剂型选择、处方研究的一般原则及常见问题分析622ppt课件

1 剂 型 选 择 、 处 方 研 究 的一 般 原 则 及 常 见 问 题 分 析 主 讲 人 ： 张 宁讲 习 班 成 员 ： 蒋 煜 许 真 玉 张 明 平 药 品 审 评 中 心 2004.7 2 前 言 剂 型 选 择 的 一 般 考 虑 及 常 见 问 题 分析 处 方 研 究 的 一 般 原 则 及 常 见 问 题 分析 其 他 需 要 关 注 的 问 题 3 前 言u 制 剂 研 究 的 意 义 ： 药 物 必 须 制 成 适 宜 的 剂 型才 能 用 于 临 床 。u 制 剂 研 发 的 目 的 ： 保 证 药 物 的 药 效 ， 降 低 毒副 作 用 ， 提 高 临 床 用 药 的 顺 应 性 。 4 u 简 单 分 析 国 内 外 制 剂 研 发 的 现 状 ： 国 外 在 关 注 新 化 合 物 开 发 的 同 时 ，如 ： 盐 酸 奥昔 布 宁 控 释 片 、 利 培 酮 口 腔 崩 解 片 。 国 内 2003年 化 药 新 药 申 请 3340件 ，其 中 注 册 分 类 五 1190件 ， 相 当 于 新 药 申 报量 的 35.6 。 5 剂 型 选 择 的 一 般 考 虑及 常 见 问 题 分 析 目 的 ： 保 证 药 物 临 床 应 用 安 全 有 效 、 质 量 可 控 、顺 应 性 好 背 景 ： 剂 型 种 类 繁 多 ， 但 各 有 特 点 主 要 考 虑 因 素 ： 药 物 的 理 化 性 质 和 生 物 学 性 质 临 床 治 疗 的 需 要 临 床 用 药 的 顺 应 性 6 药 物 的 理 化 性 质 及 生 物 学 性 质 为 剂 型 选 择 提 供 指 导 ， 甚 至 限 定 剂 型 的 选 择 eg： 对 胃 液 不 稳 定 的 药 物 ， 不 宜 开 发 为 胃 溶 制 剂 ，可 考 虑 制 成 肠 溶 性 制 剂 亦 或 其 他 。 一 些 头 孢 类 的 抗 生 素 稳 定 性 差 ， 在 溶 液 状 态下 快 速 降 解 或 产 生 高 分 子 聚 合 物 ， 不 适 宜 开 发 注射 液 、 输 液 等 溶 液 剂 型 。 7 l 临 床 治 疗 的 需 要 在 明 确 药 物 理 化 性 质 及 生 物 学 性 质 的 基 础 上 ， 应结 合 药 物 临 床 治 疗 需 求 选 择 剂 型 。 eg： 盐 酸 阿 霉 素 传 统 制 剂 为 普 通 注 射 液 ， 严 重 甚 至 不 可 逆 的毒 副 作 用 新 剂 型 为 长 循 环 脂 质 体 ， 通 过 被 动 靶 向 作 用 ，增 强 肿 瘤 部 位 的 吸 收 ， 降 低 药 物 毒 副 作 用 8 氯 诺 昔 康 ： 传 统 制 剂 为 普 通 片 和 肌 肉 注 射 剂 新 制 剂 为 速 释 片 同 普 通 片 相 比 ， 可 缩 短 起 效 时 间 ， 起 到 快 速 镇痛 的 作 用 。同 肌 肉 注 射 相 比 ， 疗 效 相 同 ， 但 可 避 免 肌 肉 注射 的 疼 痛 。 9 临 床 用 药 的 顺 应 性 药 品 做 为 一 种 特 殊 的 商 品 ， 其 使 用 的 方 便 性 和 顺应 性 也 是 剂 型 选 择 中 需 要 关 注 的 问 题 。 eg: 缓 控 释 制 剂 可 以 减 少 给 药 次 数 ， 平 稳 血 药浓 度 ， 减 小 毒 副 作 用 。 口 服 溶 液 、 泡 腾 片 、 分 散 片 可 能 便 于 老年 、 儿 童 及 吞 咽 困 难 的 患 者 服 药 。 10 其 他 因 素 制 剂 工 业 化 生 产 的 可 行 性 、 难 易 性 ， 生 产 成 本 等 eg： 某 药 物 其 水 溶 液 会 同 常 规 的 玻 璃 瓶 发 生 相 互作 用 ， 故 早 期 开 发 为 注 射 用 粉 针 。 