雷替曲塞在肠癌中的应用价值2014年10月山东省姑息年会ppt课件

青 岛 大 学 附 属 医 院邱 文 生雷 替 曲 塞在 结 直 肠 癌 中 的 应 用 2012 GLOBACAN ：结 直 肠 癌 发 病 率 第 四 位 ， 死 亡 率 第 3位 2013年 中 国 结 直 肠 癌 死 亡 人 数 ： 男 性 第 4位， 女 性 第 3位 结 直 肠 癌 药 物 治 疗 的 发 展 ，为 患 者 带 来 了 更 多 的 生 存 获 益CRC的 化 疗 和 生 存 期 5-FU 302520151050 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 20043. Rothenberg, et al. JCO 2003; 伊 立 替 康 1卡 培 他 滨 2奥 沙 利 铂 3西 妥 昔 单 抗 4贝 伐 珠 单 抗 5 1980s 1990s 2000s 2011 生 存 期 4. Karapetis, et al. NEJM 2008 5. Hurwitz, et al. NEJM 2004 总生存（月） 1980s 1990s 2000s 2011 1980s 1990s 2000s 2011 结 直 肠 癌 化 学 药 物 的 发 展 历 程l 单 药 5FU联 合 LV方 案 欧 洲 de Gromont 和 AIO方 案 美 国 Mayo Clinic 方 案单 药 化 疗 时 代联 合 化 疗 时 代 靶 向 治 疗 时 代 l IFL/FOLFIRI方 案l FOLFOX系 列 方 案l CapeOX方 案l FOLFOXIRI方 案l 化 疗 +靶 向 药 物 抗 VEGF抗 体 抗 EGFR抗 体 联 合 化 疗 ， 带 来 更 多 临 床 获 益 结 直 肠 癌 的 化 疗 方 案细 胞 毒 药 物 和 分 子 靶 向 药 物含 奥 沙 利 铂 的 方 案l FOLFOX Bev/Cetl XELOX Bevl FOLFOXIRI Bev -氟 尿 嘧 啶 类 （ 5-FU、 卡 培 他 滨 ) -奥 沙 利 铂 、 伊 立 替 康 含 伊 立 替 康 的 方 案l FOLFIRI Cet/Bevl XEIIRI -西 妥 昔 、 帕 尼 单 抗 -贝 伐 珠 单 抗 FOLFOX/FOLFIRI交 互 应 用 是 当 今 大 肠 癌 化疗 的 必 然 选 择N=109N=111 Tournigand et al. J Clin Oncol J. 2004;22:229-237 OS 21.5 vs20.6月 结 直 肠 癌 药 物 治 疗 存 在 的 问 题l 可 选 择 的 药 物 种 类 少l 氟 尿 嘧 啶 类 药 物 是 结 直 肠 癌 患 者 初 始 治 疗 的 基 石 - 临 床 应 用 存 在 诸 多 的 限 制l 二 线 治 疗 的 困 惑 ， 再 含 5-FU是 否 合 适 ？ 氟 尿 嘧 啶 ： 胃 肠 道 肿 瘤 化 疗 的 基 石 通 过 TP （ 胸 苷 酸 磷 酸 化 酶 ） 等 代 谢 生 成 FdUMP和 FdUTP抑 制 DNA合 成 通 过 OPRT（ 乳 清 酸 磷 酸 核 糖 基 转 移 酶 ） 等 代 谢 生 成 FUTP抑 制 RNA合 成 氟 尿 嘧 啶 类 药 物 的 发 展 历 程 1950 1960 1970 1980 1990 20005-FUHeidelberger 1957 Tegafur 替加氟1967合成UFT1984合成S-193年合成99年日本批准Capecitabine卡培他滨1992年合成1998 FDA年批准Furtulon 氟铁龙 1976合成87日本批准 5-FU IVRoche, 1962 肿 瘤 选 择 性 口 服 肿 瘤 内 激 活 /口 服静 脉 非 肿 瘤 选 择 性 口 服NH NHOO F5-FU氟尿嘧啶的衍生物均通过在体内转化为5FU发挥抗肿瘤作用 5-FU临 床 应 用 的 不 足 之 处l 5-FU的 不 足 之 处 ： 不 能 口 服 ： 生 物 利 用 度 低 ; 首 过 效 应 ；半 衰 期 短 （ t1/2:8-12分 钟 ） 脂 溶 性 差 ； 作 用 选 择 性 低 ： GI、 骨 髓 、 皮 肤 等 毒 性 心 脏 毒 性 ； 神 经 系 统 毒 性 应 用 不 方 便 ， 静 脉 炎 是 否 还 有 别 的 选 择 ？ 雷 替 曲 塞 -抗 代 谢 类 叶 酸 拮 抗 剂u商 品 名 ： Raltetrexed, Tomudex ( 拓 优 得 )， 1996年 英 国 上 市u英 国 Zeneca公 司 研 制 的 一 种 喹 唑 啉 叶 酸 盐 类 似 物u 胸 苷 酸 合 酶 抑 制 剂u属 于 抗 代 谢 抗 肿 瘤 药 。