卵巢癌治疗新进展

辛晓燕辛晓燕第四军医大学西京医院妇产科第四军医大学西京医院妇产科 卵巢恶性肿瘤早期诊断困难，70%初诊时已属晚期，虽已采用综合治疗，五年生存率仍无突破性进展，应强调在综合治疗中，最基本、最重要的治疗仍然是手术切除。手术观念需转变手术观念需转变 无论是早期或晚期都应考虑手术无论是早期或晚期都应考虑手术卵卵 巢巢 癌癌 早早 期期 单纯切除肿瘤可达治愈单纯切除肿瘤可达治愈卵卵 巢巢 癌癌 晚晚 期期 缩小肿瘤体积、缓解症状缩小肿瘤体积、缓解症状 明确诊断、确定手术分期病理类型明确诊断、确定手术分期病理类型 卵巢癌根治术卵巢癌大块切除术卵巢肿瘤细胞减灭术减小肿瘤负荷减小肿瘤负荷肿瘤中的缺乏血管肿瘤中的缺乏血管肿瘤组织中肿瘤组织中GoGo期占多数期占多数减小肿瘤对消化道压迫减小肿瘤对消化道压迫减小腹水产生减小腹水产生残余瘤灶残余瘤灶2cm 52cm 52cm 5年生存率年生存率2.6%2.6%残余瘤灶残余瘤灶5cm 2cm 2cm 平均生存平均生存6 6个月个月切切 净：肉眼所见原发病灶、转移灶全部切除净：肉眼所见原发病灶、转移灶全部切除基本切净：残留病灶基本切净：残留病灶1.5cm2cm2cm、总体切除、总体切除90%90%部分切除：总体切除部分切除：总体切除70%70%，存较大残留病灶，存较大残留病灶应打破传统的手术原则，即转移与扩散不构成手术应打破传统的手术原则，即转移与扩散不构成手术的禁忌症的禁忌症卵巢癌的手术实际是盆腹腔广泛转移瘤的切除术。卵巢癌的手术实际是盆腹腔广泛转移瘤的切除术。局限于卵巢（临床局限于卵巢（临床I I期）不到期）不到30%30%卵巢癌手术最严重的失误是放弃手术的努力！卵巢癌手术最严重的失误是放弃手术的努力！应尽可能切除肉眼能看到的一切肿瘤转应尽可能切除肉眼能看到的一切肿瘤转移瘤灶，使残留病灶在移瘤灶，使残留病灶在1-2cm1-2cm以下，术者以下，术者需要有锲而不舍的信念和手术技巧。需要有锲而不舍的信念和手术技巧。肿瘤细胞减灭术肿瘤细胞减灭术中间性肿瘤细胞减灭术中间性肿瘤细胞减灭术二次探查术二次探查术再次肿瘤细胞减灭术再次肿瘤细胞减灭术1 1细胞细胞-10-10细胞细胞 需需2020个倍增周期个倍增周期1cm-5cm 1cm-5cm 需要需要5 5个以下倍增周期个以下倍增周期5cm-10cm 5cm-10cm 仅需要仅需要1-21-2个倍增周期个倍增周期切口应顶天立地，充分暴露切口应顶天立地，充分暴露至少脐上三横指至少脐上三横指千万不要做横切口千万不要做横切口 逢山开路逢山开路 遇水架桥遇水架桥 先上后下先上后下 全面探查全面探查v晚期晚期/复发卵巢癌复发卵巢癌v术中标志清楚术中标志清楚v术中血管解剖安全术中血管解剖安全v小损伤可防止瘘发生小损伤可防止瘘发生减少肿瘤负荷减少肿瘤负荷减轻对胃肠道压迫减轻对胃肠道压迫减少腹水产生减少腹水产生大网膜切除大网膜切除横结肠、胃大弯水平横结肠、胃大弯水平淋巴转移是卵巢癌扩散的重要途径淋巴转移是卵巢癌扩散的重要途径总转移率高达总转移率高达50-60%50-60%淋巴清扫是肿瘤细胞减灭术的重要部分淋巴清扫是肿瘤细胞减灭术的重要部分I I期卵巢癌淋巴转移为期卵巢癌淋巴转移为10-20%10-20%建议对早期卵巢癌亦常规淋巴清扫建议对早期卵巢癌亦常规淋巴清扫A A水平水平 腹主动脉分叉以上腹主动脉分叉以上 肠系膜下动脉肠系膜下动脉B B水平水平 