新 包 装 材 料 的 不 断 出 现 ， 选 用 了 一 种 非 玻 璃的 包 装 材 料 ， 不 会 同 药 物 溶 液 发 生 相 互 作 用 ， 故将 该 制 剂 改 为 注 射 用 小 水 针 。效 益 ： 省 去 了 冻 干 步 骤 ， 大 大 降 低 生 产 成 本 。 11 常 见 问 题 分 析1. 忽 视 了 原 料 药 的 理 化 性 质 例 1： 早 期 开 发 乙 酰 螺 旋 霉 素 和 麦 迪 霉 素 （ 16元 环 ） 制剂 时 ， 基 于 14元 环 大 环 内 酯 类 药 物 对 胃 液 不 稳 定 的 认 识 基础 上 ， 开 发 为 肠 溶 性 制 剂 。 但 临 床 应 用 发 现 国 产 制 剂 比 进口 制 剂 生 物 利 用 度 低 约 20 ， 进 口 制 剂 为 普 通 胃 溶 型 制 剂 ，肠 溶 性 制 剂 可 能 在 一 定 程 度 上 降 低 了 吸 收 ， 后 国 产 制 剂 都进 行 了 更 改 ， 临 床 疗 效 有 明 显 提 高 。 12 例 2： 大 小 水 针 互 改 品 种 中 ， 将 不 稳 定 药 物 由 粉针 剂 改 为 大 输 液 ， 如 穿 琥 宁 。 穿 琥 宁 在 水 溶 液 中不 稳 定 ， 易 变 色 降 解 ， 如 制 备 为 大 输 液 ： 加 大 了 处 方 设 计 的 难 度 ， 需 在 处 方 中 增 加大 量 抗 氧 剂 、 稳 定 剂 等 。 增 大 了 生 产 中 的 控 制 难 度 ， 如 需 保 持 充 氮 。 最 终 产 品 的 稳 定 性 较 差 ， 导 致 贮 存 条 件 比 较 苛刻 ， 有 效 期 较 短 。 13 2. 忽 视 了 原 料 药 的 生 物 学 性 质 例 1： 复 方 制 剂 的 开 发 中 ， 未 能 针 对 各 主 药的 生 物 学 性 质 分 别 进 行 剂 型 设 计 。 如 先 灵 葆 雅 公 司 的 产 品 “ 开 瑞 能 ” ， 根 据 氯雷 他 定 和 硫 酸 伪 麻 黄 碱 半 衰 期 不 同 ， 将 氯 雷 他 定做 为 速 释 部 分 ， 将 硫 酸 伪 麻 黄 碱 部 分 做 为 速 释 ，部 分 做 为 缓 释 。 14 例 2： 对 于 具 有 胃 刺 激 性 的 药 物 ， 未 能 考 虑药 物 特 点 ， 开 发 为 普 通 的 胃 溶 性 制 剂 。 如 肝 功 能 调 节 剂 硫 普 罗 宁 ， 具 有 较 强 的 胃 刺 激性 ， 仍 开 发 为 胃 溶 制 剂 。 15 3. 忽 视 了 临 床 用 药 的 需 求 例 1： 将 浓 度 依 赖 型 的 的 抗 生 素 开 发 为 缓 释 制 剂 ，导 致 产 品 疗 效 降 低 并 引 起 耐 药 性 问 题 。 如 对 于 喹 诺 酮 类 药 物 而 言 ， 其 疗 效 与 血 药 浓 度 呈 正相 关 ， 临 床 推 荐 给 药 方 案 是 保 证 药 物 在 较 短 的 时 间 内 达 到较 高 的 血 药 峰 浓 度 ， 以 期 获 得 较 好 的 临 床 疗 效 而 不 易 诱 发耐 药 。 对 于 此 类 药 物 ， 制 成 常 规 的 缓 释 制 剂 （ Cm ax低 于普 通 制 剂 ） 就 不 能 很 好 满 足 临 床 需 求 。 16 环 丙 沙 星 缓 释 片 立 题 分 析 ：目 的 在 不 影 响 疗 效 的 前 提 下 ， 减 少 给 药 次 数 ，提 高 患 者 服 药 的 顺 应 性 。设 计 思 路 为 保 证 产 品 在 较 短 时 间 内 达 到 较 高血 药 浓 度 ， 又 维 持 较 长 时 间 的 药 效 ， 制 剂 由 两 部分 组 成 ， 一 部 分 为 速 释 部 分 ， 一 部 分 为 缓 释 部 分 。 