EPO的肾脏保护功能课件

EPO的肾脏保护作用和临床应用EPO保护肾功能 研究目的：评估重组人促红素对庆大霉素诱导的肾小管损害的保护作用研究方法：40只雄性Wistar大鼠随机分为4组。第1组为假手术组。第2组大鼠经腹腔注射100mg/kg庆大霉素10天（阳性对照组）后处死。第3组大鼠经腹腔注射100mg/kg庆大霉素10天后再腹腔注射重组人促红素100U/kg10天，第20天处死。第4组大鼠腹腔注射庆大霉素（80mg/kg）+重组人促红素100U/kg10天后处死。结果：EPO可有效降低注射后的肌酐与尿素水平Rafieian-Kopaei M,et al.J Nephropathol.2012 Jul;1(2):109-16.组别mg/dl1234020406080100BUN治疗前组别mg/dl123400.511.52SCr治疗前SCr治疗后EPO保护肾功能病理损伤评分543210*1234第1组：假手术组 第2组：庆大霉素10天（阳性对照组）第3组：庆大霉素10天+重组人促红素10天第4组：庆大霉素+重组人促红素10天*较假手术组具有显著差异，P0.05较阳性对照组具有显著差异，P0.05研究结果：病理损伤评分提示庆大霉素联合重组人促红素用药可有效减少肾脏组织损害，优于对照组(P0.05)。研究结论：重组人促红素具有肾脏保护作用。Rafieian-Kopaei M,et al.J Nephropathol.2012 Jul;1(2):109-16.EPO可有效保护肾功能研究方法：动物模型采用链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠，分为四组：1.链脲佐菌素处理组（糖尿病组）；2.链脲佐菌素+EPO组，剂量150U/kg sc.Tiw（糖尿病+EPO组)；3.仅接受重组人促红素组（EPO组）；4.空白对照组EPO可有效保护肾功能组别尿蛋白尿蛋白（mg/day）CCr（ml/min）SCr（mg/dl）BUN（mg/dl）对照组12.01.071.070.180.800.1216.51.23糖尿病组38.94.12a0.610.12a2.000.32a45.92.82a糖尿病+EPO24.53.00a,b1.090.14b1.420.11a,b32.20.82a,bEPO8.30.301.000.080.900.0618.21.04a P0.05 vs.对照组b P0.05 vs.糖尿病组研究结果：1、2组相对对照组，尿蛋白、Scr和BUN均显著上升但糖尿病+EPO组的尿蛋白、Scr和BUN均低于糖尿病组，且有统计学意义EPO改善肾小球及肾小管间质损伤 EPO缓解内皮功能损伤和巨噬细胞浸润研究方法：24只雄性Wistar大鼠分为四组：1.5/6肾切除（5/6Nx组)；2.假手术组；3.5/6Nx+小剂量EPO；4.5/6Nx+L-精氨酸（L-arg）（EPO组每三天皮下给予剂量75 U/kg；L-精氨酸组在饮水中加入L-精氨酸，浓度1.25g/L）治疗持续10天纠正贫血以外的作用研究结果：Nx组、EPO组、L-精氨酸组间红细胞比容无显著差异EPO有效缓解巨噬细胞浸润，保护血管组织相比Nx组与L-精氨酸组EPO组显著缓解大鼠胸主动脉形态学改变相比Nx组与L-精氨酸组EPO组显著减少胸主动脉外层巨噬细胞浸润非透析CKD患者使用EPO可降低尿蛋白研究类型：无对照 前瞻性研究研究对象：15名非糖尿病的CKD患者（9男6女），Hb10g/dLEPO用量及用法：皮下注射，初始剂量12000U，每两周1次。后续根据Hb目标值12g/dL调整剂量，治疗时间6个月。非透析CKD患者使用EPO可降低尿蛋白研究结果：皮下注射EPO达6个月后尿蛋白显著下降（1.390.32 0.890.22 g/d）EPO的肾脏保护作用尿L-FABP显著下降（53.318.7 32.211.6 g/gCr)尿8-OHdG显著下降（26.62.8 19.44.2 ng/mgCr）EPO保护血管的结构和功能baPWV显著下降(1955218 1793184 cm/s)颈动脉IMT显著下降(0.8340.052 0.8260.038 mm)EPO具有多种细胞保护作用抗凋亡促增殖抗氧化抗炎症EPO具有多种细胞保护作用EPO产生红系祖细胞内皮细胞脑+脊髓肾心抗凋亡抗凋亡促红细胞生成促红细胞生成抗凋亡抗凋亡促进增殖促进增殖促进血管新生促进血管新生抗凋亡抗凋亡促进增殖促进增殖抗凋亡抗凋亡促进增殖促进增殖抗凋亡抗凋亡促进增殖促进增殖CKD患者贫血的治疗EPO早期治疗的优势Jungers P1,Choukroun G,Oualim Z,et al.Beneficial influence of recombinant human erythropoietin therapy on the rate of progression of chronic renal failure in predialysis patients.Nephrol Dial Transplant.2001 Feb;16(2):307-12.00.10.20.30.40.50.6EPO组对照组CCr（ml/min/1.73m2）EPO组对照组延缓非透析患者CKD进展EPO早期治疗的优势Jungers P1,Choukroun G,Oualim Z,et al.Beneficial influence of recombinant human erythropoietin therapy on the rate of progression of chronic renal failure in predialysis patients.Nephrol Dial Transplant.2001 Feb;16(2):307-12.024681012141618EPO组对照组进入透析的时间（月）EPO组对照组早期治疗改善非透析患者进入透析后生存率透析前EPO治疗时间超过75%*的非透析患者较未接受EPO治疗患者，进入透析后1年生存率显著改善（p0.00001）生存率*CKD合并贫血患者接受EPO治疗时间（月）/贫血时间（月）Xue JL,St Peter WL,Ebben JP,Everson SE,Collins AJ.Anemia treatment in the pre-ESRD period and associated mortality in elderly patients.Am J Kidney Dis 