u规 格 ： 2mg/支 全 球 40个 国 家 和 地 区 上 市2001.3 法 国 ， 俄 国 ， 雷 替 曲 塞 上 市2002.2 土 耳 其 ， 雷 替 曲 塞 上 市2002 拉 脱 维 亚 ， 雷 替 曲 塞 上 市2003 墨 西 哥 ， 雷 替 曲 塞 上 市2008 加 拿 大 ， 雷 替 曲 塞 上 市2010 中 国 ， 雷 替 曲 塞 上 市 南 京 正 大 天 晴赛 维 健 雷 替 曲 塞 作 用 机 理代 谢 为 多 聚 谷 氨 酸 类 化 合 物 ， 比 母 药 发 挥 更 强 的 酶 抑 制 作 用抑 制 胸 苷 酸 合 成 酶 的 作 用 参 考 文 献1、 R. J. Thomas, M. Williams, J. Garcia-Vargas. Clinical Oncology (2003) 15: 227 232 雷 替 曲 塞 与 氟 尿 嘧 啶 的 作 用 位 点 不 同 雷 替 曲 塞 vs 5-FU氟 尿 嘧 啶 类 雷 替 曲 塞代 谢 途 径 DPD酶 依 赖 型 不 依 赖 DPD酶作 用 方 式 抑 制 DNA/RNA 抑 制 DNA作 用 部 位 TS酶 嘧 啶 结 合 部 位 TS酶 叶 酸 结 合 部 位半 衰 期 5-10min 198h持 续 用 药 时 间 110-120h 15min雷 替 曲 塞 对 结 直 肠 癌 细 胞 系 的 体 外 抗 癌 活 性 强 于 5-FU IC50长 期 给 药 3305800nmol/L 1.3 3.9nmol/LIC50短 期 给 药 150000nmol/L 80nmol/L心 脏 毒 性 发 生 率 20%8 0%85 Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 20068 Annals of Oncology 23(supplement 9):ix 178-ix223, 2012 雷 替 曲 塞 在 晚 期 结 直 肠 癌 中 的 应 用 ：二 线 治 疗 二 线 单 药 卡 培 他 滨 ORR=0 J Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083 Anti-cancer Drugs1999, 10: 741-748 二 线 单 药 雷 替 曲 塞 ORR=18%N=40N=22一 线 5-FU失 败 后 ， 雷 替 曲 塞 的 的 有 效 率 Atsushl Sato,Minoru Kurihara,Noboru Horikoshl,et al.Anti-Cancer Drugs 1999,10,pp:741-748 晚 期 结 直 肠 癌 5FU/CF耐 药 雷 替 曲 塞 单 药 治 疗 有 效 的 情 况雷 替 曲 塞 用 于 晚 期 5FU/CF耐 药 结 直 肠 癌二 线 治 疗 的 II期 临 床 研 究 分 层 分 析 雷 替 曲 塞 联 合 奥 沙 利 铂 治 疗 复 发 转 移 性结 直 肠 癌 的 国 内 期 随 机 临 床 试 验复 旦 大 学 肿 瘤 医 院 等 14家 肿 瘤 中 心 王 佳 蕾 李 进 秦 叔 逵 等 .临 床 肿 瘤 学 杂 志 2012 （ 17） ： 6-11 研 究 方 案 R主 要 疗 效 指 标 ： 肿 瘤 客 观 有 效 率 次 要 疗 效 指 标 ： 疾 病 控 制 率 、 疾 病 进 展 时 间 、 总 生 存 期 王 佳 蕾 、 李 进 、 秦 叔 逵 等 。 临 床 肿 瘤 学 杂 志 ， 2012,17（ 1） ： 6-11研 究 设 计复 发 转 移 性结 直 肠 癌N=216 亚 叶 酸 钙 200mg/m 2,iv gtt., d1-5， 21d重 复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt., 4h,d1-5,21d重 复 奥 沙 利 铂 130mg/m2,iv gtt., d1， 21d重 复雷 替 曲 塞 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重 复奥 沙 利 铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重 复 王 佳 蕾 ， 李 进 ， 秦 叔 逵 等 .雷 替 曲 塞 或 氟 尿 嘧 啶 亚 叶 酸 钙 联 合 奥 沙 利 铂 治 疗 局 部 晚 期 或 复 发 转 移 性结 直 肠 癌 的 随 机 对 照 多 中 心 三 期 临 床 试 验 . 