17 临 床 验 证 Ciprofloxacin Pharmacokinetics (Mean SD) Following CIPROXR Administration median( range)结 论 ： 达 稳 态 时 ， 缓 释 制 剂 Cmax高 于 普通 制 剂 ， Tmax一 致 ， AUC等 效 。Cmax(mg/L) AUC0-24h(mgh/L) T1/2(h) Tmax(h)CIPRO XR 500mg QDCIPRO XR 250mg BID 1.59 0.431.14 0.23 7.97 1.878.25 2.15 6.6 1.44.8 0.6 1.5(1.0-2.5)1.0(0.5-2.5)CIPRO XR 1000mg QDCIPRO XR 500mg BID 3.11 1.082.06 0.41 16.83 5.6517.04 4.79 6.31 0.725.66 0.89 2.0(1-4)2.0(0.5-3.5) 18 例 2： 开 发 临 床 不 需 要 的 制 剂 如 塞 克 硝 唑 ， 口 服 生 物 利 用 度 好 ， 接 近 100 ， 现 开发 为 静 脉 给 药 制 剂 。 （ 1） 已 上 市 剂 型 均 为 口 服 制 剂 。 （ 2） 目 前 抗 原 虫 临 床 治 疗 显 示 ， 塞 克 硝 唑 的 口 服 制 剂 以及 口 服 甲 硝 唑 、 替 硝 唑 制 剂 完 全 可 以 满 足 治 疗 需 要 （ 3） 塞 克 硝 唑 临 床 前 安 全 性 研 究 显 示 该 药 物 具 有 一 定的 生 殖 毒 性 。 19 4. 同 时 忽 视 多 种 因 素 例 如 ： 口 腔 崩 解 片 的 开 发 ， 选 用 给 药 剂 量 大 、味 苦 的 药 物 ， 导 致 片 重 大 或 单 剂 量 药 物 需 分 成 34片 服 用 ， 不 仅 增 加 了 生 产 的 难 度 ， 也 增 加 了 患 者用 药 的 不 方 便 性 。 20 剂 型 选 择 中 应 加 强 综 合 分 析 药 品 的 研 发 是 一 项 系 统 工 程 ， 各 项 研究 之 间 是 相 互 关 联 、 互 相 支 持 的 ， 只 有 加强 综 合 分 析 ， 才 能 保 证 剂 型 定 位 的 准 确 。 21 例 ： 吲 哚 美 辛 普 通 滴 眼 液 脂 质 体 滴 眼 液 （ 1） 吲 哚 美 辛 长 期 口 服 有 一 定 的 眼 部 毒 性 。 （ 2） 脂 质 体 滴 眼 液 ， 同 普 通 滴 眼 液 相 比 ， 可能 眼 内 分 布 发 生 改 变 、 消 除 慢 、 生 物 利 用 度 高 。 特 别 关 注 眼 部 安 全 性 问 题 ， 观 察 长期 给 药 后 眼 部 病 理 学 组 织 的 改 变 . 22 处 方 研 究 的 一 般 原 则 及常 见 问 题 分 析处 方 研 究 包 括 处 方 设 计处 方 筛 选 和 优 化 处 方 确 定处 方 组 成 的 考 察 23 （ 一 ） 处 方 组 成 的 考 察 1.原 料 药 ： 理 化 性 质 、 生 物 学 性 质 、 相 容 性 2.辅 料 ： 辅 料 选 择 的 一 般 原 则 、 相 容 性 研 究 、 理 化 性 质 以 及 合 理 用 量 范 围 24 原 料 药 理 化 性 质 原 料 药 理 化 性 质 项 目 较 多 ， 其 中 某 些 理 化 性 质 可 能 对 制 剂性 能 及 制 剂 生 产 造 成 影 响 。 建 议 根 据 剂 型 的 特 点 及 药 品 给 药 途 径 ， 对 原 料 药有 关 关 键 理 化 性 质 进 行 了 解 ， 并 通 过 试 验 考 察 其对 制 剂 的 影 响 。 eg : 原 料 药 的 粒 度 药 物 的 溶 解 度 、 溶 液 的 混 悬 性 、制 剂 的 含 量 均 匀 性 产 品 的 生 物 利 用 度 及 临 床 疗 效 。 