嗜血细胞综合征

嗜血细胞综合征嗜血细胞综合征概述噬血细胞综合症（噬血细胞综合症（噬血细胞综合症（噬血细胞综合症（hemophagocytic syndromehemophagocytic syndromehemophagocytic syndromehemophagocytic syndrome，HPSHPSHPSHPS）亦称噬血）亦称噬血）亦称噬血）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细胞增生症，于胞增生症，于胞增生症，于胞增生症，于1979197919791979年首先由年首先由年首先由年首先由RisdallRisdallRisdallRisdall等报告等报告等报告等报告,是一种多是一种多是一种多是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HLH(FHL)HLH(FHL)HLH(FHL)HLH(FHL)的年发病率约为的年发病率约为的年发病率约为的年发病率约为0.12/1O0.12/1O0.12/1O0.12/1O万。在日本和亚洲万。在日本和亚洲万。在日本和亚洲万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为约为约为约为45454545。病因分类病因分类 原发性和继发性原发性和继发性原发性和继发性原发性和继发性 原发性原发性原发性原发性HPSHPSHPSHPS，或称家族性，或称家族性，或称家族性，或称家族性HPSHPSHPSHPS，为，为，为，为常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传病病病病，其发病和病情加剧常与，其发病和病情加剧常与，其发病和病情加剧常与，其发病和病情加剧常与感染感染感染感染有关；有关；有关；有关；继发性继发性继发性继发性HPSHPSHPSHPS常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、药物（苯妥英钠）、红斑狼疮及免疫缺陷等，故一药物（苯妥英钠）、红斑狼疮及免疫缺陷等，故一药物（苯妥英钠）、红斑狼疮及免疫缺陷等，故一药物（苯妥英钠）、红斑狼疮及免疫缺陷等，故一旦旦旦旦HPSHPSHPSHPS诊断确定，应诊断确定，应诊断确定，应诊断确定，应严格探究潜在疾患严格探究潜在疾患严格探究潜在疾患严格探究潜在疾患。感染相关的。感染相关的。感染相关的。感染相关的HPSHPSHPSHPS（IAHSIAHSIAHSIAHS）中多见病毒（尤其是）中多见病毒（尤其是）中多见病毒（尤其是）中多见病毒（尤其是EBEBEBEB病毒）和细菌感病毒）和细菌感病毒）和细菌感病毒）和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPSHPSHPSHPS的恶性淋巴瘤有外周的恶性淋巴瘤有外周的恶性淋巴瘤有外周的恶性淋巴瘤有外周T T T T细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，NKNKNKNK细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻血管中心型淋巴瘤，成人鼻血管中心型淋巴瘤，成人鼻血管中心型淋巴瘤，成人鼻T T T T细胞淋巴瘤，大细胞性细胞淋巴瘤，大细胞性细胞淋巴瘤，大细胞性细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤（淋巴瘤（淋巴瘤（淋巴瘤（T-T-T-T-和和和和B-B-B-B-细胞型），细胞型），细胞型），细胞型），Ki-1Ki-1Ki-1Ki-1阳性大细胞淋巴瘤阳性大细胞淋巴瘤阳性大细胞淋巴瘤阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样样样样T T T T细胞淋巴瘤和进展性细胞淋巴瘤和进展性细胞淋巴瘤和进展性细胞淋巴瘤和进展性NKNKNKNK细胞白血病。细胞白血病。细胞白血病。细胞白血病。发病机制发病机制 HPSHPSHPSHPS可以看作可以看作可以看作可以看作细胞因子病（细胞因子病（细胞因子病（细胞因子病（cytokinecytokinecytokinecytokinediseasediseasediseasedisease），或巨噬细胞激），或巨噬细胞激），或巨噬细胞激），或巨噬细胞激活综合征活综合征活综合征活综合征。作为免疫应答的反应性。作为免疫应答的反应性。作为免疫应答的反应性。作为免疫应答的反应性T T T T细胞（细胞（细胞（细胞（Th1Th1Th1Th1和和和和TcTcTcTc）和单核吞噬）和单核吞噬）和单核吞噬）和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子巨噬细胞增生的诱导因子（细胞过度分泌淋巴、单核因子巨噬细胞增生的诱导因子（细胞过度分泌淋巴、单核因子巨噬细胞增生的诱导因子（细胞过度分泌淋巴、单核因子巨噬细胞增生的诱导因子（PIFPIFPIFPIF）激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子（如胞产生释放细胞因子（如胞产生释放细胞因子（如胞产生释放细胞因子（如-干扰素），诱发临床综合征，称之为干扰素），诱发临床综合征，称之为干扰素），诱发临床综合征，称之为干扰素），诱发临床综合征，称之为副新生物综合征（副新生物综合征（副新生物综合征（副新生物综合征（para-neoplasticpara-neoplasticpara-neoplasticpara-neoplasticsyndromesyndromesyndromesyndrome）。）