糖皮质激素性骨质疏松

糖 皮 质 激 素 性 骨 质 疏 松 糖 皮 质 激 素 性 骨 质 疏 松 症 (glucocorticoid inducedosteoporosis， GIOP)是 一 种 因 为 内 源 或 外 源 糖 皮 质 激 素 所 致 的 ，以 骨 强 度 下 降 、 骨 折 风 险 性 增 加 为 特 征 的代 谢 性 骨 病 。 l医 源 性 - 长 期 应 用 糖 皮 质 激 素 类 药 物 最 常 见 的 继 发 性 骨 质 疏 松 症 构 成 骨 的 物 质 减 少 骨 量 低 下骨 组 织 微 结 构 破 坏 骨 强 度 下 降 骨 脆 性 增 加 易 致 骨 折 骨 质 疏 松严 重 骨 质 疏 松 正 常 Courtesy Dr. A. Boyde l美 国 一 项 社 区 调 查 显 示 ， 总 人 口 的 0.2-0.5%使 用 GCs 超 过 50%的 GCs 使 用 者 出 现 骨 量 丢 失 并 导 致 骨 折 。l英 国 一 项 大 型 回 顾 性 研 究 显 示 约 0.9%的 成 人 (计 409000) 曾 使 用 GCs，l调 查 表 明 长 期 接 受 超 生 理 剂 量 的 糖 皮 质 激 素 （ 强 的 松 ）7.5mg/d 易 发 生 骨 质 疏 松 ， 且 与 糖 皮 质 激 素 的 初 始 量 及 用药 时 间 呈 正 比椎 体 ,髋 部 骨 折 危 险 性 与 强 的 松 剂 量 呈 显 著 相 关流 行 病 学 快 速 的 骨 丢 失 发 生 在 GC开 始 治 疗 的 最 初 3-6月 ， 6-12月 达 高 峰 随 后 是 较 缓 慢 的 下 降 ,骨 折 危 险 性 增 加 ,这 种 危 险 性 不 依 赖 于 原有 的 基 础 病 变 、 年 龄 、 性 别 而 独 立 存 在的 F u j i t a T, S a t o m u r a A. C a l c i f T i s s u eI n t , 2 0 0 0 ， 6 6 : 1 9 5 一 1 9 9M c K e n z i e R, R e y n o l d s J C J R h e u m a t o l , 2 0 0 0 ， 2 7: 2 2 2 2 - 2 2 2 5流 行 病 学 强 的 松 应 用 时 间 反 映 强 的 松 应 用 的 总 剂 量长 期 使 用 生 理 剂 量 的 糖 皮 质 激 素 也 可 引 起 骨 丢 失既 使 更 小 剂 量 如 每 日 2.5mg也 难 以 阻 止 骨 质 疏 松 的 发 生绝 经 后 妇 女 及 50岁 以 上 的 男 性 为 高 危 人 群 。流 行 病 学 国 外 的 调 查 显 示 在 长 期 接 受 激 素 治 疗 的 患者 中 不 足 15 的 患 者 同 时 接 受 了 OP的 预 防治 疗流 行 病 学 发 病 机 制 发 病 机 制 发 病 机 制 糖 皮 质 激 素 性 骨 质 疏 松 的 发 病 机 制lGC对 骨 组 织 的 直 接 作 用 -抑 制 骨 形 成 降 低 成 骨 细 胞 数 量 和 活 性 来 降 低 骨 形 成 体 内 实 验 证 实 糖 皮 质 激 素 通 过 降 低 骨 钙 素 、 I型 胶 原 的 基 因 表 达 抑 制 成 骨 细 胞 产 生 ， 促 进 成 骨 细 胞 和 骨 细 胞 凋 亡 ， 使 骨 细 胞 的 数 量 减 少 -增 加 骨 吸 收 GC可 刺 激 破 骨 细 胞 合 成 增 加 GC使 得 破 骨 细 胞 生 成 增 多 并 降 低 体 内 护 骨 素 基 因osteoprotegerin(骨 形 成 一 个 标 志 血 清 骨 钙 素 水 平和 成 骨 细 胞 合 成 的 抗 再 吸 收 细 胞 因 子 )的 表 达 lGC对 骨 组 织 的 间 接 作 用 糖 皮 质 激 素 通 过 影 响 成 骨 细 胞 对 甲 状 旁 腺 激 素 、前 列 腺 激 素 、 细 胞 因 子 、 生 长 因 子 和 1,25(0H)2D3，的 反 应 影 响 成 骨 细 胞 的 功 能 l对 钙 离 子 代 谢 的 影 响 降 低 胃 肠 道 钙 离 子 吸 收 ， 抑 制 肾 钙 离 子 的 重 吸 收 持 续 过 量 的 治 疗 导 致 显 著 的 高 钙 尿 症 甲 状 旁 腺 素 、 性 激 素 、 生 长 激 素 等 都 参 与 了 骨的 代 谢 诱 导 破 骨 细 胞 分 化 增 殖lPTH增 强 骨 吸 收 ， 增 加 骨 钙 的 释 放 , GC通 过 对甲 状 旁 腺 的 直 接 作 用 降 低 胃 肠 道 钙 吸 收 和 增 加尿 钙 泄l通 过 影 响 下 丘 脑 -垂 体 -肾 上 腺 轴 上 的 不 同 位 点来 影 响 性 激 素 的 分 泌lGC对 内 分 泌 系 统 的 影 响 GCs通 过 促 进 破 骨 细 胞 介 导 的 骨 吸 收 及 抑 制 成 骨 细胞 介 导 的 骨 形 成 引 起 骨 质 疏 松糖 皮 质 激 素 性 骨 质 疏 松 症 发 病 机 制影 响 钙 稳 态 : GCs抑 制 小 肠 对 钙 、 磷 的 吸 收 ， 增 加 尿钙 排 泄 ， 引 起 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 症对 性 激 素 的 作 用 : GCs 可 降 低 内 源 性 垂 体 促 性 腺激 素 水 平 并 抑 制 肾 上 腺 雄 激 素 合 成 ， 雌 激 素 及 辜酮 合 成 减 少 lGCs对 骨 密 度 的 影 响l骨 量 丢 失 在 用 药 后 6-12个 月 最 为 明 显 ， 以 代 谢 活 跃 的 小 梁 骨 为 著l GCs 使 用 者 的 骨 密 度 （ BMD） 在 治 疗 的 第 一 年 可 降 低 20%， 以 后 每 年 约 降 低 3%l随 着 GCs 治 疗 时 间 的 延 长 ,骨 量 丢 失 的 速 度 是 绝 经 后 人 群 骨 量 丢 失 速 度 的 2-3 倍 l对 骨 折 危 险 性 的 影 响l当 强 的 松 剂 量 5mg/d时 椎 体 和 髋 部 骨 折 危 险 性 约 为 20%l强 的 松 剂 量 20mg/d时 , 椎 体 和 髋 部 骨 折 危 险 性 升 至 60%l随 着 GCs剂 量 的 增 加 其 他 部 位 骨 折 发 生 率 亦 显 著 增 加 狼 疮 性 肾 炎 泼 尼 松 治 疗 后 骨 密 度 及 骨 代 谢 指 标 的 变 化 卢 文 郝 丽 章 秋 等 摘 要 目 的 观 察 狼 疮 性 肾 炎 长 期 泼 尼 松 治 疗 后 骨 矿 含 量 及 骨 代 谢 生 化 指 标的 变 化 。 方 法 研 究 对 象 为 女 性 。 