五 单基因遗传ppt课件

第 5章 单 基 因 遗 传 病 第 五 章 单 基 因 疾 病 的 遗 传Monogenic disease/ disorder, Single gene disease/ disorder 单 基 因 遗 传 病 : 单 基 因 病 分 类 常 染 色 体 遗 传 :常 染 色 体 显 性 遗 传 常 染 色 体 隐 性 遗 传 X伴 性 遗 传 ： X伴 性 显 性 遗 传 X连 锁 隐 性 遗 传 Y连 锁 遗 传 ： 限 于 男 性 (一 )n 先 证 者 （ proband） 。n 系 谱 家 系 图 常 用 符 号 1、 常 染 色 体 显 性 遗 传 典 型 系 谱 2、 常 染 色 体 完 全 显 性 遗 传 的 特 征 3、 染 色 体 显 性 遗 传 病 的 最 常 见 婚 配 4.常 染 色 体 显 性 遗 传 病 举 例 P51表 5-1n 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 (不 完 全 显 性 或 半 显 性 )n 短 指 (趾 )症 A1型n 成 骨 不 全 I型 (不 规 则 显 性 )n 神 经 纤 维 瘤n 多 发 性 家 族 性 结 肠 息 肉n 成 年 多 囊 肾n 肌 强 直 性 营 养 不 良 (延 迟 显 性 , delayed dominance) n Huntington舞 蹈 症n Marfan综 合 症目 前 已 被 认 识 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 约 有 160余 种 视 网 膜 母 细 胞 瘤 患 者 （ 1） 完 全 显 性 （ complete dominance） ： 5.一 些 特 殊 情 况 P44 它 是 杂 合 子 Dd的 表 现 介 于 显 性 纯 合 子 DD和 隐 性 纯 合 子 dd的表 现 型 之 间 ， 即 在 杂 合 子 Dd中 显 性 基 因 D和 隐 性 基 因 d的作 用 均 得 到 一 定 程 度 的 表 现 。 DDDddd例 1、 如 人 类 对 PTC（ 苯 硫 脲 ） 尝 味 能 力 （ T） Tt 、 TT（ 浓 度 更 低 ） -尝 味 者 无 尝 味 能 力 （ t） tt: 味 盲 者例 2、 软 骨 发 育 不 全（ 2） 不 完 全 显 性 (incomplete dominance) 半 显 性 （ semi-dominance） 1 2 3 41 2 3 41 2 3 4一 个 多 指 系 谱 以 多 指 （ 趾 ） 症 为 例 ： 指 基 因 在 个 体 中 的 表 现 程 度 ， 或 者 说 具有 同 一 基 因 型 的 不 同 个 体 或 同 一 个 体 的 不同 部 位 ， 由 于 各 自 遗 传 背 景 的 不 同 ， 疾 病所 表 现 的 程 度 可 有 显 著 的 差 异 。 如 多 指 (趾 ): 桡 侧 、 尺 侧 多 指 手 、 脚 多 指 原 因 ： 基 因 （ 其 他 基 因 影 响 致 病 基 因 的 作 用 ）和 环 境 因 素 的 影 响 b.表 现 度 （ expressivity） 表 现 度 ： Camptodactyly (屈 指 症 ) 双 手右 手左 手 例 如 ： ABO血 型 (IA与 IB共 显 性 ） 血 型 基 因 型 AB型 IA IB A型 IA i /IA IA B型 IB i/ IB IB O 型 ii 例 如 ： Huntington舞 蹈 病 常 于 3040岁 间 发 病 。 