PALL过滤器完整性检测原理

GMP 对 完 整 性 检 测 的 要 求 完 整 性 定 义4完 好 的4完 全 的4未 受 损 坏 的 完 整 性 检 测 目 的4滤 芯 制 造 商0认 证0生 产 质 量 控 制4滤 芯 用 户0确 认 滤 芯 级 别0确 认 滤 芯 正 确 安 装0确 认 滤 芯 未 受 损 坏0确 认 滤 芯 符 合 制 造 规 格0确 认 此 滤 芯 和 那 些 经 制 造 商 认 证 的 滤 芯 一样 0工 艺 认 证 文 件0批 次 记 录 文 件 滤 芯 完 整 性 检 测 试 验 类 型颗 粒 挑 战 细 菌 挑 战细 菌 截 留 试 验 对 除 菌 能 力 是 最 灵 敏 的 完 整 性 检 测 试 验 。 非 破 坏性 的 完 整 性 试 验 是 和 细 菌 挑 战 试 验 关 联 的 替 代 性 试 验前 进 流 泡 点压 力 保 持 水 浸 入非 破 坏 性破 坏 性 完 整 性 检 测 告 诉 我 们 什 么 ? 滤 芯 符 合 规 范 滤 芯 没 有 在 下 列 环 节 受 到 损 伤 搬 运 安 装 蒸 汽 消 毒 、 高 压 灭 菌 滤 芯 安 装 正 确 完 整 性 试 验 检 测 的 滤 芯 种 类 ?4精 度 107/cm2的 假 单 胞 细 菌 挑 战 关 于 除 菌 滤 膜 的 一 些 神 话 滤 膜 就 是 一 层 薄 膜 细 菌 都 是 被 滤 膜 表 面 的 小 孔 截 住 的 0.2 m滤 膜 的 意 思 就 是 膜 的 孔 径 都 小 于 等 于 0.2 m SEM of Nylon66 Membrane Surface View Challenged with 5 x 108 B.diminuta per cm2Osumi (1991) SEM of Nylon66 Membrane Section View Challenged with 5 x 108 B.diminuta per cm2Osumi (1991) 除 菌 滤 芯 完 整 性 检 测 指 标Forward Flow test前 进 流Bubble Point test泡 点 前 进 流 气 体 从 浸 润 的 滤 膜 微 孔 扩 散 上 游 下 游高 压 低 压 滤 膜 大 体 积 气 流 通 过 破 损 孔 道检 测 压 力 大 气 压 力上 游 下 游 滤 膜 滤 膜 的 微 观 结 构 前 进 流 检 测 的 理 论 模 型 J： 前 进 流 ml/minD： 气 体 在 溶 液 的 扩 散 率 cm2/minH： 气 体 在 溶 液 中 的 溶 解 度 ml/psiP： 压 差 psiA： 膜 面 积 cm 2L： 液 膜 厚 度 cm ： 空 隙 体 积 前 进 流 特 点 直 接 检 测 的 流 量 值 恒 定 温 和 的 检 测 压 力 可 检 测 超 大 面 积 滤 膜 能 反 映 滤 膜 厚 度 和 使 用 状 态 可 连 续 检 测 可 反 映 滤 膜 材 质 、 工 艺 的 变 化 手 动 检 测 前 进 流压 力 气 源 量 筒压 力 表 测 量 体 积 水 槽阀 润 湿 滤 芯 仪 器 检 测 前 进 流进 出仪 器气 源 阀 润 湿 滤 芯压 力 表 外 接 至 大 气 前 进 流 检 测 碰 到 的 问题 主 要 提 示 信 息 Flow within limits限 值 内 Flow outside limits限 值 外 Line pressure too low气 源 压 力 过 低 Flow too low流 量 过 低 Flow too high流 量 过 高 Unable to stabilise无 法 稳 定 Flow measurement unstable不 稳 定 “ Flow Outside Limits” - FF Test 滤 芯 浸 润 不 彻 底 ？ 滤 壳 、 气 管 泄 漏 ？ 低 表 面 张 力 液 体 ？ 滤 芯 安 装 不 正 确 ？ O型 圈 破 损 ？ 滤 芯 破 损 ？ 泡 点 检 测 泡 点 原 理 高 压 低 压上 游 下 游 滤 膜 泡 点 原 理 4基 于 毛 细 孔 模 型4液 体 表 面 张 力 和 膜 孔 润 湿 接 触 角 度 决 定 膜 孔 润 湿 程 度4润 湿 的 膜 孔 阻 碍 了 气 流4在 一 定 的 气 体 压 力 下 ， 液 膜 被 冲 开 ， 最 初 的 气 体 流 量 和 相应 的 孔 径 之 间 存 在 比 例 关 系4第 一 个 微 米 级 过 滤 器 非 破 坏 性 完 整 性 检 测 方 法 *4滤 芯 用 润 湿 溶 液 润 湿 ， 缓 慢 加 压 (空 气 或 氮 气 ) 至 大 量 气 体从 下 游 流 出4大 流 量 出 现 时 的 最 低 压 力 * David B. Pall, U.S. 专 利 # 3,007,334 Filed Nov. 30, 1956 滤 膜 泡 点 检 测 演 示 泡 点 法 理 论 公 式 P： 泡 点 压 力： 粘 度 dynes/cm： 润 湿 角 度D： 孔 径F： 滤 膜 迷 宫 管 路 校 正 系 数 泡 点 法 特 定 检 测 滤 膜 最 大 开 孔 的 直 径 和 滤 膜 开 孔 率 、 厚 度 、 使 用 状 况 无 关 非 直 接 测 量 值 ， 需 要 通 过 前 进 流 数 据 推 导 难 以 区 别 滤 膜 材 质 的 变 化 泡 点 值 -有 效 体 积 泡 点 值 -最 大 孔 径 BP0.45m1?mbar0.2m 3?mbar0.1m 5?mbar 手 动 泡 点 检 测气 源 阀 浸 润 滤 芯 压 力 表 观 察 泡 点 如 何 确 定 泡 点 ? 压 力 (bar)2 3 4流速10008004006002000 盘 式 滤 膜 、 小 滤 芯 的 完 整 性 检 测 对 泡 点 值 的 判 断 上 存 在 主 观 成 分 在 较 高 的 压 力 和 较 大 的 膜 面 积 时 ， 灵 敏 度 降 低泡 点 检 测 的 优 缺 点 时 间 压力由 扩 散 流 引 起 的微 小 压 力 衰 减 由 开 放 膜 孔流 量 引 起 的压 力 衰 减 泡 点 区仪 器 检 测 泡 点 值 的 原 理 自 动 泡 点 试 验提 供 更 准 确 的 BP值 吗 ?4排 除 了 操 作 者 因 素 .4提 供 可 重 复 的 数 值 , 但 是 .4程 序 预 设 的 公 式 ？ 仅 为 数 学 推 算 公 式4泡 点 判 定 的 标 准 ？ 不 同 厂 商 间 存 在 差 别4背 景 扩 散 的 影 响 ？ 