。）。）。高细胞因子血症作为高细胞因子血症作为高细胞因子血症作为高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。血细胞减少和器官衰竭的中间机制。血细胞减少和器官衰竭的中间机制。血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CDCDCDCD4T4T4T4T细细细细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（PIFPIFPIFPIF）为）为）为）为HPSHPSHPSHPS的始动因素。的始动因素。的始动因素。的始动因素。IFNIFNIFNIFN和和和和TNF-TNF-TNF-TNF-引起引起引起引起骨髓造血抑制骨髓造血抑制骨髓造血抑制骨髓造血抑制，IFN-IFN-IFN-IFN-、TNFTNFTNFTNF和和和和IL-1IL-1IL-1IL-1导致发热、肝导致发热、肝导致发热、肝导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2 2 2 2受体（受体（受体（受体（sIL-2RsIL-2RsIL-2RsIL-2R）的过度增高结合的过度增高结合的过度增高结合的过度增高结合IL-2IL-2IL-2IL-2可作为抑制正常免疫反应的可作为抑制正常免疫反应的可作为抑制正常免疫反应的可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子阻断因子阻断因子阻断因子”导导导导致致致致继发性免疫缺陷继发性免疫缺陷继发性免疫缺陷继发性免疫缺陷状态。状态。状态。状态。目前认为目前认为目前认为目前认为HPSHPSHPSHPS患者血细胞减少有多种因素参与：患者血细胞减少有多种因素参与：患者血细胞减少有多种因素参与：患者血细胞减少有多种因素参与：噬血细胞增多，噬血细胞增多，噬血细胞增多，噬血细胞增多，加速血细胞的破坏；加速血细胞的破坏；加速血细胞的破坏；加速血细胞的破坏；血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如性单核因子和淋巴因子的产生，诸如性单核因子和淋巴因子的产生，诸如性单核因子和淋巴因子的产生，诸如-干扰素、干扰素、干扰素、干扰素、肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNFTNFTNFTNF）和白介素）和白介素）和白介素）和白介素-1-1-1-1以及造血生长抑制因子的产生。以及造血生长抑制因子的产生。以及造血生长抑制因子的产生。以及造血生长抑制因子的产生。临床表现临床表现 家族性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征 发病年龄一般早期发病，发病年龄一般早期发病，7070发生于发生于1 1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8 8岁发病者。成年发病亦不能排除岁发病者。成年发病亦不能排除家族性家族性HPSHPS。在同一家族中，其发病年龄相似。症状、体征多样，。在同一家族中，其发病年龄相似。症状、体征多样，早期多为发热、早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续，亦可自行退热；发热持续，亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出现皮疹时伴高肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出现皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VIVI或第或第VIIVII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。胞浸润所致，但难与感染鉴别。继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征 感染相关性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征（IAHSIAHS）：严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组）：严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性病毒相关性HPSHPS（VAHVAH），但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等），但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起感染也可引起HPSHPS。