n Huntingtin基 因 中 5 -CAG-3 序 列 重 复 次数 :正 常 的 6 35次 36 121个 拷 贝 后 ，使 多 聚 谷 氨 酰 胺 的 长 度 大 大 增 加 ， 产 生 了 对细 胞 的 毒 性 作 用 ， 累 及 神 经 细 胞 的 正 常 功 能而 致 病 。n 小 鼠 模 型 研 究 发 现 ， （ CAG） n 的 重 复 长 度越 长 ， 则 预 示 出 现 症 状 的 时 间 越 早 ， 即 发 病年 龄 愈 小 。 这 种 三 核 苷 酸 序 列 重 复 长 度 与 所影 响 的 疾 病 的 发 病 年 龄 的 相 关 现 象 称 为 遗 传早 现 （ anticipation） 。 6.从 性 遗 传 sex-influenced inheritance （ （ 三 ） 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 的 遗 传 (autosomal recessive, AR)1、 常 染 色 体 隐 性 遗 传 典 型 系 谱 2、 常 染 色 体 完 全 隐 性 遗 传 的 特 征 3、 常 见 婚 配 图 解 4、 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 举 例 P57 表 5-4n 镰 状 细 胞 贫 血n 婴 儿 黑 朦 性 白 痴n -地 中 海 贫 血n 同 型 胱 氨 酸 尿 症n 苯 丙 酮 尿 症 型 （ PKU ）n 尿 黑 酸 尿 症n Friedreich家 族 性 共 济 失 调 n 半 乳 糖 血 症n 肝 豆 状 核 变 性n 粘 多 糖 累 积 症 I型n 先 天 聋 哑 型 n 白 化 病n Gaucher病n 囊 性 纤 维 变 性n 先 天 性 聋 哑 I型 苯 丙 酮 尿 症 型 （ PKU ） 发 病 机 制Omim 编 号 ： # 261600发 病 率 ： 1/16500基 因 座 ： 12q22-q24病 因 ： 肝 脏 的 PHA（ phenylalanine hydroxylase） 缺 乏症 状 ： 头 发 细 黄 ， 皮 肤 色 浅 和 虹 膜 淡 黄 色 ， 惊 厥 ， 尿 有 “ 发 霉 ” 臭 味 或 鼠 尿 味 ， 智 力 低 下 ， 60%患 儿 有脑 电 图 异 常 。产 前 诊 断 :PCR扩 增 基 因 ， 结 合 测 序 ， 检 测 PHA基 因Phenylketonuria, PKU I 近 亲 婚 配 和 亲 缘 系 数（ consanguineous marriage & coefficient of relationship)近 亲 婚 配 ： 是 指 配 偶 在 34代 之 内 有 共 同 的 祖先 的 婚 配 。亲 缘 系 数 ： 是 指 有 共 同 祖 先 的 两 个 人 ,在 某 一位 点 上 具 有 同 一 基 因 的 概 率 。5.近 亲 婚 配 情 况 下 ， 子 女 AR遗 传 病 发 病风 险 高 ？ 亲 属 级 别 和 亲 缘 系 数 一 级 亲 属 -父 母 、 子 女 、 同 胞父 亲 或 母 亲 有 A基 因 ， 子 代 得 到A基 因 的 机 会 是 ： 1/2反 之 ， 若 子 代 有 A基 因 ， 其 父 或母 有 A基 因 的 机 会 也 是 ： 1/2故 k（ 亲 子 ） = 1/2A II 1和 II 2从 父 亲 或 母 亲 同 时获 得 A或 A的 可 能 性 ？