第三章-酰化反应ppt课件

第三章 酰化反应AcylationReaction第三章酰化反应AcylationReact1概概 述述 定定义义：有有机机物物分分子子中中O、N、C原原子子上上导导入入酰酰基基的反应的反应概述2第三章-酰化反应ppt课件3第三章-酰化反应ppt课件42分类：分类：(1)根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化分类：5(2)根据引入是酰基不同可分为：根据引入是酰基不同可分为：黄酰化、碳酰化黄酰化、碳酰化(甲酰化、乙酰化、苯甲酰化甲酰化、乙酰化、苯甲酰化)如：对甲基苯磺酰氯制备对甲基苯磺酰胺如：对甲基苯磺酰氯制备对甲基苯磺酰胺(3)根据酰基引入方式不同可分为：根据酰基引入方式不同可分为：直接酰化、间接酰化直接酰化、间接酰化如：乙腈与间苯二酚属于间接酰化法如：乙腈与间苯二酚属于间接酰化法(2)根据引入是酰基不同可分为：(3)根据酰基引入方式不同可63用途：用途：药物中间体的合成、药物中间体的合成、结构修饰和前体药物结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的保护3用途：药物中间体的合成、结构修饰和前体药物7第一节第一节氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应是在醇羟基或酚羟基上引入酰基生成酯的是在醇羟基或酚羟基上引入酰基生成酯的反应，因此又称酯化反应。反应，因此又称酯化反应。醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响伯醇伯醇(苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇苄醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇第一节氧原子的酰化反应醇的结构对酰化反应的影响8一一、醇的氧酰化、醇的氧酰化(一一)酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂酰氯常用于空间位阻大的醇，如叔醇的酰化：酰氯常用于空间位阻大的醇，如叔醇的酰化：也常用于不稳定醇的酯化：也常用于不稳定醇的酯化：一、醇的氧酰化酰氯常用于空间位阻大的醇，如叔醇的酰91.反应物结构影响：加成反应物结构影响：加成-消除机理消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若若L的的电电子子效效应应是是吸吸电电子子的的，不不仅仅有有利利于于亲亲核核试试剂剂的的进进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。根根据据上上述述的的反反应应机机理理可可以以看看出出，作作为为被被酰酰化化物物质质(醇醇)，其其亲亲核核性性越越强强越越容容易易被被酰酰化化。具具有有不不同同结结构构的的被被酰酰化化物物的的亲亲核核能能力力一一般般规规律律为为；RCH2R-NH-R-OR-NH2R-OH。(难酯化的醇需难酯化的醇需AlCl3催化催化)1.反应物结构影响：加成-消除机理10在消除阶段在消除阶段反反应应是是否否易易于于进进行行主主要要取取决决于于L的的离离去去倾倾向向。L碱碱性性越越强强，越越不不容容易易离离去去，Cl是是很很弱弱的的碱碱，OCOR的的碱碱性性较强些，较强些，OH、OR是相当强的碱，是相当强的碱，NH2是更强的碱。是更强的碱。RCOCl(RCO)2ORCOOH、RCOORRCONH2RCONR2R为吸电子基团利于反应为吸电子基团利于反应,为给电子基团不利于反应为给电子基团不利于反应R的的体体积积若若庞庞大大，则则亲亲核核试试剂剂对对羰羰基基的的进进攻攻有有位位阻阻，不不利于反应进行利于反应进行在消除阶段112.催化剂和溶剂催化剂和溶剂1）由于酰化反应过程中产生）由于酰化反应过程中产生HCl，因此常加入碱中和，因此常加入碱中和，为了防止酰氯分解，一般采取分批加碱或降温。为了防止酰氯分解，一般采取分批加碱或降温。2）活泼的酰氯在水中分解，因此需要非水溶剂）活泼的酰氯在水中分解，因此需要非水溶剂(如苯如苯和二氯甲烷和二氯甲烷)。吡啶作为溶剂，不仅有催化作用，还可以替代碱溶液。吡啶作为溶剂，不仅有催化作用，还可以替代碱溶液。2.