25 原 料 药 生 物 学 性 质 原 料 药 生 物 学 性 质 包 括 对 生 物 膜 的 通 透 性 ， 在 生理 环 境 下 的 稳 定 性 ， 原 料 药 的 吸 收 、 分 布 、 代 谢 、消 除 等 药 代 动 力 学 性 质 ， 药 物 的 毒 副 作 用 及 治 疗窗 等 。 对 于 生 物 学 性 质 的 了 解 ， 有 助 于 制 剂 的 合 理 设 计 。 26 原 料 药 相 容 性 药 物 药 物 相 容 性 复 方 制 剂 研 究 中 需 要 考 虑 的 问 题 ， 初 步 可 通 过影 响 因 素 试 验 考 察 药 物 之 间 是 否 存 在 相 互 作 用 。 药 物 辅 料 相 容 性 ： 具 体 见 下 文 。 27 辅 料 选 择 的 一 般 原 则 辅 料 是 主 药 外 一 切 物 料 的 总 称 ， 是 药 物 制 剂 的 重要 组 成 部 分 。 其 选 择 可 根 据 剂 型 的 特 点 及 药 品 给药 途 径 的 需 要 进 行 ： （ 1） 首 先 应 符 合 药 用 要 求 。 （ 2） 不 应 与 主 药 发 生 不 良 相 互 作 用 。 28 辅 料 与 主 药 的 相 容 性 研 究 研 究 途 径 ：（ 1） 调 研 了 解 已 经 明 确 存 在 的 辅 料 与 辅 料 间 、 辅料 与 药 物 间 相 互 作 用 情 况 。（ 2） 对 于 缺 乏 相 关 研 究 数 据 的 ， 可 考 虑 进 行 相 容 性研 究 。 eg： 口 服 固 体 制 剂 ， 主 、 辅 料 以 一 定 比 例 混 合 ， 进 行 影响 因 素 试 验 ， 重 点 考 察 含 量 、 有 关 物 质 、 外 观 、 色 泽 等 变化 。 29 辅 料 理 化 性 质 辅 料 理 化 性 质 的 变 化 可 能 影 响 制 剂 的 质 量 ， 包 括分 子 量 及 其 分 布 、 取 代 度 、 粘 度 、 粒 度 及 分 布 、流 动 性 、 水 分 、 pH等 。 eg: 稀 释 剂 的 粒 度 、 密 度 变 化 固 体 制 剂 的 含 量 均 匀 性 。 缓 控 释 制 剂 中 控 制 药 物 释 放 的 高 分 子 材 料 的 分 子 量 、 粘 度 变 化药 物 释 放 行 为 。 根 据 给 药 途 径 和 制 剂 特 点 ， 完 善 辅 料 的 内 控 标 准 。 为 保 证 辅 料 质 量 稳 定 ， 选 择 适 宜 的 供 货 来 源 。 30 辅 料 合 理 用 量了 解 辅 料 在 已 上 市 产 品 中 给 药 途 径 及 在 各 种 给 药途 径 下 的 合 理 用 量 范 围 。对 某 些 不 常 用 的 辅 料 ， 或 辅 料 用 量 过 大 ， 超 出 常规 用 量 且 无 文 献 支 持 的 ， 需 进 行 必 要 的 药 理 毒 理试 验 ， 以 验 证 这 些 辅 料 在 所 选 用 量 下 的 安 全 性 。对 于 改 变 给 药 途 径 的 辅 料 ， 应 充 分 证 明 所 用 途 径及 用 量 下 的 安 全 性 。 31 （ 二 ） 处 方 设 计 在 前 期 对 药 物 和 辅 料 有 关 研 究 的 基 础 上 ， 根 据 剂型 的 特 点 及 临 床 应 用 的 需 要 ， 结 合 工 作 的 实 践 经验 ， 先 设 计 几 种 基 本 合 理 的 处 方 ， 以 制 剂 的 基 本性 能 为 评 价 指 标 ， 进 行 考 察 。 确 定 初 步 处 方 明 确 影 响 制 剂 性 能 的 关 键 因 素 32 （ 三 ） 处 方 筛 选 和 优 化 处 方 筛 选 和 优 化 是 在 处 方 设 计 的 基 础 上 ， 针 对 前期 工 作 确 定 的 影 响 制 剂 性 能 的 关 键 因 素 ， 采 用 各种 实 验 设 计 （ 例 如 比 较 法 ， 正 交 设 计 、 均 匀 设 计等 ） ， 做 进 一 步 优 化 。 