1/4+1/4=1/2A 二 级 亲 属 （ 祖 父 母 /外 祖父 母 ， 叔 姑 /舅 姨 ， 半 同胞 ， 侄 与 侄 女 /甥 与 甥 女 ，孙 子 女 /外 孙 子 女 ）现 以 祖 孙 为 例 ： 祖 父 有 A基 因 ， 孙 子 也 有 A基 因 的机 会 是 ： 1/2 x 1/2 = 1/4故 k（ 祖 孙 ） = 1/4 三 级 亲 属 （ 曾 祖 父 母 /曾 外 祖 父 母 ， 曾 孙子 女 /曾 外 孙 子 女 ， 一 级 表 亲 ）以 一 级 表 亲 为 例 ：III1和 III2同 时 从 I1得 到 i基 因 的 机 会 是 1/4 x 1/4 =1/16同 理 ， III1和 III2同 时 从 I2得 到 i基 因 的 机 会 也 是1/4 x 1/4 =1/16故 他 们 从 共 同 的 祖 先 I1或 I2得 到 同 一 基 因 的 机会 是 1/16+1/16=1/8k（ 三 级 亲 ） = 1/8 亲 缘 系 数 (k) = (1/2)亲 属 级 数 亲 级 与 亲 缘 关 系 与 先 证 者 的 亲 缘 关 系 亲 缘 系 数 （ 与 先 证 者 共 有 的 基 因 数 ） 一 卵 双 生 1 一 级 亲 （ 父 母 、 同 胞 、 子 女 ） 1/2 二 级 亲 （ 祖 父 母 /外 祖 父 母 、 叔 姑 /舅 姨 、 半 同胞 、 侄 /侄 女 、 甥 /甥 女 、 孙 子 女 /外 孙 子 女 ） 1/4 三 级 亲 （ 曾 祖 父 母 /外 曾 祖 父 母 、 曾 孙 子 女 /外曾 孙 子 女 、 一 级 表 亲 等 等 ） 1/8 （ 四 ） X连 锁 显 性 遗 传 病X-linked inheritance (XD)基 因 位 于 X染 色 体 上 ,为 显 性 2、 X连 锁 显 性 遗 传 病 婚 配 图 解男 :XY (半 合 子 ) 女 :XX 女 性 发 病 率 高 1倍 ,病 情 比 男 性 轻 Y? 3、 X连 锁 显 性 遗 传 特 点 ：n 女 性 患 者 比 男 性 患 者 约 多 一 倍 ， 前 者 病 情 常 较 轻 ；n 患 者 的 双 亲 中 必 有 一 名 是 该 病 患 者 ；n 男 性 患 者 的 女 儿 全 部 都 为 患 者 ， 儿 子 全 部 正 常 ；n 女 性 患 者 （ 杂 合 子 ） 的 子 女 各 有 50 的 可 能 性是 该 病 的 患 者 ；n 连 续 传 递 现 象 (如 何 与 常 染 色 体 显 性 遗 传 区 分 ?)。 4. X连 锁 显 性 遗 传 病X-linked dominant,XD 表 5-6 P60临 床 症 状 ： 血 磷 低 下 ， 对 一 般 剂 量 维 生 素 D没 有 反 应 ； 尿 磷 增 加 ； 钙 从 肠 道 吸 收 不 良 ，尿 钙 减 少 或 正 常 ； 佝 偻 病 症 状 发 生 在 一 周 岁以 后 ； 生 长 缓 慢 ， 但 年 长 儿 发 病 者 生 长 正 常 抗 维 生 素 D佝 偻 病 (# 307800)vitamin D-resistant Rickets家 族 性 低 磷 血 症 familial hypophosphatemia肾 性 低 血 磷 性 佝 偻 病 renal hypophosphatemic rickets n 牙 质 较 差 ， 牙 痛 ， 牙 易 脱 落且 不 易 再 生 ；n 并 发 症 ： 有 进 行 性 骨 畸 形 和多 发 性 骨 折 ， 并 有 骨 骼 疼 痛 ，甚 至 不 能 行 走 牙 质 较 差 。 