催化剂和溶剂12制备位阻大的酯时，采用酰氯和吡啶的方法，制备位阻大的酯时，采用酰氯和吡啶的方法，加入加入AgCN反应效果更好反应效果更好制备位阻大的酯时，采用酰氯和吡啶的方法，13(二二)酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂酸酐与醇的酰化是不可逆反应，酸酐为很强酸酐与醇的酰化是不可逆反应，酸酐为很强的酰化剂，使用于空间位阻大的叔醇、多元醇和高的酰化剂，使用于空间位阻大的叔醇、多元醇和高级不饱和脂肪醇的酰化。级不饱和脂肪醇的酰化。(二)酸酐为酰化剂14一、影响因素一、影响因素 影响酸酐酰化的主要因素有：酸酐的结构、醇的结构、催化剂和反应条件等。影响酸酐酰化的主要因素有：酸酐的结构、醇的结构、催化剂和反应条件等。(1)酸酐的结构：酸酐的结构：常用的一元酸酐有乙酸酐、丙酸酐、二元酸酐有邻苯二甲酸酐等。常用的一元酸酐有乙酸酐、丙酸酐、二元酸酐有邻苯二甲酸酐等。当酯化两个不同醇时，先用碳数多的较高级的醇与酸酐反应，生成单酯，在与碳当酯化两个不同醇时，先用碳数多的较高级的醇与酸酐反应，生成单酯，在与碳数少的较低级醇在酸催化下，形成双酯。数少的较低级醇在酸催化下，形成双酯。一、影响因素15第三章-酰化反应ppt课件16单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐i羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（使用于立体位阻较大三氟乙酸混合酸酐（使用于立体位阻较大的羧酸的酯化，临时制备）的羧酸的酯化，临时制备）单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐17ii羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐ii羧酸-磺酸混合酸酐18iii羧酸羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐多取代苯甲酸混合酸酐(Yamaguchi酯化酯化)羧酸羧酸-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐BOP-ClDPPAiii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐(Yamaguchi酯化)羧19醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素立体影响因素:伯醇仲醇叔醇、烯丙醇伯醇仲醇叔醇、烯丙醇叔碳正离子倾向与水反应而逆转叔碳正离子倾向与水反应而逆转(2)醇结构影响醇结构影响电子效应的影响电子效应的影响 羟基羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子上电子云密度，使亲核能力降低云密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低共轭，使活性降低醇的结构对酰化反应的影响(2)醇结构影响电子效应的影响20(3)催化剂的影响催化剂的影响H+催化催化Lewis酸催化酸催化(3)催化剂的影响H+催化21碱催化碱催化:无机碱：（无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂；有机碱：吡啶，去酸剂；有机碱：吡啶，Et3N碱催化:22(4)溶剂的影响溶剂的影响若反应过于剧烈，则需要加入一些惰性溶剂，如苯、若反应过于剧烈，则需要加入一些惰性溶剂，如苯、甲苯、硝基苯等，如果反应平稳，可不用溶剂。因酸酐甲苯、硝基苯等，如果反应平稳，可不用溶剂。因酸酐和酯都与水发生分解，所以严格控制反应体系中的水分。和酯都与水发生分解，所以严格控制反应体系中的水分。酸酐作为酰化试剂，反应活性高，常用于反应困难，酸酐作为酰化试剂，反应活性高，常用于反应困难，位阻大的醇羟基酰化，如：镇痛药阿法罗定（安那度尔）位阻大的醇羟基酰化，如：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成的合成(4)溶剂的影响23(三三)羧酸酰化法羧酸酰化法加成消除机理加成消除机理质子转移质子转移加成加成消除消除四面体正离子四面体正离子-H2O-H+按加成消除机制进行按加成消除机制进行反应，是酰氧键断裂反应，是酰氧键断裂(三)羧酸酰化法加成消除机理质子转移加成消除四面体24影响因素：影响因素：(1)羧酸的结构羧酸的结构R带吸电子基团带吸电子基团-利于进行反应；利于进行反应；R带给电子不利于带给电子不利于反应。反应。R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行。不利于反应进行。