肾动静脉肾动静脉主要是大肠（乙状、结肠直肠、横结肠）主要是大肠（乙状、结肠直肠、横结肠）其次是小肠，多发性小结节、浅表、易剥其次是小肠，多发性小结节、浅表、易剥切除原则，肿块大、累及深、粘连重肠段切除原则，肿块大、累及深、粘连重肠段造瘘：为姑息手术造瘘：为姑息手术v卵巢癌肠转移率高过卵巢癌肠转移率高过30%30%以上，其中以上，其中60-7%60-7%为结肠为结肠v肠转移可引起梗阻是死亡的重要原因肠转移可引起梗阻是死亡的重要原因v肠转移灶不切除肠转移灶不切除1 1年内死亡率年内死亡率40-50%40-50%v肠转移灶切除：死亡率降为肠转移灶切除：死亡率降为10%10%，可提高生存率，可提高生存率卵巢癌术后能否保留对侧附件和子宫？卵巢癌术后能否保留对侧附件和子宫？近年恶性生殖细胞肿瘤手术有突破性进展近年恶性生殖细胞肿瘤手术有突破性进展理由：理由：年轻、甚至为幼女年轻、甚至为幼女 肿瘤多为单侧肿瘤多为单侧 转移复发在盆腔少见转移复发在盆腔少见 对化疗敏感对化疗敏感卵巢生殖细胞肿瘤手术保留生育机能不限卵巢生殖细胞肿瘤手术保留生育机能不限于早期、对于早期、对IIIIII、IVIV期可行。期可行。对上皮性恶性肿瘤保留生育机能的手术要对上皮性恶性肿瘤保留生育机能的手术要慎重！慎重！保留生育机能手术指征：保留生育机能手术指征：IAIA期，细胞分化好期，细胞分化好 G1G1级或交界肿瘤级或交界肿瘤 包膜完整、活动包膜完整、活动 无包膜侵犯、无淋巴转移无包膜侵犯、无淋巴转移 腹水细胞学阴性对侧卵巢楔切腹水细胞学阴性对侧卵巢楔切 大网膜，腹膜活检阴性大网膜，腹膜活检阴性第第1 1次手术部分切除应在化疗次手术部分切除应在化疗1-21-2疗程后再次手术疗程后再次手术第第1 1次手术切净或基本切净复发后争取再次手术，次手术切净或基本切净复发后争取再次手术，难度大、粘连广泛，复发病灶广泛累及肠道、肝难度大、粘连广泛，复发病灶广泛累及肠道、肝脾转移，淋巴结阳性，需做好脏器切除及修补的脾转移，淋巴结阳性，需做好脏器切除及修补的准备准备再次手术后辅以化疗，具有与初次手术同等重要再次手术后辅以化疗，具有与初次手术同等重要的意义的意义发展快、新药问世、治疗方案改进、观念更新发展快、新药问世、治疗方案改进、观念更新早期卵巢癌化疗早期卵巢癌化疗晚期卵巢癌化疗晚期卵巢癌化疗复发性卵巢癌化疗复发性卵巢癌化疗卵巢癌腹腔化疗卵巢癌腹腔化疗卵巢癌先期化疗卵巢癌先期化疗卵巢生殖细胞肿瘤化疗卵巢生殖细胞肿瘤化疗卵巢癌超大剂量化疗卵巢癌超大剂量化疗早期卵巢癌：早期卵巢癌：FIGOFIGO分期的分期的I I、IIII，90%90%可长期生存可长期生存“预后好预后好”的早期卵巢癌是指的早期卵巢癌是指IAIA期、高分化期、高分化低度危险：低度危险：IAIA、IBIB期、高、中度分化期、高、中度分化高度危险：高度危险：IA2IA2、IB2IB2、ICIC和和IIII期，低度分化期，低度分化肿瘤包膜破裂肿瘤包膜破裂 透明细胞癌透明细胞癌肿瘤表面生长肿瘤表面生长 与周围组织粘连与周围组织粘连低分化（低分化（G3G3）腹腹冲洗液阳性腹腹冲洗液阳性卵巢癌外转移卵巢癌外转移晚期卵巢癌是指晚期卵巢癌是指IIIIII、IVIV期期对化疗属中度敏感对化疗属中度敏感对铂类药物有对铂类药物有70-80%70-80%的反应率的反应率大部分肿瘤产生耐药大部分肿瘤产生耐药7070年代年代 烷化剂烷化剂 马法兰马法兰 噻替派噻替派8080年代年代 顺铂类顺铂类 卡卡 铂铂 铂尔定铂尔定9090年代年代 紫杉醇紫杉醇 紫紫 素素 泰索帝泰索帝PCPC方案：方案：顺铂顺铂/卡铂卡铂 