身材 矮 小 例 如 ： 口 面 指 综 合 征 ( 五 )连 锁 隐 性 遗 传 病 基 因 位 于 X上 ,隐 性 (X-recessive inheritance, XR)1、 X连 锁 隐 性 遗 传 病 的 遗 传 典 型 系 谱 2、 XR常 见 的 遗 传 婚 配 图 解 常 见 婚 配 方 式 3、 X连 锁 隐 性 遗 传 病 的 遗 传 特 点 ：n 男 性 患 者 远 多 于 女 性 患 者 多 ；n 双 亲 无 病 时 ， 儿 子 可 能 发 病 ， 女 儿 则 不会 发 病 ； 儿 子 如 果 发 病 ， 母 亲 肯 定 是 一个 携 带 者 ， 女 儿 也 有 1/2的 可 能 性 为 携 带者 ；n 男 性 患 者 的 兄 弟 、 外 祖 父 、 舅 父 、 姨 表兄 弟 、 外 甥 、 外 孙 等 也 有 可 能 是 患 者 ；n 如 果 女 性 是 一 患 者 ， 其 父 亲 一 定 也 是 患者 ， 母 亲 一 定 是 携 带 者 。 4. X染 色 体 失 活 Lyon假 说 的 要 点1） 正 常 雌 性 哺 乳 动 物 体 细 胞 中 的 两 个 X染 色体 之 一 在 遗 传 性 状 表 达 上 是 失 活 的 ；2） 在 同 一 个 体 的 不 同 细 胞 中 ， 失 活 是 随 机 的-来 源 于 雌 性 亲 本 或 来 源 于 雄 性 亲 本3） 失 活 发 生 在 胚 胎 发 育 的 早 期 ， 人 在 胚 胎 发育 的 第 16天 。 5. XR遗 传 病 举 例n 红 绿 色 盲 (red green color blindness)n 假 肥 大 型 肌 营 养 不 良 症 （ Duchenne Muscular Dystrophy）n Lesch-Nyhan综 合 征n 眼 白 化 病 （ ocular albinism ）P5 表 5-5 假 肥 大 型 肌 营 养 不 良 症 （ Duchenne Muscular Dystrophy） 由 编 码 抗 肌 萎 缩 蛋 白 编 码 抗 肌 萎 缩 蛋 白 编 码 抗 肌 萎 缩 蛋 白 六 、 Y连 锁 遗 传 病 -全 男 性 遗 传 (Y-linked inheritance) 1、 Y连 锁 遗 传 病 的 遗 传 典 型 系 谱 外 耳 道 多 毛 基 因无 精 子 基 因睾 丸 决 定 因 子 基 因 Y连 锁 性 状 的 遗 传 举 例1.外 耳 道 多 毛 P55 若 干 问 题1.遗 传 异 质 性 genetic heterogeneity 2. 基 因 多 效 性 genetic pleiotropy 一 个 基 因 可 以 决 定 或 影 响 多 个 性 状 ,产 生多 种 表 型 效 应 。半 乳 糖 血 症 : 神 经 系 统 : 智 力 发 育 不 全 消 化 系 统 : 黄 疸 、 腹 水 、 肝 硬 化 眼 ： 白 内 障 3.遗 传 早 现 （ anticipation） 1个 Huntingdon舞 蹈 症 家 系 4.限 性 遗 传 sex-limited inheritance 5.遗 传 印 迹 genetic imprintingn 。 例 如 ： Huntington舞 蹈 病 (#143100) Huntingdon Disease, Huntingdon Chorea致 病 基 因 由 母 亲 传 递 不 呈 早 现 现 象 而 由 父 亲 传 递 呈 早 现 现 象原 因 ： HD基 因 (4p16.3)的 动 态 突 变 第 1个 外 显 子 内 存 在 一 段 多 态 的 CAG重 复 序 列 正 常 ： 11 34 异 常 ： 大 于 34 其 他 疾 病 ： 脊 髓 小 脑 性 共 济 失 调 强 直 性 肌 萎 缩 及 多 发 性 神 经 纤 维 瘤临 床 症 状 :慢 性 进 行 性 加 重 的 大 舞 蹈 样 动 作 , 精 神 异 常 和 智 能 衰 退 n 6.表 现 型 模 拟 （ phenocopy） 例 如 ： 孕 期 病 毒 感 染 所 致 先 天 性 聋 哑 药 物 致 聋 哑 （ 如 链 霉 素 致 聋 ） 遗 传 病 所 致 先 天 性 聋 哑 (遗 传 ) 多 基 因 病 ！