2002;40:11531161CKD患者贫血的治疗Power研究研究目的：评估每周一次重组人促红细胞生成素治疗对CKD患者肾性贫血的疗效和安全性研究人群：Hb10g/dl的成人非透析肾性贫血患者疗效及安全性指标：血红蛋白水平、红细胞压积、血压、输血量、实验室指标（Scr、BUN、微量白蛋白）生活质量评估指标：线性模拟自我评估（LASA）：活力水平、日常活动表现能力、整体生活质量肾脏病问卷调查（KDQ）研究时间：16周ProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004Jun;61(6):392-405.CKD患者贫血的治疗Power研究ProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004Jun;61(6):392-405.CKD患者贫血的治疗Power研究10000IU/周，治疗4周Hb平均上升1.1g/dl（p0.0001）89.8%的患者Hb上升1g/dl治疗16周，平均Hb 9.1g/dl 11.8g/dl*与基线水平相比具有显著差异，p0.0001与前一阶段相比具有显著差异，p0.0001ProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004Jun;61(6):392-405.EPO治疗非透析CKD贫血患者显著改善生活质量 Lefebvre P,Vekeman F,Sarokhan B,et,al.Curr Med Res Opin.2006 Oct;22(10):1929-37.EPO缓解DN中足细胞的损伤研究方法：动物模型：db/db 小鼠 和 db/m 小鼠处理组：EPO-beta及CERA注射，剂量20 IE/kg iP EPObeta or 1.2 ug/kg ip CERA对照组：生理盐水注射检测指标：实验室检查：Hct，Hb，MCV，MCH，ACR，血糖组织学检查研究结果1.EPO未改善糖尿病进展 CML（N-Carboxymethyllysine）是常用的AGE评估指标，实验中血清CML浓度与小球中CML聚集并无组间差异。2.EPO改善糖尿病组肾脏增大和白蛋白尿情况 糖尿病组中，EPO处理组（EPO-beta 和 CERA）的白蛋白尿显著改善。ACR(mg/g)EPO-beta：119.3 13.359.3 17.3 CERA:119.3 13.3 73.7 5.9 糖尿病组中，EPO处理组的肾脏重量显著低于对照组，且与非糖尿病组中的EPO处理组无显著差异。3.EPO减轻足细胞损伤 采用足细胞特异性Wilms tumor-1的C端抗体行免疫荧光检查，提示EPO减轻了足细胞损伤。EPO减轻足细胞损伤EPO减轻足细胞损伤#P 0.01#P 0.001 vs.非糖尿病组中相同处理组*P0.01*P0.001 vs.糖尿病组中的安慰剂组肾移植后贫血的流行病学肾移植后贫血是一种常见的并发症患病率约50%主要原因：EPO缺乏和铁缺乏An Underappreciated Problem in Renal Transplant Recipients:Anemia，A.Unal，Transplantation Proceedings,40,13991403(2008)肾移植后贫血的流行病学研究对象：154名接受肾移植的患者研究结果：Hb水平与移植肾功能相关Prevalence and management of post-transplant anemia in long-term follow-up of Chinese kidneytransplant recipients:a single-center report.Wu et al.European Journal of Medical Research 2013,18:45患病率患病率%接受移植时随访1年2年3年4年5年45.510.79.614.813.519.6EPO减轻慢性移植肾损伤Erythropoietin,but not the correction of anemia alone,protects from chronic kidney allograft injuryPaola Cassis,et al.Kidney international(2012)81,903918EPO改善贫血 减少尿蛋白Erythropoietin,but not the correction of anemia alone,protects from chronic kidney allograft injuryPaola Cassis,et al.Kidney international(2012)81,903918EPO保护移植肾功能Erythropoietin,but not the correction of anemia alone,protects from chronic kidney allograft injuryPaola Cassis,et al.Kidney international(2012)81,903918EPO减轻组织损伤Erythropoietin,but not the correction of anemia alone,protects from chronic kidney allograft injuryPaola Cassis,et al.Kidney international(2012)81,903918EPO减轻微血管损伤a-c，g-i：肾小管周围毛细血管d-f，l-n：肾小球毛细血管贫血的纠正可显著改善移植术后患者生活质量贫血纠正可显著改善患者生活质量目前EPO的使用很少Angiotensin II stimulates proliferation of normal early erythroid progenitors.Mrug M,Stopka T,Julian BA,Prchal JF,Prchal JT,J Clin Invest 1997,100:23102314动物模型中EPO可预防并缓解AKI临床研究：EPO预防心脏手术相关性AKI的荟萃分析Erythropoietin administration for prevention of cardiac surgery-associated acute kidney injury:a meta-analysisof randomized controlled trials，European Journal of Cardio-Thoracic Surgery(2014)18纳入5项RCTs结果：根据是否存在AKI危险因素分层EPO可显著减少非高危组中AKI发生率ICU住院时间总住院天数