健 康 对 照 A组 20例 ， 患 者 组 25例 （ 肾 功 能正 常 ） ， 于 泼 尼 松 治 疗 前 、 治 疗 后 2个 月 、 4个 月 分 别 用 双 能 X线 骨 密 度 仪 测 定相 关 部 位 骨 密 度 ， 同 时 测 定 空 腹 血 钙 、 磷 、 碱 性 磷 酸 酶 、 甲 状 旁 腺 激 素（ PTH-M） 、 骨 钙 素 （ BGP） 及 其 它 生 化 指 标 。 结 果 LN治 疗 前 组 除 腰 L2外 各部 分 骨 密 度 与 对 照 组 无 显 著 性 差 异 （ p0.05） 。 泼 尼 松 治 疗 后 2个 月 骨 密 度 无明 显 变 化 ， 治 疗 4个 月 时 桡 骨 骨 密 度 较 治 疗 前 下 降 （ p0.01） 患 者 治 疗 后 2个 月 、 4个 月 血 PTH均 较 治 疗 前 上 升 (p0.01)， 血 BGP均 较 治 疗 前 下 降 （ p0.01）结 论 狼 疮 性 肾 炎 长 期 泼 尼 松 治 疗 后 各 部 位 骨 密 度 逐 渐 下 降 ， 桡 骨 骨 密 度 较早 发 生 改 变 强 的 松 治 疗 后 血 BGP下 降 ,PTH上 升 ， 血 BGP和 PTH是 反 映 继 发 性骨 量 减 少 的 敏 感 性 生 化 指 标 较 骨 形 态 学 改 变 早 。 中 华 风 湿 病 学 杂 志 2002， 6（ 6） 420-423， 糖 皮 质 激 素 对 狼 疮 性 肾 炎 患 者 骨 代 谢 影 响 的 相 关 性 研 究 卢 文 ;郝 丽 ;邵 宜 波 ;黄 家 麟 ;杨 明 功 ; 摘 要 目 的 观 察 狼 疮 性 肾 炎 患 者 长 期 强 的 松 治 疗 后 骨 矿 含 量 及 骨 代 谢 生 化 指 标的 变 化 .方 法 研 究 对 象 包 括 对 照 组 (A组 )20例 ,强 的 松 治 疗 前 组 (B组 )25例 ,强 的 松治 疗 后 组 (C组 )31例 ,用 双 能 X线 骨 密 度 仪 测 定 相 关 部 位 的 骨 密 度 ,同 时 测 定 血 钙 、磷 、 碱 性 磷 酸 酶 、 甲 状 旁 腺 激 素 (PTH-M)、 骨 钙 素 (BGP)、 24小 时 尿 钙 及 尿 肌 酐 .结 果 (1)C组 病 人 各 部 位 骨 密 度 较 A组 和 B组 明 显 下 降 (P 0.01、 P 0.05);(2)C组病 人 血 PTH、 尿 钙 /肌 肝 (Ca/Cr)分 别 高 于 A组 和 B组 (P 0.01),血 BGP分 别 低 于 A组和 B组 (P 0.01);(3)C组 病 人 中 骨 量 减 少 发 生 率 随 强 的 松 应 用 时 间 的 延 长 而 增 加 .多 元 逐 步 法 回 归 分 析 结 果 显 示 ,腰 L2 L4、 大 转 子 、 wards三 角 区 的 骨 密 度 仅 与强 的 松 应 用 时 间 相 关 ,与 病 情 活 动 、 CTX冲 击 、 血 总 蛋 白 、 尿 Ca/Gr无 关 .结 论 狼 疮性 肾 炎 患 者 长 期 强 的 松 治 疗 后 可 引 起 骨 量 减 少 或 骨 质 疏 松 ,随 时 间 的 延 长 发 生 率渐 增 ,血 BGP和 PTH是 反 映 继 发 性 骨 量 减 少 的 敏 感 性 生 化 指 标 ,较 骨 形 态 学 改 变 早 . 