考 察 评 价 指 标 包 括 制 剂 基 本 性 能 评 价 、 稳 定 性 评价 （ 影 响 因 素 试 验 、 加 速 及 长 期 留 样 试 验 、 配 伍试 验 ） ， 以 及 适 当 的 动 物 体 内 实 验 。 33 （ 四 ） 处 方 确 定 制 剂 处 方 的 合 理 性 最 终 需 要 根 据 临 床 研 究结 果 进 行 判 定 。 必 要 的 情 况 下 ， 需 根 据 临床 研 究 的 结 果 进 一 步 调 整 和 优 化 处 方 。 国 外 新 药 研 发 的 数 据 显 示 ， 几 乎 没 有 一 种 药 物 期 临 床 研 究 时 的 处 方 同 上 市 产 品 处 方 一 致 。 34 常 见 问 题 分 析1.原 辅 料 质 量 标 准 控 制 不 当 ：(1) 直 接 采 用 口 服 用 原 辅 料 生 产 注 射 剂 ： 应 对 原 料 药进 行 精 制 ， 按 照 注 射 用 的 要 求 ， 对 标 准 进 行 提 高 。 某 口 服 用 原 料 药 及 注 射 用 内 控 标 准 的 比 较项 目 口 服 用 注 射 用 （ 内 控 ）含 量 98.5 103.0 99.0 101.0有 关 物 质 TLC法 ， 单 一 杂 质 不 得过 0.5 HPLC法 ， 各 杂 质 总 量 不 得过 0.5重 金 属 10ppm 5ppm 无 菌 无 有细 菌 内 毒 素 无 2.5EU/mg 35 （ 2） 对 于 原 辅 料 中 影 响 制 剂 性 能 的 关 键 指 标 未 进行 控 制 ： 原 辅 料 的 某 些 理 化 性 质 可 能 对 制 剂 性 能 有 很 大 影 响 ， 如 若在 研 究 过 程 中 验 证 了 影 响 关 系 ， 建 议 在 原 有 质 量 标 准 的 基础 上 ， 增 订 关 键 项 目 的 控 制 ， 以 加 强 对 最 终 产 品 质 量 的 保证 。 eg： 难 溶 性 药 物 粒 径 及 粒 径 分 布 多 晶 型 药 物 晶 型 缓 控 释 辅 料 粒 径 、 粘 度 等 36 （ 3） 忽 视 了 原 辅 料 质 量 标 准 的 提 高 原 料 药 地 标 升 国 标 ， 取 消 地 方 标 准 ； 国 家 药 品 标 准 的提 高 计 划 。 辅 料 质 量 标 准 修 订 提 高 进 程 较 慢 ， 但 辅 料 质 量 密 切 影 响 到 最 终 制 剂 性 能 。 37 蛋 黄 卵 磷 脂 质 量 标 准 的 比 较检 测 项 目 口 服 国 家 标 准 地 方 批 注 射 用标 准 进 口 注 射 用 标准性 状 黄 色 至 棕 褐 色粘 稠 膏 状 物 类 白 色 或 淡 黄色 黄 色 块 状 物酸 值 不 大 于 20 不 大 于 4.0 7 10碘 值 40 60 60 70 65 73氮 1.2 2.0 1.70 1.95 1.75 1.95磷 不 少 于 2.6 3.5 4.1 3.5 4.1过 氧 化 物 无 无 有溶 血 性 磷 脂 酰胆 碱 无 无 不 得 过 3.5 重 金 属 无 无 不 得 过 50ppm细 菌 内 毒 素 无 无 不 得 过 6EU/g磷 脂 酰 胆 碱 无 无 72.0 85.0磷 脂 酰 乙 醇 胺 无 无 5.0 10.0 38 数 据 分 析 ： 国 内 现 有 的 注 射 用 卵 磷 脂 标 准 ： 对 于 可 能 涉 及 产 品 安 全 性 的 指 标 ： 过 氧 化物 、 溶 血 性 磷 脂 酰 胆 碱 、 细 菌 内 毒 素 未 进 行 控 制 。 