环磷酰胺环磷酰胺PACPAC方案：方案：顺铂顺铂/卡铂卡铂 阿霉素阿霉素 环磷酰胺环磷酰胺美国美国GOG IIIGOG III期研究显示期研究显示泰素泰素+顺铂泰素顺铂泰素+卡铂泰素卡铂泰素每周疗法为主要一线方案每周疗法为主要一线方案泰素泰素+顺铂与泰素顺铂与泰素+环磷酰胺比较环磷酰胺比较复发率下降复发率下降28%28%，死亡率下降，死亡率下降34%34%毒毒 性性 卡铂卡铂 顺顺 铂铂恶心呕吐恶心呕吐 较轻较轻 严重、常见严重、常见肾毒性肾毒性 罕见罕见 剂量限制性毒剂量限制性毒神经毒性神经毒性 少见少见 周围神经毒周围神经毒骨髓抑制骨髓抑制 限制性毒限制性毒 较轻较轻 中性粒下降中性粒下降18%18%血小板下降血小板下降20%20%卡铂卡铂/泰素与顺铂泰素与顺铂/泰素具有相同的疗效泰素具有相同的疗效泰素泰素3h3h滴注与滴注与24h24h滴注效果相同滴注效果相同对手术满意的对手术满意的IIIIII期卵巢癌二探手术不影响无瘤生存期卵巢癌二探手术不影响无瘤生存卡铂卡铂/泰素优于顺铂泰素优于顺铂/泰素泰素泰索加卡铂已成为卵巢癌基础化疗方案泰索加卡铂已成为卵巢癌基础化疗方案GOG 158GOG 158号研究结论：号研究结论：TAXOLTAXOL药代动力学是非线性的药代动力学是非线性的与投药剂量不成正比与投药剂量不成正比延长或反复的泰素治疗可增加疗效延长或反复的泰素治疗可增加疗效保持血中有效浓度，但又低于骨髓抑制浓度保持血中有效浓度，但又低于骨髓抑制浓度（0.05mol/L0.05mol/L）泰素具有独立于微管作用的细胞凋亡及抗血管作泰素具有独立于微管作用的细胞凋亡及抗血管作用，与药物持续时间有关用，与药物持续时间有关增加药物强度减少间隙期可加大对肿瘤细胞的杀增加药物强度减少间隙期可加大对肿瘤细胞的杀灭灭（AXOLAXOL）每周疗每周疗 三周疗三周疗剂量强度 77.6 45.0神经毒性 18.0 高肾毒性 低 高脱发 低 高肌肉痛 低 高TAXOLTAXOL周疗与周疗与3 3周疗比较周疗比较I I期低危卵巢癌期低危卵巢癌8181例分为二组例分为二组治疗组：马法兰马法兰0.2mg/kg/d 5d0.2mg/kg/d 5d 4 4周重复周重复 1212个疗程个疗程观察组：无进一步治疗措施，随诊无进一步治疗措施，随诊6 6年以上年以上（OCSG and GOG）7601号治疗组五年生存率治疗组五年生存率98%98%观察组五年生存率观察组五年生存率91%91%P 0.05P 0.05一组：一组：3232P15mlP15ml腹腔灌注腹腔灌注二组：二组：马法兰马法兰0.2mg/kg/d 5d0.2mg/kg/d 5d 间隔间隔4 4周，周，1212个疗程个疗程（OCSGOCSG和和GOGGOG）76027602号号将高危将高危I I、IIII期卵巢癌分为二组期卵巢癌分为二组一组：五年生存率一组：五年生存率80%80%二组：五年生存率二组：五年生存率78%78%P 0.05 P 0.05将高危早期卵巢癌分为二组将高危早期卵巢癌分为二组3232P 15mlP 15ml腹腔灌注腹腔灌注 无瘤生存无瘤生存66%66%PCPC：DDP 100mg/mDDP 100mg/m2 2 d1 d1 无瘤生存无瘤生存78%78%CTX1000mg/m CTX1000mg/m2 2 d1 d1 无瘤生存无瘤生存78%78%PCPC方案具有较好的病情缓释期方案具有较好的病情缓释期GOG 95GOG 95号研究号研究DDP 50mg/mDDP 50mg/m2 2 无瘤生存无瘤生存83%83%观察组观察组 无瘤生存无瘤生存64%64%DDP 50mg/mDDP 50mg/m2 2 无瘤生存率无瘤生存率81%81%3232P 15mlP 15ml腹灌腹灌 无瘤生存无瘤生存 56%56%全面分期探查术是早期卵巢癌首选基本治疗全面分期探查术是早期卵巢癌首选基本治疗以铂类为主的联合化疗为首选的辅助治疗以铂类为主的联合化疗为首选的辅助治疗联合化疗是否比单独使用顺铂或卡铂好？