灵 敏 度 随 膜 面 积增 大 而 降 低 泡 点 检 测 常 见 问 题 Bubble point within limits限 值 内 Bubble point outside limits限 值 外 Bubble point not obtainable无 法 达 到 泡 点 Line pressure too low气 源 压 力 不 足 “ BP Outside Limits” 滤 芯 润 湿 不 充 分 ？ 滤 壳 、 气 管 泄 漏 ？ 浸 润 液 体 表 面 张 力 过 低 ？ “ BP Outside Limits” 安 装 不 正 确 ？ O型 圈 损 坏 ？ 滤 芯 损 坏 ？ 上 游 体 积 /滤 芯 体 积 比 例 过 大 ？ When / Why / How 进 行 完 整 性 检 测 ?GMP 对 完 整 性 检 测 的 要 求 When? 在 线 还 是 离 线 ? 使 用 前 后 ? 灭 菌 前 后 ? 疏 水 滤 芯 的 完 整 性 检 测 完 整 性 检 测前 进 流泡 点水 侵 入 前 进 流 、 泡 点 法 检 测 疏 水 滤 芯 需 要 完 全 浸 润 需 要 低 表 面 张 力 液 体 检 测 完 后 需 要 清 洗 关 系 到 有 毒 、 易 燃 易 爆 等 安 全 问 题 气 体 滤 芯 完 整 性 检 测 的 指 导 文 件欧 洲 GMP 水 侵 入 法 水 侵 入 机 理疏 水 滤 膜 气 压 水 侵 入 机 理疏 水 滤 膜 气 压 流 速 和 压 力 的 关 系流 速 (ml/min) 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 721.510.50 压 力 (bar) 固 定 压 力 下 流 速 和 时 间 关 系 0 300 600 900 120021.510.50 时 间 (sec)流 速 (ml/min) 流 速 与 温 度 关 系0.350.30.250.20.15 0.10.050 5 10 15 20 25 30 35 40 45温 度 C流 速 (ml/min) 水 侵 入 数 据 与 细 菌 挑 战 实 验 的 关 联0.50.40.3 0.20.10流 量 (ml/min) First Non SterilityUser Test Limit 水 侵 入 常 见 问 题 WIT Test Flow within limits限 值 内 Flow outside limits超 限 值 Line pressure too low气 源 压 力 过 低 Flow too low流 速 过 低 Flow too high流 速 过 高 Unable to stabilise无 法 稳 定 Flow measurement unstable检 测 不 稳 “ Flow Outside Limits” - WIT test 滤 壳 、 气 管 斜 路 ？ 水 位 不 够 ？ 含 有 酒 精 ？ 滤 芯 安 装 不 正 确 ？ O型 圈 破 损 ？ 滤 芯 破 损 ？ Palltronic Flowstar XC 完 整 性 检 测 仪 Flowstar The Principle of Direct Flow Measurement Flow measured on the upstream side of the filter At constant pressure Flow of air or water is measured by the amount of gas required to maintain a constant test pressure on the filter VolumeP1 P2 FilterFlow Measurement by Volume Dosing Fixed chambers (2) of known calibrated volumes High accuracy 0.1% pressure transducers (2) Precision pressure controller/regulator Purpose designed software Flow Measurement by Volume Dosing VolumeP1 P2 Filter P1 measures volume pressure P2 measures system pressure Software determines volume dosing required to maintain constant pressure Auto Stabilisation and Test Times Total test times reduced by 50% or more Real time continuous measurement of flow and flow stability mean that a safe and accurate result is always obtained Auto Stabilisation Once stable flow has been achieved the test phase begins On average takes 5 minutes Auto Test Time Algorithm fully described in the validation guide Is flow safely below the limit value? Is the flow stable? Auto Test Time 75% of limit120secs Flow pass/fail limit 150secs - 80% 180secs - 85% 210secs - 90% 240secs - 95% 600secs FF 900secs WITTimeFlow Auto Test Time 120secs TimeFlow Flow pass/fail limit “Flow Too Low” Safety Feature Direct Flow Measurement Summary Shorter and automatic test times More accurate test results Real time measurement and display Detection of - unstable flow conditions- low flow due to closed valve Easier validation