其临床表现除有。其临床表现除有HPSHPS的共同表现（如前所述）外，还有感染的的共同表现（如前所述）外，还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。肿瘤相关性噬血细胞综合征肿瘤相关性噬血细胞综合征肿瘤相关性噬血细胞综合征肿瘤相关性噬血细胞综合征 ：本病分为两大类：一类是：本病分为两大类：一类是急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病（急淋）相关的（急淋）相关的HPSHPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPSHPS。除急淋外，。除急淋外，纵隔的精原细胞瘤纵隔的精原细胞瘤也常发生继发性也常发生继发性HPSHPS。第二类是。第二类是淋巴瘤淋巴瘤相关的相关的HPSHPS（lymphoma-associated hemophagocytic syndromelymphoma-associated hemophagocytic syndrome，LAHSLAHS），淋巴瘤常为亚），淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPSHPS，特别容易误诊为，特别容易误诊为EB EB 病毒相关性淋巴瘤。病毒相关性淋巴瘤。实验室和其他检查实验室和其他检查 血象：血象：血象：血象：多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。化时，亦首先见到血小板下降。骨髓象：骨髓象：骨髓象：骨髓象：骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低，这很难与度降低，这很难与细胞毒性药物细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是粒状，这可能是HPSHPS的一种特殊类型的淋巴细胞。碱性磷酸的一种特殊类型的淋巴细胞。碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高。酶染色阳性率及积分正常或增高。病理：吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结病理：吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙窦状隙和髓索、和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、肾上腺、肾上腺、中枢神经系统中枢神经系统、肾、子宫和胃。、肾、子宫和胃。高细胞因子血症：高细胞因子血症：高细胞因子血症：高细胞因子血症：在家族性在家族性HPSHPS及继发性及继发性HPSHPS的活动期常见下列因子增的活动期常见下列因子增多：多：IL-lIL-l受体拮抗因子、可溶性受体拮抗因子、可溶性IL-2IL-2受体（受体（sILsIL2 2）、）、-干扰素干扰素（IFN-IFN-）、肿瘤坏死因子（）、肿瘤坏死因子（TNFTNF）等。）等。血脂：血脂：血脂：血脂：可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极极低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇及及低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇升高，升高，高密度脂蛋白胆固高密度脂蛋白胆固醇醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。肝功能：肝功能：肝功能：肝功能：转氨酶、乳酸脱氢酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受转氨酶、乳酸脱氢酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清血清铁蛋白铁蛋白增多。增多。凝血功能：凝血功能：凝血功能：凝血功能：在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在肝受损时，其凝血酶，部分凝血活酶时间延长，在肝受损时，其凝血酶原时间可延长。原时间可延长。脑脊液：脑脊液：脑脊液：脑脊液：中等量的细胞增多（中等量的细胞增多（5-50105-50106 6/L/L），主要为淋巴细胞，可能），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。床表现，其脑脊液亦可能正常。免疫学检查：免疫学检查：免疫学检查：免疫学检查：家族性家族性HPSHPS常有常有自然杀伤细胞自然杀伤细胞及及T T细胞活性降低。细胞活性降低。