辅助治疗能否联合化疗是否比单独使用顺铂或卡铂好？辅助治疗能否明显提高生存率？明显提高生存率？欧洲正在进行全面分期探查术后不用任何治疗的观察欧洲正在进行全面分期探查术后不用任何治疗的观察泰素周疗剂量泰素周疗剂量 60-80mg/w60-80mg/w泰素泰素3 3周疗剂量周疗剂量 200mg/3w200mg/3w结果表明：结果表明：作为卵巢癌二线化疗疗效相似作为卵巢癌二线化疗疗效相似周疗的毒性反应明显减轻周疗的毒性反应明显减轻大多数晚期癌易复发，并产生耐药大多数晚期癌易复发，并产生耐药化化 疗疗 敏敏 感感 型：初期铂类药物治疗型：初期铂类药物治疗 已达缓释已达缓释_月复月复发发化化 疗疗 耐耐 药药 型：初期化疗型：初期化疗62cm2cm，或，或二探阳性二探阳性难治性卵巢癌：难治性卵巢癌：约约20%20%对化疗没有产生对化疗没有产生 最小有效反应者，肿瘤稳定或进展最小有效反应者，肿瘤稳定或进展 二线化疗方案：二线化疗方案：耐药、顽固、难治卵巢癌耐药、顽固、难治卵巢癌 对复发性卵巢癌治疗一般趋于保守对复发性卵巢癌治疗一般趋于保守异环磷酰胺异环磷酰胺 紫杉醇紫杉醇六甲密胺六甲密胺 多西紫杉醇多西紫杉醇托泊替康（和美新）托泊替康（和美新）V VP P1616（足叶乙甙）（足叶乙甙）未合成喜树硷类衍生物，肿瘤托朴异构酶抑制剂未合成喜树硷类衍生物，肿瘤托朴异构酶抑制剂标准标准5 5天治疗方案天治疗方案 1.25mg/m2 5d 1.25mg/m2 5d （国内）（国内）1.5mg/m2 5d 1.5mg/m2 5d （国外）（国外）毒性反应：毒性反应：70%70%产生产生IVIV骨髓抑制与铂类联用治疗敏感骨髓抑制与铂类联用治疗敏感 型卵巢癌有效率可达型卵巢癌有效率可达80%80%托泊替康托泊替康对铂类耐药卵巢癌有效率对铂类耐药卵巢癌有效率20-35%20-35%3 3周疗剂量周疗剂量100mg/m100mg/m2 2对紫杉醇耐药可产生有效反应对紫杉醇耐药可产生有效反应多西紫杉醇多西紫杉醇二线化疗可获二线化疗可获25%25%客观反应率客观反应率口服口服 50mg/kg/m50mg/kg/m2 2 21d 21d静滴静滴 100mg/m100mg/m2 2/d 5d/d 5d足叶乙甙（足叶乙甙（VP16VP16）大剂量大剂量3000mg/m2+3000mg/m2+小剂量顺铂小剂量顺铂可获可获71.5%71.5%的临床缓释率的临床缓释率毒性反应：毒性反应：出血性膀胱炎出血性膀胱炎 骨髓抑制骨髓抑制理论上讲为理想的化疗途径理论上讲为理想的化疗途径局部药物浓度高局部药物浓度高增加药物与肿瘤接触与渗透增加药物与肿瘤接触与渗透血循中浓度较低，减少毒副反应血循中浓度较低，减少毒副反应可经门静脉吸收，治疗肝转移可经门静脉吸收，治疗肝转移 铂铂 类类 阿霉素阿霉素 阿糖胞苷阿糖胞苷 