羰基的羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强。有共轭效应，使酸性增强。影响因素：25醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素立体影响因素:伯醇仲醇叔醇、烯丙醇伯醇仲醇叔醇、烯丙醇叔碳正离子倾向与水反应而逆转叔碳正离子倾向与水反应而逆转(2)醇结构影响醇结构影响电子效应的影响电子效应的影响 羟基羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子上电子云密度，使亲核能力降低云密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低共轭，使活性降低醇的结构对酰化反应的影响(2)醇结构影响电子效应的影响26(3)反应温度和催化剂反应温度和催化剂a.提高温度有利于提高反应速度。提高温度有利于提高反应速度。b.催化剂的影响：酸对酯化反应有很好的催化催化剂的影响：酸对酯化反应有很好的催化作用。作用。质子酸质子酸中，浓硫酸由于价格低，较好的催中，浓硫酸由于价格低，较好的催化性和吸水性，因此应用最广泛。化性和吸水性，因此应用最广泛。注：使用浓硫酸时，温度一般不宜超过注：使用浓硫酸时，温度一般不宜超过160oC(3)反应温度和催化剂27对于一些使用无机酸可能会影响到醇分子中的化学键对于一些使用无机酸可能会影响到醇分子中的化学键或官能团，可采用苯磺酸、对甲苯磺酸等或官能团，可采用苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸有机酸。使用使用lewis酸酸(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等等)做催化剂，做催化剂，产物的纯度产率较高，但反应温度要求较高。产物的纯度产率较高，但反应温度要求较高。对于一些使用无机酸可能会影响到醇分子中的化学键28酸性树脂酸性树脂(Vesley)催化法催化法:采采用用强强酸酸型型离离子子交交换换树树脂脂加加硫硫酸酸钙钙法法，反反应应速速度度快快，条条件件温温和和，选选择择性性好好，收收率率高高；产产物物后后处处理理简简单单，树树脂脂可再生循环使用。可再生循环使用。如如下下反反应应，离离子子交交换换树树脂脂及及硫硫酸酸钙钙干干燥燥剂剂，反反应应10分分钟钟，产产率率94%，同同样样条条件件，对对甲甲苯苯磺磺酸酸催催化化14h，产产率率82%。酸性树脂(Vesley)催化法:293、提高收率、提高收率:(1)增加反应物浓度增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）。）加快反应速率加快反应速率:(1)提高温度提高温度(2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)3、提高收率:30对于易挥发的酯，可以直接从反应物中整出来对于易挥发的酯，可以直接从反应物中整出来对于中等挥发的酯，可直接从加热与反应的水对于中等挥发的酯，可直接从加热与反应的水一起蒸馏出来。如：雌性激素的合成一起蒸馏出来。如：雌性激素的合成对于不挥发的酯，可直接从反应混合物中蒸对于不挥发的酯，可直接从反应混合物中蒸馏出反应的水。如：盐酸哌替啶的合成馏出反应的水。如：盐酸哌替啶的合成对于易挥发的酯，可以直接从反应物中整出来31(四四)羧酸酯酰化法羧酸酯酰化法羧酸酯可以与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基羧酸酯可以与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换反应，由一种酯转化成另一种新酯，进行交换反应，由一种酯转化成另一种新酯，这是一种利用反应的可逆性合成酯的重要方法，可这是一种利用反应的可逆性合成酯的重要方法，可以用一种容易得到的酯制备较难获取的酯。以用一种容易得到的酯制备较难获取的酯。反应通式：反应通式：(四)羧酸酯酰化法32酸催化机理酸催化机理碱催化机理碱催化机理酸催化机理碱催化机理33影响因素影响因素(1)羧酸酯结构的影响羧酸酯结构的影响如如位有吸电子基团，将增强其活性位有吸电子基团，将增强其活性短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用在在RCOOR1中，中，R1OH酸性越强，酯的酰化能酸性越强，酯的酰化能力越强力越强常用甲醇酯或乙醇酯常与高级醇进行酯交换常用甲醇酯或乙醇酯常与高级醇进行酯交换影响因素34沸点高的醇交换出沸点低的醇沸点高的醇交换出沸点低的醇(2)催化剂催化剂当使用的醇为叔醇或含有碱性基团的醇时，则选当使用的醇为叔醇或含有碱性基团的醇时，则选用醇钠作为催化剂。