临 床 内 科 杂 志 2003,20(1):26-28 临 床 表 现 值 得 注 意 的 是 ：许 多 骨 质 疏 松 症 患 者 早 期 无 明 显 自 觉 症 状 ，往 往 在 骨 折 发 生 后 经 X线 或 骨 密 度 检 查 时才 发 现 已 有 骨 质 疏 松 改 变 n 长 期 接 受 糖 皮 质 激 素 治 疗 的 病 史n 临 床 体 征n 骨 密 度 测 定n X线 检 查n 实 验 室 检 查 n 主 要 表 现 为 骨 密 度 减 低 ， 骨 皮 质 变 薄 ，骨 内 膜 骨 质 吸 收 ， 骨 小 梁 数 目 减 少 、 变 细 、骨 小 梁 间 隔 增 宽 ， 甚 则 椎 体 变 形 ， 常 常 表现 为 鱼 口 状 或 凹 状 。 骨 盆 正 位 像 显 示 双 侧 股 骨 头 坏 死 ， 右 股 骨 骨 折 双 侧 胫 腓 骨 像 显 示 左 胫 骨 骨 折 实 验 室 检 查骨 形 成 的 指 标 -如 血 清 碱 性 磷 酸 酶 、 骨 钙 素 、 I型 前 胶 原 羧 基末 端 肽 、 氨 基 末 端 肤 等骨 吸 收 的 指 标 -如 尿 钙 和 肌 酐 比 值 、 血 抗 酒 石 酸 酸 性 磷 酸 酶 、尿 吡 啶 啉 和 脱 氧 吡 啶 啉 等 美 国 风 湿 病 学 会 GIOP 委 员 会 建 议长 期 （ 即 大 于 3个 月 ） 接 受 GCs 治 疗 之 初即 应 测 量 腰 椎 和 （ 或 )髋 部 BMD在 治 疗 期 间 应 每 6个 月 -1年 重 复 测 量 BMD以 检 测 有 无 骨 量 丢 失 治 疗 原 则 及 方 案一 般 措 施基 础 药 物 治 疗抗 骨 质 疏 松 药 物 治 疗 尽 量 减 少 糖 皮 质 激 素 用 量 ， 更 换 剂 型 或 给 药 途 径 ， 加 用 其 他 免 疫 抑 制 剂保 证 营 养 和 足 够 的 饮 食 钙 摄 人适 当 的 负 重 体 育 活 动 ， 戒 烟 ， 避 免 酗 酒一 般 措 施 基 础 药 物 治 疗钙 剂 维 生 素 D制 剂+研 究 证 实 钙 剂 加 维 生 素 D 制 剂 对 于 长 期 应 用强 的 松 15mg/ d以 下 剂 量 的 患 者 可 以 保 持 骨 量必 须 定 期 检 查 血 钙 ， 必 要 时 检 查 尿 钙 （ 尿 钙 300m g/24h) GCs 补 充 钙 剂 补 充 维 生 素 D制 剂 3月 元 素 钙 1500mg/d左 右 400-500IU/d( 65岁 ） （ 含 饮 食 中 的 钙 量 ） 800-1000IU/d（ 65岁 ) 或 1,25(OH)2Vit D3 0.25-0.5ug/d 3月 除 以 上 治 疗 外 ， 酌 情 加 用 抗 骨 质 疏 松 药 物 抗 骨 质 疏 松 治 疗 措 施双 膦 酸 盐性 激 素 替 代 治 疗 （ HRT）降 钙 素 类甲 状 旁 腺 素 氨 基 端 片 段（ PTH1-34)骨 吸 收 抑 制 剂骨 形 成 促 进 剂 氟 制 剂 :小 规 模 临 床 试 验 证 实 可增 加 脊 柱 BMD ,尚 须 进 一 步 验 证 双 膦 酸 盐l较 大 规 模 的 临 床 试 验 表 明 可 增 加 股 骨 近 端 和 脊 柱 BMD, 能 降 低 椎 体 骨 折 危 险 性 ,对 保 持 骨 量 最 有 效 .l联 合 应 用 维 生 素 D制 剂 可 增 强 双 膦 酸 盐 的 效 果 。