5-FU5-FU有效率为有效率为有效率为有效率为40-70%40-70%40-70%40-70%种植在腹腔脏器表面微小瘤灶种植在腹腔脏器表面微小瘤灶耐药复发，全身化疗失败耐药复发，全身化疗失败控制恶性腹水产生控制恶性腹水产生二探术阳性者二探术阳性者腹腔严重粘连腹腔严重粘连全腹放疗史全腹放疗史病变已超过腹腔范围病变已超过腹腔范围化学性腹膜炎化学性腹膜炎感感 染染肠穿孔肠穿孔脏器损伤及腹痛脏器损伤及腹痛严重粘连，影响药物分布严重粘连，影响药物分布肿瘤过大药物渗透能力受限肿瘤过大药物渗透能力受限局部给药通过毛细血管进入肿瘤药量不足局部给药通过毛细血管进入肿瘤药量不足腹腔内达到克服耐药的高剂量受限腹腔内达到克服耐药的高剂量受限单单 针针 穿穿 刺刺留留 置置 导导 管管埋植化疗泵埋植化疗泵明确卵巢癌诊断明确卵巢癌诊断选择相应有效化疗方案，减少肿瘤负荷选择相应有效化疗方案，减少肿瘤负荷投以有限疗程化疗后手术提高彻底性投以有限疗程化疗后手术提高彻底性最早应用于宫颈癌、子宫内膜癌最早应用于宫颈癌、子宫内膜癌 被称为降分期手术被称为降分期手术现应用于晚期卵巢癌现应用于晚期卵巢癌1-21-2个疗程个疗程 大大改善卵巢肿瘤细胞减灭术后质量 但没有证明可延长生存期较为少见、仅占卵巢恶性肿瘤较为少见、仅占卵巢恶性肿瘤5-15%5-15%多发年轻女性，恶性程度大，死亡率高多发年轻女性，恶性程度大，死亡率高有效化疗方案使用，治疗模式变化有效化疗方案使用，治疗模式变化卵巢恶性生殖细胞肿瘤对化疗十分敏感卵巢恶性生殖细胞肿瘤对化疗十分敏感化疗可使卵巢恶性生殖细胞肿瘤预后大为改观化疗可使卵巢恶性生殖细胞肿瘤预后大为改观化疗为卵巢恶性生殖肿瘤保留生育功能，提供有化疗为卵巢恶性生殖肿瘤保留生育功能，提供有效保证效保证只要对侧卵巢和子宫未受肿瘤累及，都应保留生只要对侧卵巢和子宫未受肿瘤累及，都应保留生育功能育功能卡铂卡铂 Cap 200mg/m2 静滴静滴 d6顺铂顺铂 or DDP 20mg/m2 静滴静滴 d1-5长春新硷长春新硷 VCR 1-1.5mg/m2 静滴静滴 d1-2博莱毒素博莱毒素 BLM 18-20mg/m2 深部肌注深部肌注 d2 3 3 周重复，单次最大剂量周重复，单次最大剂量 30mg 8个疗程 高效低毒的化疗才是理想的化疗方案高效低毒的化疗才是理想的化疗方案最常见反应：最常见反应：消化道反应、骨髓抑制消化道反应、骨髓抑制特特 有有 反反 应：应：顺铂的肾、耳、神经毒性顺铂的肾、耳、神经毒性 博莱博莱/平阳毒素的肺纤维化平阳毒素的肺纤维化 阿霉素表阿霉素的心肌毒性阿霉素表阿霉素的心肌毒性 应精确计算药物累计剂量的药物应精确计算药物累计剂量的药物 （终生剂量）（终生剂量）博莱每素、阿霉素博莱每素、阿霉素 表阿霉素，长春新硷表阿霉素，长春新硷 使用正常细胞保护剂使用正常细胞保护剂氨磷订氨磷订预后取决于细胞类型，细胞分化预后取决于细胞类型，细胞分化肿瘤标记物，肿瘤标记物，AFPAFP、HCGHCG对化疗敏感、先期化疗对化疗敏感、先期化疗处理上与上皮性癌有区别，除恶勿净处理上与上皮性癌有区别，除恶勿净化疗首选化疗首选PEBPEB、PVBPVB治愈机会在于初治治愈机会在于初治v克服卵巢癌耐药性、提高化疗效果克服卵巢癌耐药性、提高化疗效果v可将可将5 5年生存率提高至年生存率提高至60%60%v无瘤生存率达无瘤生存率达24-51%24-51%v选择对化疗敏感、手术基本切净、肿瘤初选择对化疗敏感、手术基本切净、肿瘤初治病例治病例v尚不能取代常规化疗尚不能取代常规化疗超大剂量化疗（超大剂量化疗（HDCHDC）外周血干细胞移植（外周血干细胞移植（PBSCTPBSCT）