例：局麻药丁卡因用醇钠作为催化剂。例：局麻药丁卡因沸点高的醇交换出沸点低的醇(2)催化剂35(3)反应条件反应条件水容易使酯水解，因此反应需要在无水条件下进水容易使酯水解，因此反应需要在无水条件下进行，还要防止其他酯类在乙醇中重结晶。例：抗胆碱行，还要防止其他酯类在乙醇中重结晶。例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成药溴美喷酯（宁胃适）的合成(3)反应条件36(五五)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法的羟基采用本法制备方法：制备方法：(五)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)37反应机理：反应机理：常用的酸性催化剂有硫酸、对甲苯磺酸；较好的常用的酸性催化剂有硫酸、对甲苯磺酸；较好的碱催化剂是叔丁醇钾。碱催化剂是叔丁醇钾。乙烯酮能与某些难酰化的叔醇反应制备相应的乙乙烯酮能与某些难酰化的叔醇反应制备相应的乙酸脂，收率较好酸脂，收率较好反应机理：常用的酸性催化剂有硫酸、对甲苯磺酸；38第三章-酰化反应ppt课件39二二、酚的氧酰化、酚的氧酰化-用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯二、酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯40酰化试剂酰化试剂1.酰氯酰氯：反应性强，使用酚羟基酰化，碱性催化。：反应性强，使用酚羟基酰化，碱性催化。酰化试剂412.酸酐酸酐：酰化能力强，使用酚羟基酰化，酸性催化。：酰化能力强，使用酚羟基酰化，酸性催化。对空间位阻大的酸与酚，可选用混合酸酐进行酰化。对空间位阻大的酸与酚，可选用混合酸酐进行酰化。2.酸酐：酰化能力强，使用酚羟基酰化，酸性催化。对空423.羧酸羧酸：作为酰化剂与酚进行酰化反应。如：三氯氧：作为酰化剂与酚进行酰化反应。如：三氯氧磷作用下，水杨酸与对氯苯酚制备水杨酸对氯苯酯。磷作用下，水杨酸与对氯苯酚制备水杨酸对氯苯酯。3.羧酸：作为酰化剂与酚进行酰化反应。如：三氯氧磷作43选择性酰化选择性酰化例例选择性酰化44三三、醇、酚羟基的保护、醇、酚羟基的保护在药物合成中，由于羟基容易发生氧化在药物合成中，由于羟基容易发生氧化、消除、消除、取代等反应，因此须对羟基进行保护。取代等反应，因此须对羟基进行保护。1.甲酰化法：优点易于形成，并可在乙酸脂或苯甲酸甲酰化法：优点易于形成，并可在乙酸脂或苯甲酸酯存在下，选择性脱除。酯存在下，选择性脱除。三、醇、酚羟基的保护1.甲酰化法：优点易于形成452.乙酰化法：应用广泛，用乙酸乙烯酯在三氧化铝或乙酰化法：应用广泛，用乙酸乙烯酯在三氧化铝或二氧化硅作用下，可对伯醇羟基进行选择性酰化。二氧化硅作用下，可对伯醇羟基进行选择性酰化。乙酸脂的稳定性大，分解脱保护要求条件高。可用乙酸脂的稳定性大，分解脱保护要求条件高。可用50%的氨的氨-甲醇溶液进行氨解。甲醇溶液进行氨解。2.乙酰化法：应用广泛，用乙酸乙烯酯在三氧化铝或二463.-卤代乙酰化法：常用于合成核苷或前列腺素的保卤代乙酰化法：常用于合成核苷或前列腺素的保护，脱除可在碱性条件下或在胺类化合物中进行。护，脱除可在碱性条件下或在胺类化合物中进行。4.苯甲酰化法：苯甲酸或苯甲酰氯，常用于糖类及核苯甲酰化法：苯甲酸或苯甲酰氯，常用于糖类及核苷醇羟基的保护，脱除可在氢氧化钠碱性条件下进行。苷醇羟基的保护，脱除可在氢氧化钠碱性条件下进行。3.-卤代乙酰化法：常用于合成核苷或前列腺素的保475.酚羟基的保护：可采用乙酰氯、苯甲酰基、酚羟基的保护：可采用乙酰氯、苯甲酰基、9-芴甲芴甲酰基等保护方法。酰基等保护方法。5.酚羟基的保护：可采用乙酰氯、苯甲酰基、9-芴甲48第二节第二节氮原子的酰化反应氮原子的酰化反应酰化试剂与脂肪胺或芳胺作用，在氮原子上引入酰酰化试剂与脂肪胺或芳胺作用，在氮原子上引入酰基生成酰胺衍生物。基生成酰胺衍生物。