目 前 日 本 、 美 国 及 英 国 及 国 内 均推 荐 将 双 膦 酸 盐 用 于糖 皮 质 激 素 性 骨 质 疏 松 预 防 及 治 疗 的 一 线 用 药 依 替 磷 酸 钠 (etidronate)会 引 起 骨 矿 化 障 碍 ， 需 周 期 性 间 歇 治 疗 ， 双 磷 酸 盐第 代第 二 代 氯 甲 双 磷 酸 二 钠 (骨 磷 )， 帕 米 磷 酸 二 钠 (博 宁 )等 第 三 代 阿 仑 磷 酸 钠抑 制 骨 吸 收 能 力 增 强 (较 依 替 磷 酸 钠 增 强 1000倍 ) 治 疗 剂 量 不 会 引 起 骨 矿 化 障 碍 预 防 （ 每 天 5mg） 和 治 疗 （ 每 天 10mg或 每 周 一 次 70mg） 阿 仑 磷 酸 钠 应 用 注 意 点l必 须 空 腹 一 大 杯 水 送 服 药 物 ， 保 持 至 少 30分 钟 非 卧 位 和 不 进 食l对 食 管 炎 、 食 管 溃 疡 、 糜 烂 、 吞 咽 困 难 患 者 禁 用 l开 始 使 用 本 品 治 疗 前 必 须 纠 正 低 钙 血 症 和 维 生 素 D缺 乏l肾 功 能 异 常 患 者 慎 用 恶 心 、 呕 吐 、 腹 泻 等 不 良 反 应 性 激 素 替 代 治 疗 （ HRT）限 于 围 绝 经 期 妇 女 雌 激 素 缺 乏 症 状 明 显 者绝 经 后 妇 女 不 适 合 应 用 双 膦 酸 盐 者男 性 性 激 素 水 平 减 低 的 男 性 患 者尚 有 争 议l可 阻 止 骨 丢 失 ， 增 加 脊 柱 和 髋 部 的 BMD小 规 模 的 临 床 试 验 证 实 对 男 性 病 人 补 充 睾 酮 可 显 著 增 加 脊 柱 BMD ， 但 需 要 充 分 评 价 前 列 腺 癌的 危 险 性 l抑 制 骨 吸 收l明 显 减 轻 急 性 骨 折 患 者 的 骨 痛降 钙 素 类美 国 及 我 国 风 湿 病 学 会 建 议 将 将其 作 为 GIOP治 疗 的 二 线 药 物用 于 长 期 GCs治 疗 BMD已 降 低 ， 但 不 能 应 用 双 膦 酸 盐 者椎 体 骨 折 后 有 严 重 骨 痛 的 患 者 目 前 临 床 应 用 的 降 钙 素 多 为 人 工 合 成 的 鲑鱼 降 钙 素 和 鳗 鱼 降 钙 素 衍 生 物 。剂 型 有 注 射 剂 和 鼻 喷 剂降 钙 素 是 多 肽 制 剂 ， 使 用 前 需 做 过 敏 试 验 。 注 意 不 良 反 应 l恶 心 、 呕 吐 、 面 部 潮 红 、 手 部 麻 刺 感 。 随 用 药 时 间 延 长 而 减 轻 l其 他 少 有 皮 疹 、 口 中 异 味 、 腹 痛 l可 引 起 过 敏 反 应 治 疗 过 程 中 如 出 现 耳 鸣 、 眩 晕 、 哮 喘 和 便 意 等 应 停 用 大 多 数 病 人 用 小 剂 量 的 降 钙 素 是 有 效 的 ， 且 较 安 全 l采 用 干 预 措 施 1年 后 ,应 复 查 BMD 如 骨 量丢 失 小 于 30%， 可 继 续 使 用 原 干 预 措 施 ； l整 个 治 疗 期 间 需 定 期 复 查 BMD酌 情 调 整 抗骨 质 疏 松 用 药l尽 量 避 免 治 疗 过 程 中 发 生 骨 折 后 才 实 施 干预 防 患 于 未 然 而不 是 亡 羊 补 牢