影像检查：影像检查：影像检查：影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CTCT或或MRIMRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过缩或（及）水肿。有时亦可通过CTCT检查发现脑部钙化。检查发现脑部钙化。B B超提示肝脾超提示肝脾肿大。肿大。诊断诊断 国内很多医院诊断国内很多医院诊断HPS HPS 系采用日本系采用日本Histiocyte SocietyFHL Histiocyte SocietyFHL 研究组制定研究组制定的诊断标准。的诊断标准。1991 1991 1991 1991 年标准：年标准：发热持续发热持续7d 7d 以上以上,峰值峰值38.538.5;脾肿大脾肿大,肋下肋下3 cm;3 cm;全全血减少血减少,累及外周血累及外周血3 3 个细胞系的个细胞系的2 2 个以上个以上，排除骨髓发育不全。血红蛋，排除骨髓发育不全。血红蛋白白90g/L,90g/L,血小板血小板10010100109 9/L,/L,嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞 1.010 1.0109 9/L;/L;高三酰甘油高三酰甘油血症和血症和/或低纤维蛋白原血症或低纤维蛋白原血症,TG2.0mmol/L,TG2.0mmol/L或该年龄组正常值或该年龄组正常值+3S,+3S,纤维纤维蛋白原蛋白原1.5g/L1.5g/L或该年龄组正常值或该年龄组正常值-3S-3S。骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多多。无恶性疾病的证据。无恶性疾病的证据。诊断诊断HPS HPS 需要符合以上全部指标需要符合以上全部指标,FHLFHL诊断诊断需在需在诊断诊断HPSHPS的基础上加上的基础上加上家族史家族史。1997 1997 1997 1997 年对上述标准进行了修订年对上述标准进行了修订,诊断诊断HPS HPS 的新标准如下的新标准如下:(1):(1)高热超过高热超过1 1周周,体温体温38.5 38.5。(2)(2)不明原因的进行性全血减少不明原因的进行性全血减少,影响至少影响至少2 2个外周血个外周血细胞系细胞系,排除骨髓发育不全。排除骨髓发育不全。血红蛋白血红蛋白90g/L,90g/L,血小板血小板10010100109 9/L,/L,嗜中性粒嗜中性粒细胞细胞 1.010 1.0109 9/L/L。(3)(3)高铁蛋白血症和高高铁蛋白血症和高LDHLDH血症血症(铁蛋白高于或等于同年铁蛋白高于或等于同年龄组正常值均值龄组正常值均值+3S,+3S,一般一般1000ng/ml,LDH1000ng/ml,LDH高于或等于同年龄组正常值均高于或等于同年龄组正常值均值值+3S,+3S,一般一般1000U/L)1000U/L)。(4)(4)骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多。成熟骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多。成熟及未成熟大颗粒淋巴细胞增多。及未成熟大颗粒淋巴细胞增多。HPS的分子诊断包括编码穿孔素的基因突变、基因UNC13D突变、STX11、RAB27a基因突变。鉴别诊断鉴别诊断 鉴别诊断最容易混淆的是家族性鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPSHPS与继发性与继发性HPSHPS，特别是与病，特别是与病毒相关性毒相关性HPSHPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPSHPS有关，有关，在家族性在家族性HPSHPS患者，也常有病毒感染，而且家族性患者，也常有病毒感染，而且家族性HPSHPS也常由病也常由病毒感染而诱发。家族性毒感染而诱发。家族性HPSHPS为常染色体隐性遗传病，常问不到为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在2 2岁前发病者多岁前发病者多提示为家族性提示为家族性HPSHPS，而，而8 8岁后发病者，则多考虑为继发性岁后发病者，则多考虑为继发性HPSHPS。在在2-82-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性定，则应按家族性HPSHPS处理。其次要与处理。其次要与恶性组织细胞病恶性组织细胞病（恶组）（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPSHPS要比恶组常见得多。要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPSHPS。并发症并发症 出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。治疗治疗 原发性原发性HPSHPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植造血干细胞移植。继发性。