比羧酸的反应更容易，应用更广比羧酸的反应更容易，应用更广第二节氮原子的酰化反应比羧酸的反应更容易，应用更广49反应机理：反应机理：反应机理：50酰化剂种类与强弱顺序：酰化剂种类与强弱顺序：RCOClRCOOCORRCOORRCONHRRCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：酰化能力最弱的原因：所以，所以，RCOOH与与RNH2反应最佳催化剂：反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺脂肪胺芳胺酰化剂种类与强弱顺序：511、酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂长链脂肪酰氯亲水性差，易水解，酰化是应在无长链脂肪酰氯亲水性差，易水解，酰化是应在无水有机溶剂中进行；低碳数的酰氯活性大，可在水中水有机溶剂中进行；低碳数的酰氯活性大，可在水中进行。进行。取代乙酰氯活性很强，可对空间位阻大的氨进行酰化取代乙酰氯活性很强，可对空间位阻大的氨进行酰化1、酰氯为酰化剂取代乙酰氯活性很强，可对空间52反应条件反应条件酰氯反应有氯化氢生成，为防止氯化氢与胺反应，常酰氯反应有氯化氢生成，为防止氯化氢与胺反应，常加入碱中和。可加入吡啶、三乙胺、强碱性季铵盐等有机加入碱中和。可加入吡啶、三乙胺、强碱性季铵盐等有机碱；或加入氢氧化钠、碳酸钠等无机碱。碱；或加入氢氧化钠、碳酸钠等无机碱。常用溶剂为氯仿、乙酸、二氯乙烷、苯、四氯化碳、常用溶剂为氯仿、乙酸、二氯乙烷、苯、四氯化碳、甲苯、吡啶等。甲苯、吡啶等。低级酰氯反应时，在滴加酰氯时，常不断滴加氢氧低级酰氯反应时，在滴加酰氯时，常不断滴加氢氧化钠。化钠。反应条件532、酸酐酰化法酸酐酰化法酸酐活性强，可用于各种结构胺的酰化，对于酰化酸酐活性强，可用于各种结构胺的酰化，对于酰化困难，以及空间位阻大的胺，可用酸酐酰化。困难，以及空间位阻大的胺，可用酸酐酰化。2、酸酐酰化法54芳环上联有钝化芳环的吸电子基团时，使用酸酐效果芳环上联有钝化芳环的吸电子基团时，使用酸酐效果更好。更好。由于反应过程中有酸的生成，一般不需要催化剂，对由于反应过程中有酸的生成，一般不需要催化剂，对于反应活性低，空间位阻大的，可加入硫酸磷酸等催化剂。于反应活性低，空间位阻大的，可加入硫酸磷酸等催化剂。芳环上联有钝化芳环的吸电子基团时，使用酸酐效果更55酰化反应一般在酰化反应一般在20oC90oC即可顺利完成，高温且酸即可顺利完成，高温且酸酐过量，伯胺可生成二酰化物。如邻苯二甲酸酐制备邻苯酐过量，伯胺可生成二酰化物。如邻苯二甲酸酐制备邻苯二酰亚胺。二酰亚胺。被酰化的胺类和酰化产物熔点不太高时，不需要另加被酰化的胺类和酰化产物熔点不太高时，不需要另加溶剂，如果熔点较高，则需另加苯、甲苯、氯仿等惰性有溶剂，如果熔点较高，则需另加苯、甲苯、氯仿等惰性有机溶剂；若被酰化物和产物都易溶于水，则乙酰化可在水机溶剂；若被酰化物和产物都易溶于水，则乙酰化可在水中进行。中进行。酰化反应一般在20oC90oC即可顺利完成56羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐,提高酸酐的分解活性提高酸酐的分解活性羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐573、羧酸酰化法羧酸酰化法胺的结构：酰化的难易与胺的亲核能力与胺的结构：酰化的难易与胺的亲核能力与空间位阻空间位阻有关，氮原子上电子云密度大，空间位阻小反应活性越大。有关，氮原子上电子云密度大，空间位阻小反应活性越大。3、羧酸酰化法胺的结构：酰化的难易与胺的亲58催化剂的影响：质子酸和催化剂的影响：质子酸和lewis酸均可用来催化。选择酸均可用来催化。选择酸作为催化剂时，注意控制酸的强度和用量。因酸也能与酸作为催化剂时，注意控制酸的强度和用量。因酸也能与氨结合形成铵盐，因此如果酸的用量过大，强度过高，不氨结合形成铵盐，因此如果酸的用量过大，强度过高，不利于反应进行。利于反应进行。反应条件：为了促进反应的正向进行，可以增加反应反应条件：为了促进反应的正向进行，可以增加反应物的浓度与用量，一般加入过量的酸，同时除去生成的水。物的浓度与用量，一般加入过量的酸，同时除去生成的水。对于高沸点的羧酸和胺类一般采用高温脱水，对于高沸点的羧酸和胺类一般采用高温脱水，对于热敏性酸或胺，加入惰性溶剂甲苯或二甲苯进行对于热敏性酸或胺，加入惰性溶剂甲苯或二甲苯进行共沸蒸馏。共沸蒸馏。常用的化学脱水剂有五氧化二磷、三氯氧磷、三氯常用的化学脱水剂有五氧化二磷、三氯氧磷、三氯化磷等，化磷等，DCC是很好的脱水剂和催化剂，在氨基酸或肽键是很好的脱水剂和催化剂，在氨基酸或肽键的酰化中能是羧酸直接酰化。的酰化中能是羧酸直接酰化。催化剂的影响：质子酸和lewis酸均可用来催59五氯化铌具有吸水作用，也能催化羧酸与胺的酰化。五氯化铌具有吸水作用，也能催化羧酸与胺的酰化。