对 于 可 能 影 响 到 产 品 性 能 的 指 标 磷 脂 酰 胆碱 和 磷 脂 酰 乙 醇 胺 的 具 体 含 量 未 进 行 控 制 。 建 议 ： 及 时 追 踪 国 内 外 辅 料 控 制 的 最 新 动 向 ，关 注 辅 料 标 准 的 提 高 。 39 2.未 考 察 原 辅 料 是 否 存 在 相 互 作 用 前 期 调 研 ： 地 氯 雷 他 定 含 有 叔 胺 基 ， 显 弱 碱性 ， 与 偏 酸 性 辅 料 之 间 存 在 相 互 作 用 。 自 行 研 究 ： 某 药 物 ， 为 弱 酸 强 碱 盐 ， 水 溶 性很 好 ， 制 成 口 服 制 剂 ， 但 产 品 的 溶 出 行 为 都 很 差 。分 析 处 方 ， 发 现 处 方 中 的 枸 橼 酸 可 同 主 药 发 生 相互 作 用 ， 置 换 出 弱 酸 ， 导 致 药 物 的 溶 解 度 急 剧 下降 。 40 3. 所 用 辅 料 无 药 用 依 据 ， 但 又 未 提 供 相应 的 试 验 性 支 持 资 料 （ 1） 全 新 辅 料 ： 技 术 要 求 等 同 于 一 个 全 新 化 合 物 。（ 2） 已 有 药 用 依 据 的 辅 料 更 改 给 药 途 径 ： 应 证 明 所用 给 药 途 径 下 的 安 全 性 ， 并 针 对 给 药 途 径 ， 对 质量 标 准 进 行 修 订 和 提 高 。 讨 论 ： 静 脉 注 射 剂 中 PVP的 使 用 41 4.辅 料 用 量 选 择 缺 乏 依 据 更 好 维 持 制 剂 性 能 减 少 不 必 要 的 摄 入 、 降 低 成 本了 解 拟 用 辅 料 在 已 上 市 产 品 中 的 给 药 途 径 ： Inactive Ingredient database http:/www.fda.gov/cder/ Inactive Ingredient for Currently Markted Drug products http:/www.fda.gov/cder/drug/iig/default.htm 已 上 市 产 品 处 方 组 成 42 对 无 文 献 支 持 或 不 常 用 辅 料 ： 进 行 必 要 的 药理 毒 理 试 验 ， 以 验 证 这 些 辅 料 在 所 选 用 量 下 的 安全 性 。 对 于 具 有 生 理 作 用 的 辅 料 ： 应 证 明 在 所 选 用量 下 ， 辅 料 不 表 现 出 特 定 的 生 理 活 性 。 eg： 抗 氧 剂 L-半 胱 氨 酸 ； 稳 定 剂 橼 酸 钠 讨 论 ： 静 脉 注 射 剂 中 EDTA-2Na的 使 用 43 5.处 方 筛 选 中 制 剂 性 能 考 察 指 标 的 不 全面 或 不 合 适 处 方 筛 选 的 初 步 评 价 指 标 制 剂 性 能 ， 研 发 中应 关 注 评 价 指 标 的 全 面 性 eg: 脂 质 体 、 乳 剂 粒 径 及 粒 径 分 布 缓 控 释 制 剂 完 整 的 释 放 行 为 44 6.处 方 确 定 仅 依 据 调 研 信 息 ， 缺 少 必 要的 处 方 筛 选 工 作eg： 某 脂 质 体 的 开 发 ， 依 据 国 外 产 品 说 明 书 ， 获 悉处 方 中 主 要 辅 料 和 用 量 ， 未 进 行 处 方 筛 选 。 ? 辅 料 来 源 不 同 ， 可 能 质 量 不 同 ? 工 艺 、 设 备 可 能 不 同 45 某 复 方 抗 生 素 缓 释 制 剂 的 开 发 调 研 信 息 ： FDA的 审 评 报 告 速 释 部 分 ： 药 物 B和 56.25 药 物 A 双 层 片 缓 释 部 分 ： 43.75 药 物 A 遵 循 原 则 ： 与 国 外 片 释 放 行 为 一 致 （ 多 种 介 质 中 ） 速 释 部 分 ： 药 物 B和 50 药 物 A 适 当 调 整 双 层 片 缓 释 部 分 ： 50 药 物 A 46 7.