异丙苯的生产 1AlCl3法法 苯和丙烯的烷基化反应如下：该法所用的三氯化铝盐酸络合催化剂溶液，通常是由无水三氯化铝、多烷基苯和少量水配制而成的。此催化剂在温度高于120会产生严重的树脂化，所以烷基化温度一般应控制在80100。工艺流程见图63。第四节第四节 应用实例应用实例 首先在釜1中配制催化络合物，该反应器为带加热夹套和搅拌器的间歇反应釜。先加入多烷基苯（PAB）或其和苯的混合物及AlCl3，后者与芳烃的摩尔比为1:2.53.0,然后在加热和搅拌下加入氯丙烷，制备好的催化络合物周期性地注入烷化塔2。烷基化反应是连续操作，丙烯、经共沸除水干燥的苯、多烷基苯及热分离器下部分出的催化剂络合物由烷化塔2底部加入，塔顶蒸出的苯被换热器3冷凝后回到烷化塔，未冷凝的气体经PAB吸收塔8回收未冷凝的苯，在水吸收塔9捕集HCl后排放。烷化塔上部溢流的烷化物经热分离器4分出大部分催化络合物。热分离器排出的烷化物含有苯、异丙苯和多异丙苯，同时还含有少量其他苯的同系物。烷化物的质量组成为：苯45%55%、异丙苯35%40%、二异丙苯8%12%，副产物（包括其它烷基苯及焦油）占3%。烷化物进一步被冷却后，在冷分离器5中分出残余的催化络合物，再经水洗塔6和碱洗塔7，除去烷化物中溶解的HCl和微量AlCl3，然后进行多塔蒸馏分离。异丙苯收率可达94%95%，每吨异丙苯约消耗10kgAlCl3。第四节第四节 应用实例应用实例 第四节第四节 应用实例应用实例 2固体磷酸法固体磷酸法 固体磷酸气相烷化工艺以磷酸硅藻土作催化剂，可以采用列管式或多段塔式固定床反应器，工艺流程如图64所示。反应操作条件一般控制在230250，2.3MPa，苯与丙烯的摩尔比为5:1。将丙烯丙烷馏分与苯混合，经换热器与水蒸气混合后由上部进入反应器。各段塔之间加入丙烷调节温度。反应物由下部排出，经脱烃塔，脱苯塔进入成品塔，蒸出异丙苯。脱丙烷塔蒸出的丙烷有部分作为载热体送往反应器，异丙苯收率在90%以上。催化剂使用寿命一年。第四节第四节 应用实例应用实例 三、三、N,N-二甲基苯胺生产二甲基苯胺生产 N,N二甲基苯胺是制备染料、橡胶硫化促进剂，炸药及医药的重要中间体。工业上制常使用液相法及气相法对其进行制备。为降低生产成本，通常用甲醇作N烷基化剂。用甲醇的N烷基化是可逆的连串反应。第四节第四节 应用实例应用实例 当苯胺在高压釜中，硫酸为催化剂，225用甲醇N烷基化，平衡常数K1=9.2102,，K2=6.8105。K1、K2均较大，且K2 比K1大739倍，因此只要使用适当过量的甲醇，就可以使苯胺完全转化为N,N二甲基苯胺。液相法制备N,N二甲基苯胺，可将苯胺:甲醇:硫酸按1:3.56:0.1的摩尔比加入高压釜中，210215，33.3 MPa保温4h，放压，蒸出过量甲醇和副产的二甲醚。烷化液用氢氧化钠中和，静置分层，水层在高压釜中165和1.6 MPa反应3h，使所含N,N,N三甲基苯胺氢氧化物水解为N,N二甲基苯胺和甲醇。油层经减压蒸馏可得工业品N,N二甲基苯胺，按苯胺计理论收率可达96%。第四节第四节 应用实例应用实例 气相法制备N,N二甲基苯胺是将苯胺和甲醇的混合蒸气在常压下通过320的硫酸盐/玻璃催化剂，接触时间6s，苯胺转化率99.5%，产品的理论收率可达98%。所采用催化剂中的金属可以是镍、铁、铝、锰、铜、铬中的一种或几种。液相法需要耐腐蚀的高压釜，设备投资大，改用更为先进的气固相接触法（气相法），可使反应在接近常压下进行，连续操作，生产能力大，副反应少，收率高，产品纯度高，废水少。气相法成功的关键是催化剂的筛选和制备。对于N,N二甲基苯胺的制备，最新的催化剂是球状氧化铝。据报道，其活性高，使用寿命在5000h以上。第四节第四节 应用实例应用实例 第四节第四节 应用实例应用实例