五氯化铌具有吸水作用，也能催化羧酸与胺的酰化604、羧酸酯酰化法：实际是酯的氨解反应羧酸酯酰化法：实际是酯的氨解反应羧酸酯是较弱的酰化剂，但是羧酸酯容易制备，反应羧酸酯是较弱的酰化剂，但是羧酸酯容易制备，反应中与胺不成盐，使用方便，广泛用于酰胺及多肽合成。中与胺不成盐，使用方便，广泛用于酰胺及多肽合成。4、羧酸酯酰化法：实际是酯的氨解反应羧酸酯61羧酸酯结构的影响主要来自羧酸部分羧酸酯结构的影响主要来自羧酸部分R基团和基团和R，反，反应活性取决于空间位阻、电性及离去基团的稳定性。应活性取决于空间位阻、电性及离去基团的稳定性。胺的结构：羧酸酯的酰化反应速度跟胺的碱性强弱及胺的结构：羧酸酯的酰化反应速度跟胺的碱性强弱及空间位阻有关，胺的碱性强，空间位阻小，则酰化速度快。空间位阻有关，胺的碱性强，空间位阻小，则酰化速度快。芳胺碱性弱，需加入少量钠或醇钠。芳胺碱性弱，需加入少量钠或醇钠。羧酸酯结构的影响主要来自羧酸部分R基团和R62催化剂：由于羧酸酯的活性弱，普通酯反应时常用碱催化剂：由于羧酸酯的活性弱，普通酯反应时常用碱作为催化剂脱去质子，增加胺的亲核性。醇钠、金属钠、作为催化剂脱去质子，增加胺的亲核性。醇钠、金属钠、氢氧化铝等强碱。过量的胺也可以作为催化剂，同时酰化氢氧化铝等强碱。过量的胺也可以作为催化剂，同时酰化需要在较高温度下进行。如制备抗真菌药物水杨酰苯胺。需要在较高温度下进行。如制备抗真菌药物水杨酰苯胺。5、乙烯酮、光气酰化乙烯酮、光气酰化乙烯酮即可与醇羟基酰化也可与氨基酰化，两者同乙烯酮即可与醇羟基酰化也可与氨基酰化，两者同时存在时，先于氨基酰化。时存在时，先于氨基酰化。催化剂：由于羧酸酯的活性弱，普通酯反应时常用63光气酰化：光气常温常压下为剧毒气体，属于酰氯光气酰化：光气常温常压下为剧毒气体，属于酰氯类酰化剂。光气也能进行氮原子酰化：靛红酰酐制备。类酰化剂。光气也能进行氮原子酰化：靛红酰酐制备。二、氨基的保护二、氨基的保护氨基是一个活性大、不稳定的基团，容易被氧化或氨基是一个活性大、不稳定的基团，容易被氧化或发生缩合反应，因此在药物合成中常用易脱去的基团对发生缩合反应，因此在药物合成中常用易脱去的基团对氨基进行保护。可生成酰胺、氨基甲酸酯、碳氮双键等氨基进行保护。可生成酰胺、氨基甲酸酯、碳氮双键等保氨基。保氨基。光气酰化：光气常温常压下为剧毒气体，属于酰氯类641、甲酰化反应：以、甲酰化反应：以DCC为脱水剂可与甲酸反应制为脱水剂可与甲酸反应制备甲酰胺。如备甲酰胺。如-氨基酸叔丁酯中氨基的保护。氨基酸叔丁酯中氨基的保护。芳胺也常用甲酰基保护。芳胺也常用甲酰基保护。酸、碱或氧化、还原均可脱去酰基。酸、碱或氧化、还原均可脱去酰基。1、甲酰化反应：以DCC为脱水剂可与甲酸反应制652、乙酰化反应：乙酐、乙酰氯活性高，选择性不、乙酰化反应：乙酐、乙酰氯活性高，选择性不大，乙酸对硝基苯酯可选择性乙酰化反应。大，乙酸对硝基苯酯可选择性乙酰化反应。乙酰胺比较稳定，一般在酸性或碱性条件下进行，乙酰胺比较稳定，一般在酸性或碱性条件下进行，芳香酰胺中酰基的脱去可用强芳香酰胺中酰基的脱去可用强Lewis酸。酸。2、乙酰化反应：乙酐、乙酰氯活性高，选择性不大，663、苯甲酰化反应：胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈和、苯甲酰化反应：胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈和苯甲酸等反应形成苯甲酰胺保护氨基。苯甲酸等反应形成苯甲酰胺保护氨基。脱苯甲酰胺可在酸性或碱性件下进行。脱苯甲酰胺可在酸性或碱性件下进行。3、苯甲酰化反应：胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈和苯甲67第三节第三节碳原子的酰化反应碳原子的酰化反应是在碳原子上引入酰基生成酮或醛的反应，酮和醛是是在碳原子上引入酰基生成酮或醛的反应，酮和醛是合成药物的起始原料或中间体，应用广泛。合成药物的起始原料或中间体，应用广泛。根据碳原子的不同，可分为芳碳的酰化、饱和碳的酰根据碳原子的不同，可分为芳碳的酰化、饱和碳的酰化和不饱和碳的酰化等。化和不饱和碳的酰化等。碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 第三节碳原子的酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反68一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 芳烃经碳酰化制备芳酮和芳醛属于亲电取代，一般芳烃经碳酰化制备芳酮和芳醛属于亲电取代，一般以以LewisLewis酸为催化剂，以增强酰化试剂的亲核能力，提酸为催化剂，以增强酰化试剂的亲核能力，提高反应速率。