原 辅 料 无 合 法 来 源 ： 如 未 提 供 原 料 药 的 供 货 证 明 ， 进 口 辅 料 尚 未 取 得进 口 注 册 证 等 。 原 料 药 ： 制 剂 生 产 的 源 头 ， 保 证 原 料 药 质 量 稳 定 、可 靠 、 一 致 ， 是 下 一 步 生 产 出 质 量 符 合 要 求 的 制剂 的 基 础 。 进 口 辅 料 ： 申 报 临 床 药 用 依 据 、 质 量 标 准 及自 检 报 告 ； 申 报 生 产 进 口 许 可 证 。 47 8.资 料 整 理 问 题 剂 型 选 择 、 处 方 筛 选 资 料 过 于 简 单 ， 从审 评 的 角 度 而 言 ， 缺 少 评 价 的 客 观 基 础 ，导 致 发 补 ， 延 误 注 册 进 程 。翔 实 、 完 整 、 合 理 分 析 48 其 他 需 要 关 注 的 问 题 1.制 剂 研 究 各 项 工 作 均 有 其 侧 重 点 ， 但 彼此 之 间 又 存 在 着 密 切 的 联 系 。（ 1） 加 强 药 学 研 究 各 项 工 作 间 的 综 合 分 析 eg: 制 剂 的 处 方 和 工 艺 研 究 密 不 可 分 质 量 研 究 和 稳 定 性 考 察 结 果 为 处 方 筛 选 和 工 艺 优 化提 供 依 据 处 方 和 工 艺 研 究 中 获 取 的 信 息 可 为 药 品 质 量 控 制 体系 （ 过 程 控 制 以 及 终 产 品 的 质 量 标 准 ） 的 设 定 提 供 依 据 49 （ 2） 加 强 药 学 、 药 理 毒 理 、 临 床 研 究 间 的 综合 分 析 不 可 盲 目 依 赖 于 法 规 的 要 求 ， 应 根 据 具 体 品 种 ，考 虑 进 行 相 关 的 研 究 工 作 。 eg: 注 册 分 类 五 中 普 通 注 射 液 改 为 脂 质 体 等 微 粒 系 统 ? 组 织 分 布 、 药 动 行 为 ? 安 全 性 研 究 50 药 动 参 数 注 射 用 粉 针 脂 质 体 注 射 液 分 布 容 积 700 1100L/m2 2.68 2.98L/m2消 除 速 率 24-35L/h/ m2 0.041 L/h/ m2一 相 消 除 半 衰 期 约 5分 钟 约 5小 时 二 相 消 除 半 衰 期 20 48h 47 58h 代 谢 比 例 40 60 代 谢 比 例 很 低 盐 酸 多 柔 比 星 注 射 用 粉 针 及 长 循 环 脂 质 体 药 代 参 数 的 比 较 51 2.在 完 成 有 关 临 床 研 究 或 者 放 大 生 产 的 过程 中 ， 可 能 根 据 研 究 结 果 或 生 产 的 需 要 对制 剂 处 方 进 行 调 整 。 对 于 以 上 调 整 变 更 ， 研 发 者 需 对 调 整 前 后 产 品 的体 外 性 能 进 行 考 察 ， 必 要 时 需 考 虑 进 行 有 关 临 床研 究 。 52 3.加 强 剂 型 创 新 2003年 各 剂 型 申 报 比 例 ：注 射 剂 35.9片 剂 、 胶 囊 、 颗 粒 剂 39其 他 剂 型 24以 简 单 剂 型 互 改 为 主切 实 结 合 临 床 需 要 ， 加 强 剂 型 创 新 53 参 考 文 献1 Guidance for Industry Drug Product: Chemistry, Manufacturing, and Controls Information, FDA, 2003.2 Note for Guidance on Development Pharmaceutics. EMEA， 19983制 剂 研 究 的 基 本 指 导 原 则 征 求 意 见 稿 ， 20044药 品 审 评 中 心 电 子 刊 物