How to Use The Palltronic Flowstar Instrument Electrical ConnectionsOn / Off SwitchMains Cable in Remote Vent Valve Analogue Input COM 2 COM 1 Pneumatic ConnectionsAir inAir outVent External Vent Valve During Testing During Venting of Filter Housing Test Result and Error Messages Flow / BP within limits Flow / BP outside limits Line pressure too low Flow too low Flow too high Unable to stabilise Flow measurement unstable “ Flow Outside Limits” - FF test Check for leaks in the housing (valves and seals) and upstream tubing Rewet the filter Low surface tension fluid contamination? Filter installed correctly? O-ring damage? Filter damage? “ Flow Outside Limits” - WIT test Check for leaks in the housing (valves and seals) and upstream tubing Water level high enough? Alcohol contamination? Filter installed correctly? O-ring damage? Damaged filter? Test Programmes Menu Access limited Allows super visor to: Create Edit and delete test programmes Test Results Last 100 test results stored Can be redisplayed and reprinted Stored by Type of test Date and time System Menu Limited access Allows super visor to: Change date and time Change language Change units Input/edit/delete user IDs Adjust touch screen Calibration and Servicing External vent valve Internal filter 3 yearly ser vice Recommended calibration period - one year maximum Ser vice and calibration on or off site Air Clean Have you used the remote vent valve? Might test liquid have entered the Flowstar? Periodic cleaning? Air Clean Connect compressed air to air in Open air out valve Connect housing or Male Stubli Flow Check Function Plug-in flow check device - filter and calibrated reference flow orifice Checks flow measurement Confirms no major deviation from calibration limits Can be performed by the user when required Results stored for traceability FlowCheck Unit Coiled capillaryGaskleen filter Changing the Printer Roll Lift lid of Flowstar Fold new paper roll into a point Feed paper through rollers using line feed button or wheel Care of the Touch Screen Chemical Resistance to: Toluene Alcohol Ammonia Gasoline Mayonnaise Lipstick Ketchup Care of the Touch Screen No sharp objects! Clean with a soft cloth and neutral detergent or alcohol Avoid prolonged contact with liquids Use away from direct sunlight 不 能 进 行 完 整 性 检 测 的 过 滤 器4非 膜 式 过 滤 器0深 层 过 滤 器0预 过 滤 器0纤 维 /线 缠 绕 过 滤 器 关 于 除 菌 滤 膜 的 一 些 神 话 滤 膜 就 是 一 层 薄 膜 细 菌 都 是 被 滤 膜 表 面 的 小 孔 截 住 的 0.2 m滤 膜 的 意 思 就 是 膜 的 孔 径 都 小 于 等 于 0.2 m “ Flow Outside Limits” - FF Test 滤 芯 浸 润 不 彻 底 ？ 滤 壳 、 气 管 泄 漏 ？ 低 表 面 张 力 液 体 ？ 滤 芯 安 装 不 正 确 ？ O型 圈 破 损 ？ 滤 芯 破 损 ？ 如 何 确 定 泡 点 ? 压 力 (bar)2 3 4流速10008004006002000 疏 水 滤 芯 的 完 整 性 检 测 水 侵 入 机 理疏 水 滤 膜 气 压 System Menu Limited access Allows super visor to: Change date and time Change language Change units Input/edit/delete user IDs Adjust touch screen