高反应速率。(一一)Friedel-Crafts酰化酰化在在Lewis酸酸(或质子酸或质子酸)作用下，酰化剂与芳烃发生作用下，酰化剂与芳烃发生亲电取代，生成芳酮。亲电取代，生成芳酮。一、芳烃的C-酰化芳烃经碳酰化制备芳酮和芳醛属于69F-C反应的影响因素反应的影响因素1.酰化剂的影响：酰卤酰化剂的影响：酰卤酸酐酸酐羧酸、酯羧酸、酯酰氯活性强，因此是最常用的酰化剂。酰氯活性强，因此是最常用的酰化剂。通常引入一个酰基后，由于酰基的吸电子效应，通常引入一个酰基后，由于酰基的吸电子效应，再引入第二个酰基困难，但邻位有活化苯环的基团则再引入第二个酰基困难，但邻位有活化苯环的基团则能再引入一个。能再引入一个。F-C反应的影响因素通常引入一个酰基后，由于70第三章-酰化反应ppt课件71酸酐是较强的酰化试剂，一元酸酐常用乙酸酐。酸酐是较强的酰化试剂，一元酸酐常用乙酸酐。酸酐是较强的酰化试剂，一元酸酐常用乙酸酐。72常用的二元酸酐有：丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等，常用的二元酸酐有：丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等，芳烃与二元酸酐反应时，首先生成芳酰脂肪酸，在一芳烃与二元酸酐反应时，首先生成芳酰脂肪酸，在一定条件下，可进一步环合，得到芳酮衍生物。定条件下，可进一步环合，得到芳酮衍生物。常用的二元酸酐有：丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等，芳73羧酸的酰化能力较弱，但芳环上有给电子基团如：羧酸的酰化能力较弱，但芳环上有给电子基团如：羟基、甲氧基等，芳环活性增大，可用羧酸酰化。羟基、甲氧基等，芳环活性增大，可用羧酸酰化。含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮，含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮，反应的难易与形成的环大小有关：六元环五元环反应的难易与形成的环大小有关：六元环五元环七元环。七元环。羧酸的酰化能力较弱，但芳环上有给电子基团如：羟742.芳环结构的影响：芳环结构的影响：邻对位定位基对反应有利（给电子基团），利于酰化邻对位定位基对反应有利（给电子基团），利于酰化有吸电子基（有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反等）不发生反有有-NH2基要事先保护基要事先保护,因为因为,氨基可使催化剂失去活性，氨基可使催化剂失去活性，变为酰胺再反应。变为酰胺再反应。2.芳环结构的影响：有-NH2基要事先保护,因为,氨基75导入一个酰基，使芳环钝化，一般不再进行傅导入一个酰基，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应。克反应。立体效应：立体效应：芳环引入酰基的位置，要考虑原有取代基芳环引入酰基的位置，要考虑原有取代基的类型和空间位阻，含有给电子基芳环酰化，主要进入给的类型和空间位阻，含有给电子基芳环酰化，主要进入给电子基对位，对位被占则进入邻位。电子基对位，对位被占则进入邻位。3.催化剂的影响：催化剂的影响：导入一个酰基，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应。3.76对于稳定性差，易分解的结构，在酰化时应选催化活对于稳定性差，易分解的结构，在酰化时应选催化活性性小的小的BF3或或SnCl4；吡咯、噻吩、呋喃等芳杂环结构在；吡咯、噻吩、呋喃等芳杂环结构在温和条件下也容易被温和条件下也容易被AlCl3水解，因此不能用水解，因此不能用AlCl3作催化作催化剂。如：抗生素头孢噻吩中间体的合成。剂。如：抗生素头孢噻吩中间体的合成。4.溶剂的影响：由于酰化生成的芳酮与溶剂的影响：由于酰化生成的芳酮与AlCl3络合物大都络合物大都很粘稠，为了使酰化反应顺利进行，需要加入溶剂。很粘稠，为了使酰化反应顺利进行，需要加入溶剂。CCl4、CS2，惰性溶剂最好选用惰性溶剂最好选用.对于稳定性差，易分解的结构，在酰化时应选催化77如果反应物中有一组分为液态，也常加入过量的该组如果反应物中有一组分为液态，也常加入过量的该组分作为溶剂。如：加入过量苯作为溶剂。分作为溶剂。如：加入过量苯作为溶剂。