继发性HPSHPS应作病应作病因探索，治疗应以基础病与因探索，治疗应以基础病与HPSHPS并重。并重。家族性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征 a.a.化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾肾上腺皮质激素上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16VP16或或VM26VM26与肾上腺皮质激与肾上腺皮质激素合用。有的应用素合用。有的应用VP16VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTXMTX）及头颅）及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。b.b.免疫治疗：有人用环胞菌素免疫治疗：有人用环胞菌素A A治疗家族性治疗家族性HPSHPS取得满意效果，同样，用取得满意效果，同样，用抗抗胸腺细胞球蛋白胸腺细胞球蛋白（ATGATG）亦可诱导缓解。）亦可诱导缓解。c.c.造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9 9年，但仍不年，但仍不能根治家族性能根治家族性HPSHPS。FisherFisher等（等（19861986）首先报告用骨髓移植治愈家族性）首先报告用骨髓移植治愈家族性HSPHSP患者，患者，在在20002000年年上海上海 举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者ImashuknImashukn报告报告5 5例由例由 EBV EBV所致的所致的 HPS HPS，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素A A加加VP16VP16，大大，大大改善了本病的预后。改善了本病的预后。d d治疗方案：国际组织细胞协会治疗方案：国际组织细胞协会19941994年提出一个治疗家族性年提出一个治疗家族性HPSHPS的方案的方案（HLH94HLH94）:地塞米松每日地塞米松每日10mg/m2 10mg/m2 与与 VP16 VP16每周每周 150mg/m2 150mg/m2，连用，连用 3 3周，第周，第4 4周周起起减量，第减量，第9 9周起周起VP16VP16每每2 2周用药周用药1 1次，并加用环胞菌素次，并加用环胞菌素A A每日每日56mg/kg56mg/kg口服，口服，共用共用1 1年。有神经症状者，前年。有神经症状者，前8 8周每周每2 2周鞘内注射周鞘内注射MTX1MTX1次。如果是家族性次。如果是家族性HPSHPS，争，争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPSHPS，则在，则在8 8周治疗后根据病情停周治疗后根据病情停止治疗。止治疗。继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征针对病因进行相应治疗。对针对病因进行相应治疗。对HPSHPS或高细胞因子血症的或高细胞因子血症的治疗对策为：治疗对策为：类固醇疗法或大剂量类固醇疗法或大剂量甲基强的松龙甲基强的松龙冲击；冲击；静脉滴注大剂量丙种球蛋白（多用于静脉滴注大剂量丙种球蛋白（多用于VAHSVAHS）；）；抑制抑制T T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A A或联用或联用G-CSFG-CSF治疗治疗VAHSVAHS，或，或抗胸腺细胞球蛋白；抗胸腺细胞球蛋白；直接拮抗细胞因子的抗直接拮抗细胞因子的抗TNFTNF抗体和抗体和IL-1IL-1受体拮抗剂；受体拮抗剂；为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括CHOPCHOP、CHOPECHOPE方案方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊甙（或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊甙（VP16VP16）治疗原因不明的重症）治疗原因不明的重症HPSHPS、EBV-AHSEBV-AHS或或LAHSLAHS奏效。预后分析表明，对于不易与奏效。预后分析表明，对于不易与MHMH鉴别的鉴别的HPSHPS患者启患者启用化疗是必需的；用化疗是必需的；骨髓扫荡性（根治性）治疗和骨髓扫荡性（根治性）治疗和异基因骨髓移植异基因骨髓移植（allo-BMTallo-BMT）或外周血）或外周血干细胞移植治疗干细胞移植治疗FHLFHL或耐化疗的或耐化疗的LAHSLAHS或或EBV-AHSEBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗。制治疗。肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案决定于疾病的类型，如肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案决定于疾病的类型，如HPSHPS发生于发生于治疗前的免疫缺陷患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如果治疗前的免疫缺陷患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如果HPSHPS发生于化发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激素及素及VP16VP16；对进展迅速的；对进展迅速的MAHSMAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述前述 HLH94 HLH94方案。方案。Kaito Kaito等报道住院期间的危险因素为总胆红质增加等报道住院期间的危险因素为总胆红质增加(P=0.0001)(P=0.0001)、血小板、血小板进行性减少进行性减少(P=0.0015)(P=0.0015)、贫血、贫血(P=0.002)(P=0.002)和血清和血清ALPALP增高增高(P=0.005)(P=0.005)。与死亡。与死亡相关的危险因素为年龄：相关的危险因素为年龄：3030岁，存在岁，存在弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血(DIC)(DIC)，铁蛋白（，铁蛋白（500 500 ng/mlng/ml）和）和22微球蛋白微球蛋白(3.0 g/ml)(3.0 g/ml)增高，贫血增高，贫血(100 g/L)(100 g/L)伴血小板减少伴血小板减少(100109/L)(100109/L)和黄疸。此外，无淋巴结肿大与预后不良显著相关和黄疸。此外，无淋巴结肿大与预后不良显著相关(P=0.022)(P=0.022)。作者指出具有作者指出具有HPSHPS危险因素的患者应该积极化疗和支持治疗。危险因素的患者应该积极化疗和支持治疗。ImushukuImushuku等认等认为高细胞因子血症，如为高细胞因子血症，如IFN-IFN-增高与增高与HPSHPS的严重度相关。的严重度相关。IshiiIshii等强调血清等强调血清TNFTNF浓度浓度50 pg/ml 50 pg/ml 生存期最短。生存期最短。OhgaOhga指出血清指出血清IFN-IFN-值为反映值为反映HPSHPS病情发展病情发展的最敏锐的指标。的最敏锐的指标。FujiwaraFujiwara等检测小儿等检测小儿HPS 32HPS 32例，其中例，其中IFN-IFN-值值29/3229/32例、例、IL-6IL-6值值31/3231/32例、例、sIL-2RsIL-2R值值30/32 30/32 例增高，认为这三项的异常增高是例增高，认为这三项的异常增高是HPSHPS的预的预后指标。由单核巨噬细胞由来的后指标。由单核巨噬细胞由来的TNF-TNF-、IL-1IL-1值增高，分别见于值增高，分别见于9/169/16例，例，5/275/27例。例。HPSHPS预后不良，取决于潜在疾患的严重性及细胞因子暴（预后不良，取决于潜在疾患的严重性及细胞因子暴（cytokine cytokine stormstorm）的强度，约有半数病例死亡。呈暴发性经过者病情急剧恶化，）的强度，约有半数病例死亡。呈暴发性经过者病情急剧恶化，4 4周内周内死亡。生存者死亡。生存者1 12 2周血细胞数恢复，肝功能恢复需较长时间（周血细胞数恢复，肝功能恢复需较长时间（3 34 4周）。周）。KaitoKaito等报道等报道HPSHPS患者患者3434例中例中1414例生存，例生存，2020例（例（58.5%58.5%）死亡，）死亡，2020例死亡者中例死亡者中1313例例(65%)(65%)为原因不明的为原因不明的HPSHPS患者。患者。WongWong等报道等报道4040例东方人群反应性例东方人群反应性(R)HS(R)HS，其中其中1818例例(45%)(45%)死于死于RHSRHS或潜在疾病的并发症。或潜在疾病的并发症。ClineCline报道报道HPS23HPS23例中例中57%57%死亡。死亡。血液恶性疾患患者中，合并血液恶性疾患患者中，合并HPSHPS和不合并和不合并HPSHPS组平均生存期分别为组平均生存期分别为7 7个月、个月、4848个月，呈显著性差异。个月，呈显著性差异。T TNK-LAHSNK-LAHS患者预后绝对不良。主要死亡原因为出血、患者预后绝对不良。主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和感染、多脏器功能衰竭和DICDIC。ElizabethElizabeth等报道等报道5252例伴例伴VAHSVAHS的致死性的致死性传染性传染性单核细胞增多症单核细胞增多症(IM)(IM)，认为继发于，认为继发于EB-VAHS EB-VAHS 的骨髓损害（组织细胞吞噬血细的骨髓损害（组织细胞吞噬血细胞和骨髓坏死）在导致胞和骨髓坏死）在导致IMIM死亡中起主要作用，死因为继发感染和出血。死亡中起主要作用，死因为继发感染和出血。结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！17