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2012 （ 17） ： 6-11共 216例 患 者 入 组 ，可 评 价 疗 效 203例 ，可 评 价 毒 性 214例 一 般 资 料 一 般 资 料 客 观 有 效 率 疾 病 控 制 率 N=103 N=100 N=52 N=53 N=51 N=47 P0.05 P0.05 0.000.250.500.75 1.00 0 200 400 600到疾病进展时间（天）试验组对照组 mPFS试 验 组 8.7(3.6 19.6)月对 照 组 7.5 (2.3 13.6)月 p= 0.0427PFS较 对 照 组 延 长 总 生 存 时 间 两 组 相 似 mOS试 验 组 306 (206 401)天 对 照 组 328 (183 689) 天 不 良 反 应 雷 替 曲 塞 中 国 注 册 研 究 启 发u雷 替 曲 塞 联 合 奥 沙 利 铂 的 客 观 缓 解 率 更 高u雷 替 曲 塞 在 二 线 治 疗 中 更 有 优 势 ， 为 二 线 治 疗 增 加 了 新 的 选 择u总 体 耐 受 性 良 好 ： -给 药 方 便 - 胃 肠 道 不 良 明 显 减 少 ， - 肝 酶 的 异 常 表 现 为 1-2级 ， - 骨 髓 抑 制 毒 性 主 要 体 现 在 中 性 粒 细 胞 减 少 雷 替 曲 塞 在 晚 期 结 直 肠 癌 中 的 应 用 ：一 线 单 药 /联 合 雷 替 曲 塞 vs 5FU试 验 3Cunningham,1996 试 验 10Cunningham,1996 试 验 12Pazdur 1996地 区 欧 洲 南 非 大 洋 洲 北 美 洲 欧 洲 南 非 大 洋 洲N 439例 427例 495例方 案 雷 替 曲 塞3mg/m 2,iv, 1 VSFu 425mg/m2,iv, 5叶 酸 20mg/m2, 5每 4 5周 重 复 雷 替 曲 塞3mg/m2,iv, 1雷 替 曲 塞4mg/m2,iv, 1 VSFu 425mg/m2,iv, 5叶 酸 20mg/m2, 5 每 4 5周 重 复 雷 替 曲 塞3mg/m2,iv, 1VSFu 400mg/m2,iv, 5叶 酸 200mg/m2, 5 每 4周 重 复 试 验 12： Journal of Clinical Oncology, Vol 16, No 9 (September), 1998: pp 2943-2952试 验 10： Raltitrexed versus 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced colorectal cancer:(ACC):results of a randomized,multicenter,North American trial(Meeting abstract).试 验 3： Annals of Oncology 7: 961-965, 1996.O 1996 Kluwer Academic Publishers. Printed in the Netherlan 雷 替 曲 塞 vs 5FU一 线 治 疗 结 直 肠 癌 ： ORR 相 当 ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化 疗 方 案 ， CR+PR=客 观 有 效 率 ， Median Survival=中 位 生 存 期 (月 )； Raltitrexed=雷 替 曲 塞 ，LDLV=低 剂 量 亚 叶 酸 钙 ， HDLV=高 剂 量 亚 叶 酸 钙 。参 考 文 献 :5、 D. Cunningham. British Joumal of Cancer (1998) 77(Supplement 2), 15-21 ap0.001ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化 疗 方 案 ， CR+PR=客 观 有 效 率 ， Median Survival=中 位 生 存 期 (月 )； Raltitrexed=雷 替 曲 塞 ， LDLV=低 剂 量 亚 叶酸 钙 ， HDLV=高 剂 量 亚 叶 酸 钙 。 参 考 文 献5、 D. Cunningham. British Joumal of Cancer (1998) 77(Supplement 2), 15-21 雷 替 曲 塞 vs 5FU一 线 治 疗 结 直 肠 癌 ： 耐 受 性 良 好 Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12 FOLFOX4 vs TOMOX一 线 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌 : II期 临 床 研 究 注 ： 雷 替 曲 塞 在 西 欧 上 市 商 品 名 为 TOMUDEX（ 拓 优 得 ） ， 因 此 组 合 方 案 为 TOMOX。 OS相 近 ， 耐 受 性 良 好 Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12g TOMOX vs FOLFOX4:等 效 ， 耐 受 性 良 好 ，用 药 方 便 ， 减 少 50%住 院 时 间 参 考 文 献6、 C. Grvalos,et al.Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 3563 一 线 联 合 伊 立 替 康 或 卡 培 他 滨联 合 伊 立 替 康 联 合 卡 培 他 滨N 91例 36例方 案 雷 替 曲 塞 3 mg/m2D1伊 立 替 康 350mg/m2D1-14 雷 替 曲 塞 2.6 mg/m2D1卡 培 他 滨 2000mg/m2D1-14疗 效 CR5(6%)、 PR23(28%）、 SD36(43%)、 PD19（ 32%） NATTP 11m 6.3mOS 15.6m 15.5m安 全 性（ 3-4级 ） 腹 泻 13.5%肝 损 伤 6.7%贫 血 5.3% 中 性 粒 细 胞 减 少 、 腹 泻乏 力 British Journal of Cancer (2004) 90, 1502 1507Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 145, No. 2, 2008 ONCOLOGY 结 直 肠 癌 一 线 ： 雷 替 曲 塞 /奥 沙 利 铂 vs 雷 替 曲 塞 /伊 立 替 康Arm A雷 替 曲 塞 ： 3mg m 2 ， 15分 钟 静 脉 输 注奥 沙 利 铂 ： 130 mg m2 ， 2h静 脉 输 注3周 为 1周 期 。 Arm B伊 立 替 康 : 350 mg/m2 ， 30分 钟 静 脉 输注雷 替 曲 塞 : 3mg/m2 ， 15分 钟 静 脉 输 注3周 为 1周 期 。 arm A缓 解 率 ： 46 ； arm B缓 解 率 ： 34 ； P 0.05缓 解 期 和 PFS二 者 相 似 。结 直 肠 癌 一 线 ： 雷 替 曲 塞 /奥 沙 利 铂 对 比 雷 替 曲 塞 /伊 立 替 康结 直 肠 癌 一 线 ： 雷 替 曲 塞 /奥 沙 利 铂 vs 雷 替 曲 塞 /伊 立 替 康 恶 心 呕 吐 、 腹 泻 、 转 氨 酶 升 高 为 主 要 毒 副 反 应 结 直 肠 癌 一 线 ： 雷 替 曲 塞 /奥 沙 利 铂 vs 替 曲 塞 /伊 立 替 康 雷 替 曲 塞 在 结 直 肠 癌 中 的 应 用 ：辅 助 治 疗 雷 替 曲 赛 vs 5-FU/LV （ 推 注 ） 辅 助 治 疗大 肠 癌 III期 临 床 试 验 Raltitrexed (Tomudex) versus standard leucovorin-modulated bolus 5-fluorouracil: Results from the randomised phase III Pan-European Trial in Adjuvant Colon Cancer 01 (PETACC-1) 结 论 ： 在 大 肠 癌 的 辅 助 治 疗 中 ， 雷 替 曲 塞 与 5-FU/LV疗 效 相 当 。 雷 替 曲 赛 的 总 体 毒 副 低 于 5-FU/LVraltitrexed 5-FU/LV中性粒细胞减少7.9% 27.0%发 热与感染2.2% 4%腹泻5.4% 14.9%口腔炎2.2% 12.4%不 良 反 应 雷 替 曲 塞 同 步 放 疗 辅 助 治 疗 直 肠 癌 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 70, No. 2, pp. 403 412, 2008 雷 替 曲 塞 单 药 N 92例患 者 年 龄 70岁患 者 基 本 情 况 初 治 的 转 移 性 结 直 肠 癌方 案 雷 替 曲 塞 ： 3mg/m2,15min,iv,d1,每 3周 重 复 ，至 少 3周 期客 观 缓 解 率 22%稳 定 48%中 为 生 存 期 41W中 位 PFS 15W / 度 不 良 反 应 总 13%， 恶 心 呕 吐 8%、 转 氨 酶 升 高 7%、 乏 力 4%、腹 泻 3%、 腔 炎 2%、 粒 缺 2%、 贫 血 1%、 血 小 板 1% 雷 替 曲 塞 单 药 治 疗 老 年 肠 癌 患 者 European Journal of Cancer 38 (2002) 1204 1211 Annals of Oncology 17 (Supplement 7): vii60 vii65, 2006 doi:10.1093/annonc/mdl953 雷 替 曲 塞 涉 及 的 其 他 肿 瘤 研 究雷 替曲 塞结 直肠 癌 胃 食管 癌肝 胆胰 腺癌乳 腺癌其 他肿 瘤头 颈部 肿瘤 血 液肿 瘤 总 结u转 移 性 结 直 肠 癌 的 治 疗 从 单 药 治 疗 到 联 合 化 疗 ， 到 靶 向药 物 联 合 ， 都 为 患 者 带 来 了 更 多 的 生 存 获 益u治 疗 方 案 的 选 择 需 权 衡 风 险 获 益 ， 探 索 有 效 手 段 使 不 良反 应 最 小 化 ， 临 床 效 益 最 大 化 ， 在 提 高 患 者 生 活 质 量 的同 时 延 长 患 者 的 生 存u叶 酸 类 似 物 TS酶 抑 制 剂 雷 替 曲 塞 因 不 完 全 交 叉 耐 药 替 换氟 尿 嘧 啶 类 进 行 二 线 治 疗 ， 病 人 更 多 获 益 。 谢 谢 !