在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,用直链的用直链的酰化剂，总是得到直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。连在芳环上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的。如果反应物中有一组分为液态，也常加入过量的该78(二二)Hoesch反应（间接酰化反应（间接酰化)酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚(二)Hoesch反应（间接酰化)79影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有有2个供电子基（一元酚不反应）个供电子基（一元酚不反应）(三三)芳环上碳的甲基化反应芳环上碳的甲基化反应1.Gattermann反应反应(Hoesch反应的特例反应的特例)芳香化合物芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和和HCl作用所发生作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。的芳环氢被甲酰基取代的反应。影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个80最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好使之转化成醛，收率一般较好 最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）81第三章-酰化反应ppt课件822.Vilsmelier反应反应用用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应芳环甲酰化的反应2.Vilsmelier反应83第三章-酰化反应ppt课件843.Reimer-Tiemann反应反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。反应。Reimer-Tiemann反应主要用于活泼芳烃如酚、芳反应主要用于活泼芳烃如酚、芳胺或某些杂环化合物的甲酰化。胺或某些杂环化合物的甲酰化。3.Reimer-Tiemann反应Re85二、活泼亚甲基化合物的碳酰化二、活泼亚甲基化合物的碳酰化亚甲基上的氢具有一定的酸性，反应活性较大，可亚甲基上的氢具有一定的酸性，反应活性较大，可引入酰基，经分解得到引入酰基，经分解得到二酮、二酮、-酮酸酯等化合物。酮酸酯等化合物。反应常用强碱反应常用强碱NaOR、NaOH、NaNH2等做催化剂，等做催化剂，酰化试剂常用酰氯与酸酐羧酸等，溶剂常用乙醚、四氢酰化试剂常用酰氯与酸酐羧酸等，溶剂常用乙醚、四氢呋喃、呋喃、DMF、DMSO等。丙二酸酯酰化可以制备等。丙二酸酯酰化可以制备-酮酸酮酸或酯。或酯。二、活泼亚甲基化合物的碳酰化反应常用强碱NaO86三、烯烃的三、烯烃的C-酰化酰化烯烃在三氯化铝催化下与酰氯发生酰化反应，在碳烯烃在三氯化铝催化下与酰氯发生酰化反应，在碳原子上引入酰基，可视为脂肪碳的原子上引入酰基，可视为脂肪碳的F-C反应。反应。反应机理先加成后消除，加成的方向服从马氏规反应机理先加成后消除，加成的方向服从马氏规则则,酰基优先进攻氢原子较多的碳原子。酰基优先进攻氢原子较多的碳原子。三、烯烃的C-酰化反应机理先加成后消除，加成87不饱和的脂环烃也能进行酰化反应，如：不饱和的脂环烃也能进行酰化反应，如：酰溴也可以作为酰化试剂，如：酰溴也可以作为酰化试剂，如：炔烃也可以与酰氯发生反应，如：炔烃也可以与酰氯发生反应，如：不饱和的脂环烃也能进行酰化反应，如：88四、烯胺的四、烯胺的C-酰化酰化醛酮与仲胺缩合脱水生成的烯胺，其醛酮与仲胺缩合脱水生成的烯胺，其位碳具有较位碳具有较强的亲核性，易与卤代烃、酰氯发生烃化、酰化等反应，强的亲核性，易与卤代烃、酰氯发生烃化、酰化等反应，从而在醛酮的从而在醛酮的位引入酰基，得位引入酰基，得1,3二羰基化合物。二羰基化合物。四、烯胺的C-酰化89该反应特点副反应少，收率高，不要加其他催化剂，该反应特点副反应少，收率高，不要加其他催化剂，能避免碱催化下醛酮的缩合反应。酰化剂常用酰氯、酸能避免碱催化下醛酮的缩合反应。酰化剂常用酰氯、酸酐、氯甲酸酯等。酐、氯甲酸酯等。反应中生成的氯化氢可用等摩尔的三乙胺或过量反应中生成的氯化氢可用等摩尔的三乙胺或过量的烯胺进行中和。的烯胺进行中和。该反应特点副反应少，收率高，不要加其他催化剂90第三章-酰化反应ppt课件91